癌の治療および診断の標的遺伝子としてのＳＹＮＧＲ４
本発明は、肺癌の発癌においてＳＹＮＧＲ４遺伝子が果たす役割に関し、ＳＹＮＧＲ４遺伝子の１つまたは複数に対する二本鎖分子、またはそのような二本鎖分子および抗体を含む組成物、ベクター、もしくは細胞を投与することによって肺癌を治療または予防するための方法を特徴とする。本発明はまた、ＳＹＮＧＲ４の中より選択される１つまたは複数の過剰発現遺伝子を用いて、肺癌を診断するため、または肺癌、特にＮＳＣＬＣもしくはＳＣＬＣを有する患者の予後を評価／判定するための方法を特徴とする。その目的のために、ＳＹＮＧＲ４は肺癌に対する新規の血清学的バイオマーカーとして役立ち得る。また、肺癌における１つまたは複数のＳＹＮＧＲ４の過剰発現に対する化合物の効果を指標として用いる、肺癌を治療および予防するための化合物を同定する方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺癌を診断するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＳＹＮＧＲ４のｍＲＮＡの検出、
（ｉｉ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の検出、
（ｉｉｉ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の生物活性の検出
からなる群より選択される方法のいずれか１つにより、対象由来の生物試料中の該遺伝子の発現レベルを測定する段階；および
（ｂ）該遺伝子の正常対照レベルと比較した、段階（ａ）で測定した発現レベルの上昇を、肺癌の存在と関連付ける段階
を含む、方法。
【請求項２】
段階（ａ）で測定した発現レベルが正常対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）で測定した発現レベルが、ＳＹＮＧＲ４タンパク質に対する抗体の結合を検出することによって測定される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象由来の生物試料が生検材料、痰、血液、胸水、または尿を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
肺癌を有する患者の予後を評価または判定する方法であって、
（ａ）患者由来の生物試料中の遺伝子の発現レベルを検出する段階；
（ｂ）検出された発現レベルを対照レベルと比較する段階；および
（ｃ）（ｂ）の比較に基づいて該患者の予後を判定する段階
を含み、該遺伝子がＳＹＮＧＲ４である、方法。
【請求項６】
前記対照レベルが予後良好な対照レベルであり、該対照レベルと比較した発現レベルの上昇が予後不良と判定される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記上昇が前記対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項５記載の方法。
【請求項８】
（ａ）ＳＹＮＧＲ４のｍＲＮＡの検出；
（ｂ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の検出；および
（ｃ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の生物活性の検出
からなる群より選択されるいずれか１つの方法によって前記発現レベルを測定する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記患者由来の生物試料が生検材料、痰もしくは血液、胸水、または尿を含む、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
肺癌を診断するため、または肺癌患者の予後を評価もしくは判定するためのキットであって、
（ａ）遺伝子のｍＲＮＡを検出するための試薬；
（ｂ）該遺伝子によってコードされるタンパク質を検出するための試薬；および
（ｃ）該タンパク質の生物活性を検出するための試薬
からなる群より選択される試薬を含み、該遺伝子がＳＹＮＧＲ４である、キット。
【請求項１１】
前記試薬が前記遺伝子の遺伝子転写産物に対するプローブである、請求項１０記載のキット。
【請求項１２】
前記試薬が前記遺伝子によってコードされる前記タンパク質に対する抗体である、請求項１０記載のキット。
【請求項１３】
細胞に導入されるとＳＹＮＧＲ４のインビボ発現および細胞増殖を阻害する、単離された二本鎖分子であって、センス鎖およびそれに相補的なアンチセンス鎖を含み、該鎖が互いにハイブリダイズして該二本鎖分子を形成する、二本鎖分子。
【請求項１４】
前記センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、および２０からなる群より選択される標的配列に相当する配列を含む、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１５】
前記センス鎖が前記標的配列においてアンチセンス鎖とハイブリダイズし、１９〜２５ヌクレオチド対の長さを有する前記二本鎖分子を形成する、請求項１４記載の二本鎖分子
【請求項１６】
介在一本鎖によって連結されたセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方を含む単一ポリヌクレオチドからなる、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１７】
一般式
５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’
を有し、［Ａ］はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、および２０からなる群より選択される標的配列に相当する配列を含むセンス鎖であり、［Ｂ］は３〜２３ヌクレオチドからなる介在一本鎖であり、かつ［Ａ’］は［Ａ］に相補的な配列を含むアンチセンス鎖である、請求項１６記載の二本鎖分子。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれか一項記載の二本鎖分子をコードするベクター。
【請求項１９】
センス鎖核酸およびアンチセンス鎖核酸を含むポリヌクレオチドの組み合わせのそれぞれを含むベクターであって、該センス鎖核酸がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、または２０のヌクレオチド配列を含み、該アンチセンス鎖核酸が該センス鎖に相補的な配列からなり、該センス鎖および該アンチセンス鎖の転写産物が互いにハイブリダイズして二本鎖分子を形成し、かつ該ベクターが、ＳＹＮＧＲ４遺伝子を発現している細胞に導入されると、該遺伝子の発現を阻害する、ベクター。
【請求項２０】
ＳＹＮＧＲ４遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を発現する癌を治療する方法であって、少なくとも１つの請求項１３記載の単離された二本鎖分子、または請求項１８もしくは１９記載のベクターを投与する段階を含む、方法。
【請求項２１】
治療される癌が肺癌である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＳＹＮＧＲ４遺伝子を発現する癌を治療するための組成物であって、少なくとも１つの請求項１３記載の単離された二本鎖分子、または請求項１８もしくは１９記載のベクターを含む、組成物。
【請求項２３】
治療される癌が肺癌である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと接触させる段階；
（ｂ）該ポリペプチドと該試験化合物との間の結合活性を検出する段階；および
（ｃ）該ポリペプチドに結合する化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２５】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと接触させる段階；
（ｂ）段階（ａ）のポリペプチドの生物活性を検出する段階；および
（ｃ）試験化合物の非存在下で検出された、ＳＹＮＧＲ４の該ポリヌクレオチドによってコードされる該ポリペプチドの生物活性と比較して、該ポリペプチドの生物活性を抑制する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２６】
前記生物活性が、細胞増殖および細胞浸潤の促進からなる群より選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＳＹＮＧＲ４を発現している細胞と接触させる段階；および
（ｂ）試験化合物の非存在下で検出された発現レベルと比較して、ＳＹＮＧＲ４の発現レベルを低下させる候補化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２８】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＳＹＮＧＲ４の転写調節領域と該転写調節領域の制御下で発現するレポーター遺伝子とを含むベクターが導入された細胞と接触させる段階；
（ｂ）該レポーター遺伝子の発現または活性を測定する段階；ならびに
（ｃ）対照と比較して、該レポーター遺伝子の発現または活性レベルを低下させる候補化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２９】
薬学的有効量の抗ＳＹＮＧＲ４抗体またはその断片を含む、肺癌を治療または予防するための組成物。
【請求項３０】
対象において肺癌を治療または予防するための方法であって、抗ＳＹＮＧＲ４抗体またはその断片を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３１】
ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドとＧＲＢ２ポリペプチドとの間の結合を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物の存在下で、ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドまたはその機能的同等物をＧＲＢ２ポリペプチドまたはその機能的同等物と接触させる段階；
（ｂ）該ポリペプチド間の結合を検出する段階；
（ｃ）段階（ｂ）で検出された結合レベルを、該試験化合物の非存在下で検出された結合レベルと比較する段階；および
（ｄ）段階（ｃ）で、試験化合物の非存在下で検出された結合レベルと比較して、結合レベルを低下させるまたは阻害する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項３２】
ＳＹＮＧＲ４の機能的同等物がチロシン−４６を含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＳＹＮＧＲ４のリン酸化を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドまたはその機能的同等物を、該ポリペプチドのリン酸化を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階；
（ｂ）（ａ）に記載のポリペプチドのチロシン−４６残基におけるリン酸化レベルを検出する段階；
（ｃ）該ポリペプチド中のチロシン−４６残基のリン酸化レベルを、該化合物の非存在下で検出されたタンパク質中のチロシン−４６残基のリン酸化レベルと比較する段階；および
（ｄ）該ポリペプチドのチロシン−４６残基のリン酸化レベルを低下させた化合物を候補化合物として選択する段階
を含む、方法。
【請求項３４】
下流エフェクターのリン酸化に関するＳＹＮＧＲ４の活性を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）ポリヌクレオチドＧＲＢ２およびＰＡＫ１によってコードされるポリヌクレオチドの存在下において、試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと、ＰＡＫ１、ｃ−Ｒａｆ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ１／２、およびＥＲＫ１／２からなる群より選択されるＳＹＮＧＲ４の下流エフェクターのうち少なくとも１つのリン酸化のための条件下で接触させる段階；
（ｂ）ＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルを検出する段階；ならびに
（ｃ）該試験化合物の非存在下で検出されたＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルと比較して、ＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルを抑制する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項３５】
検出されるＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルが、それぞれＰＡＫ１のＴｈｒ４２３、ｃ−ＲａｆのＳｅｒ３３８、ＭＥＫ１のＳｅｒ ２９８、ＭＥＫ１／２のＳｅｒ２１７／２２１、およびＥＲＫ１／２のＴｈｒ２０２／２０４のリン酸化レベルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
癌が肺癌である、請求項３１〜３５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１】
肺癌を診断するための方法であって、
（ａ）（ｉ）ＳＹＮＧＲ４のｍＲＮＡの検出、
（ｉｉ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の検出、
（ｉｉｉ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の生物活性の検出
からなる群より選択される方法のいずれか１つにより、対象由来の生物試料中の該遺伝子の発現レベルを測定する段階；および
（ｂ）該遺伝子の正常対照レベルと比較した、段階（ａ）で測定した発現レベルの上昇を、肺癌の存在と関連付ける段階
を含む、方法。
【請求項２】
段階（ａ）で測定した発現レベルが正常対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）で測定した発現レベルが、ＳＹＮＧＲ４タンパク質に対する抗体の結合を検出することによって測定される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記対象由来の生物試料が生検材料、痰、血液、胸水、または尿を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
肺癌を有する患者の予後を評価または判定する方法であって、
（ａ）患者由来の生物試料中の遺伝子の発現レベルを検出する段階；
（ｂ）検出された発現レベルを対照レベルと比較する段階；および
（ｃ）（ｂ）の比較に基づいて該患者の予後を判定する段階
を含み、該遺伝子がＳＹＮＧＲ４である、方法。
【請求項６】
前記対照レベルが予後良好な対照レベルであり、該対照レベルと比較した発現レベルの上昇が予後不良と判定される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記上昇が前記対照レベルよりも少なくとも１０％高い、請求項５記載の方法。
【請求項８】
（ａ）ＳＹＮＧＲ４のｍＲＮＡの検出；
（ｂ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の検出；および
（ｃ）ＳＹＮＧＲ４タンパク質の生物活性の検出
からなる群より選択されるいずれか１つの方法によって前記発現レベルを測定する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記患者由来の生物試料が生検材料、痰もしくは血液、胸水、または尿を含む、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
肺癌を診断するため、または肺癌患者の予後を評価もしくは判定するためのキットであって、
（ａ）遺伝子のｍＲＮＡを検出するための試薬；
（ｂ）該遺伝子によってコードされるタンパク質を検出するための試薬；および
（ｃ）該タンパク質の生物活性を検出するための試薬
からなる群より選択される試薬を含み、該遺伝子がＳＹＮＧＲ４である、キット。
【請求項１１】
前記試薬が前記遺伝子の遺伝子転写産物に対するプローブである、請求項１０記載のキット。
【請求項１２】
前記試薬が前記遺伝子によってコードされる前記タンパク質に対する抗体である、請求項１０記載のキット。
【請求項１３】
細胞に導入されるとＳＹＮＧＲ４のインビボ発現および細胞増殖を阻害する、単離された二本鎖分子であって、センス鎖およびそれに相補的なアンチセンス鎖を含み、該鎖が互いにハイブリダイズして該二本鎖分子を形成する、二本鎖分子。
【請求項１４】
前記センス鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、および２０からなる群より選択される標的配列に相当する配列を含む、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１５】
前記センス鎖が前記標的配列においてアンチセンス鎖とハイブリダイズし、１９〜２５ヌクレオチド対の長さを有する前記二本鎖分子を形成する、請求項１４記載の二本鎖分子
【請求項１６】
介在一本鎖によって連結されたセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方を含む単一ポリヌクレオチドからなる、請求項１３記載の二本鎖分子。
【請求項１７】
一般式
５’−［Ａ］−［Ｂ］−［Ａ’］−３’
を有し、［Ａ］はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、および２０からなる群より選択される標的配列に相当する配列を含むセンス鎖であり、［Ｂ］は３〜２３ヌクレオチドからなる介在一本鎖であり、かつ［Ａ’］は［Ａ］に相補的な配列を含むアンチセンス鎖である、請求項１６記載の二本鎖分子。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれか一項記載の二本鎖分子をコードするベクター。
【請求項１９】
センス鎖核酸およびアンチセンス鎖核酸を含むポリヌクレオチドの組み合わせのそれぞれを含むベクターであって、該センス鎖核酸がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２、１９、または２０のヌクレオチド配列を含み、該アンチセンス鎖核酸が該センス鎖に相補的な配列からなり、該センス鎖および該アンチセンス鎖の転写産物が互いにハイブリダイズして二本鎖分子を形成し、かつ該ベクターが、ＳＹＮＧＲ４遺伝子を発現している細胞に導入されると、該遺伝子の発現を阻害する、ベクター。
【請求項２０】
ＳＹＮＧＲ４遺伝子からなる群より選択される少なくとも１つの遺伝子を発現する癌を治療する方法であって、少なくとも１つの請求項１３記載の単離された二本鎖分子、または請求項１８もしくは１９記載のベクターを投与する段階を含む、方法。
【請求項２１】
治療される癌が肺癌である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＳＹＮＧＲ４遺伝子を発現する癌を治療するための組成物であって、少なくとも１つの請求項１３記載の単離された二本鎖分子、または請求項１８もしくは１９記載のベクターを含む、組成物。
【請求項２３】
治療される癌が肺癌である、請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと接触させる段階；
（ｂ）該ポリペプチドと該試験化合物との間の結合活性を検出する段階；および
（ｃ）該ポリペプチドに結合する化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２５】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと接触させる段階；
（ｂ）段階（ａ）のポリペプチドの生物活性を検出する段階；および
（ｃ）試験化合物の非存在下で検出された、ＳＹＮＧＲ４の該ポリヌクレオチドによってコードされる該ポリペプチドの生物活性と比較して、該ポリペプチドの生物活性を抑制する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２６】
前記生物活性が、細胞増殖および細胞浸潤の促進からなる群より選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＳＹＮＧＲ４を発現している細胞と接触させる段階；および
（ｂ）試験化合物の非存在下で検出された発現レベルと比較して、ＳＹＮＧＲ４の発現レベルを低下させる候補化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２８】
肺癌を治療もしくは予防するため、または肺癌細胞増殖を阻害するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＳＹＮＧＲ４の転写調節領域と該転写調節領域の制御下で発現するレポーター遺伝子とを含むベクターが導入された細胞と接触させる段階；
（ｂ）該レポーター遺伝子の発現または活性を測定する段階；ならびに
（ｃ）対照と比較して、該レポーター遺伝子の発現または活性レベルを低下させる候補化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項２９】
薬学的有効量の抗ＳＹＮＧＲ４抗体またはその断片を含む、肺癌を治療または予防するための組成物。
【請求項３０】
対象において肺癌を治療または予防するための方法であって、抗ＳＹＮＧＲ４抗体またはその断片を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３１】
ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドとＧＲＢ２ポリペプチドとの間の結合を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）試験化合物の存在下で、ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドまたはその機能的同等物をＧＲＢ２ポリペプチドまたはその機能的同等物と接触させる段階；
（ｂ）該ポリペプチド間の結合を検出する段階；
（ｃ）段階（ｂ）で検出された結合レベルを、該試験化合物の非存在下で検出された結合レベルと比較する段階；および
（ｄ）段階（ｃ）で、試験化合物の非存在下で検出された結合レベルと比較して、結合レベルを低下させるまたは阻害する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項３２】
ＳＹＮＧＲ４の機能的同等物がチロシン−４６を含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ＳＹＮＧＲ４のリン酸化を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）ＳＹＮＧＲ４ポリペプチドまたはその機能的同等物を、該ポリペプチドのリン酸化を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階；
（ｂ）（ａ）に記載のポリペプチドのチロシン−４６残基におけるリン酸化レベルを検出する段階；
（ｃ）該ポリペプチド中のチロシン−４６残基のリン酸化レベルを、該化合物の非存在下で検出されたタンパク質中のチロシン−４６残基のリン酸化レベルと比較する段階；および
（ｄ）該ポリペプチドのチロシン−４６残基のリン酸化レベルを低下させた化合物を候補化合物として選択する段階
を含む、方法。
【請求項３４】
下流エフェクターのリン酸化に関するＳＹＮＧＲ４の活性を阻害するため、または癌を治療もしくは予防するための候補化合物をスクリーニングする方法であって、
（ａ）ポリヌクレオチドＧＲＢ２およびＰＡＫ１によってコードされるポリヌクレオチドの存在下において、試験化合物を、ＳＹＮＧＲ４のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと、ＰＡＫ１、ｃ−Ｒａｆ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ１／２、およびＥＲＫ１／２からなる群より選択されるＳＹＮＧＲ４の下流エフェクターのうち少なくとも１つのリン酸化のための条件下で接触させる段階；
（ｂ）ＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルを検出する段階；ならびに
（ｃ）該試験化合物の非存在下で検出されたＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルと比較して、ＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルを抑制する試験化合物を選択する段階
を含む、方法。
【請求項３５】
検出されるＳＹＮＧＲ４の該下流エフェクターのリン酸化レベルが、それぞれＰＡＫ１のＴｈｒ４２３、ｃ−ＲａｆのＳｅｒ３３８、ＭＥＫ１のＳｅｒ ２９８、ＭＥＫ１／２のＳｅｒ２１７／２２１、およびＥＲＫ１／２のＴｈｒ２０２／２０４のリン酸化レベルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
癌が肺癌である、請求項３１〜３５のいずれか一項記載の方法。
【図１Ｄ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図６Ｇ】
【図７】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図６Ｇ】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５０１１６１（Ｐ２０１２−５０１１６１Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９３２６（Ｐ２０１１−５０９３２６）
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００４０５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３８６６
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０２２４０１１３）オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００９／００４０５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３８６６
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０２２４０１１３）オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Ｆターム（参考）】
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