説明

癌の診断、検出および処置におけるDDR2

本発明は癌関連遺伝子の分野にある。特に、本発明はDDR2遺伝子またはこの遺伝子によりコードされるタンパク質の存在または非存在に基づいて癌または癌を発症する可能性を検出するための方法に関する。また、本発明は、DDR2遺伝子を上方調節または下方調節する方法および分子を提供する。一部の実施態様において、癌は、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱癌、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者の癌を治療するための方法であって、DDR2の発現産物のレベルを調節する工程を含み、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、方法。
【請求項2】
前記患者に、前記DDR2発現産物のレベルを調節する抗体、核酸またはポリペプチドを投与する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記発現産物の発現レベルが、少なくとも2倍の変化だけ上方調節または下方調節される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
前記癌が、腫瘍増殖の阻害または腫瘍容積の減少により治療される、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
【請求項5】
前記癌が、癌細胞の侵襲性を減少させることにより治療される、請求項1〜4の何れかに記載の方法。
【請求項6】
前記発現産物がタンパク質またはmRNAである、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
第1時点での前記発現産物のレベルが第2時点での同一の発現産物のレベルと比較され、該第1時点に対する該第2時点での発現産物のレベルの増加が癌の進行を示す、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
前記ヌクレオチドが配列番号7または配列番号8の配列を有する、請求項2に記載の方法。
【請求項9】
前記抗体が中和抗体である、請求項2に記載の方法。
【請求項10】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項2に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体が、DDR2ポリペプチドに対して少なくとも1×10Kaの親和性で結合するモノクローナル抗体である、請求項2に記載の方法。
【請求項12】
前記抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、多特異的抗体またはFab断片である、請求項2に記載の方法。
【請求項13】
コントロールと比較してDDR2の過剰発現により特徴付けられる患者の癌を治療するための方法であって、該患者のDDR2遺伝子発現を調節する工程を包含する、方法。
【請求項14】
前記患者に、DDR2活性を阻害する抗体、核酸またはポリペプチドを投与する工程を包含する、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
癌を診断するための方法であって、DDR2の患者試料中の差次的発現の証拠を検出する工程を包含し、DDR2の差次的発現の証拠が癌の診断指標となり、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、方法。
【請求項16】
差次的発現の証拠がDDR2の発現産物のレベルを測定することにより検出される、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記発現産物がタンパク質またはmRNAである、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
タンパク質の発現レベルが、DDR2ポリペプチドに特異的に結合する抗体を用いて測定される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記抗体がイメージング物質に連結される、請求項18に記載の方法。
【請求項20】
前記患者試料中のDDR2遺伝子の発現産物のレベルがコントロールと比較される、請求項16に記載の方法。
【請求項21】
前記コントロールが、前記患者試料と同じ組織型の既知の正常組織である、請求項24に記載の方法。
【請求項22】
前記試料中の発現産物のレベルが前記コントロールと比較して増加している、請求項20に記載の方法。
【請求項23】
患者試料中の癌性細胞を検出する方法であって、DDR2の発現産物の証拠を検出する工程を包含し、該試料中のDDR2の発現の証拠が、該試料中の細胞が癌性であることを示す、方法。
【請求項24】
前記細胞が、乳房の細胞、結腸の細胞、腎細胞、肝細胞、肺細胞、リンパ細胞、卵巣細胞、膵臓細胞、前立腺細胞、子宮細胞、頸部細胞、膀胱細胞、胃細胞、皮膚細胞または転移由来の細胞である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
発現産物の証拠がイメージング物質に連結させた抗体を用いて検出される、請求項23に記載の方法。
【請求項26】
患者の癌の進行を評価するための方法であって、生物試料の第1時点でのDDR2の発現産物のレベルを第2時点での同一の発現産物のレベルと比較する工程を包含し、該第1時点に対する該第2時点での発現産物のレベルの変化が該癌の進行を示し、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、方法。
【請求項27】
メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される癌を診断するための方法であって、該方法は、
(a)第1個体の第1組織型を含む第1試料中のDDR2のmRNAレベルを測定する工程、
(b)(a)におけるmRNAレベルを、
(1)該第1個体の正常な組織型を含む第2試料中のmRNAレベル、または
(2)罹患していない個体由来の正常な組織型を含む第3試料中のmRNAレベルと比較する工程を包含し、
(a)におけるmRNAレベルと、該第2試料または該第3試料におけるmRNAレベルとの間の少なくとも2倍の違いが、該第1個体が癌を有するか、または癌になりやすいことを示す方法。
【請求項28】
(a)中のmRNAレベルと前記第2試料または前記第3試料におけるmRNAレベルとの間の少なくとも3倍の違いは、前記第1個体が癌を有するか、または癌になりやすいことを示す、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
抗癌活性をスクリーニングするための方法であって、
(a)DDR2を発現する細胞と候補抗癌剤とを接触させる工程;
(b)該候補抗癌剤の存在下と非存在下との間において、該細胞中のDDR2発現レベルの少なくとも2倍の差を検出する工程を包含し、
該候補抗癌剤の存在下と非存在下との間において該細胞中のDDR2発現レベルの少なくとも2倍の差は、該候補抗癌剤が抗癌活性を有することを示し、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、方法。
【請求項30】
前記候補抗癌剤の存在下と非存在下との間において前記細胞中のDDR2発現レベルの少なくとも3倍の差が、該候補抗癌剤が抗癌活性を有することを示す、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記候補抗癌剤が、抗体、小さい有機化合物、小さい無機化合物またはポリヌクレオチドである、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
患者を、DDR2の発現産物に結合する抗体による治療に対して感受性があると同定するための方法であって、該患者由来の生物試料中の該遺伝子の発現産物のレベルを測定する工程を包含する、方法。
【請求項34】
哺乳動物の癌を診断または検出するためのキットであって、該キットは、
前記実施態様の何れかによる抗体またはその断片、または免疫複合体またはその断片であって、該抗体または断片はDDR2腫瘍細胞抗原に特異的に結合する、抗体またはその断片、または免疫複合体またはその断片;
該抗体と該DDR2腫瘍細胞抗原との間の結合反応を検出する1つ以上の試薬;および
任意に該キットを使用するための説明書、
を含み、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、キット。
【請求項35】
癌を診断するためのキットであって、該キットは、
ストリンジェントな条件下でDDR2遺伝子とハイブリダイズする核酸プローブ;
該DDR2遺伝子を増幅するプライマー;および
任意に該キットを使用するための説明書、
を含み、該癌が、メラノーマ、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮癌、頚部癌、膀胱炎、胃癌、皮膚癌、CNS癌および結腸転移からなる群から選択される、キット。
【請求項36】
DDR2の発現産物に対して特異的な1つ以上の抗体またはオリゴヌクレオチドを含む組成物。
【請求項37】
さらに、従来の癌医薬を含む請求項36に記載の組成物。
【請求項38】
さらに、薬学的に許容される賦形剤を含む請求項36に記載の組成物。
【請求項39】
前記1つ以上のオリゴヌクレオチドが、配列番号7または配列番号8の配列を有する請求項36に記載の組成物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【公表番号】特表2008−535855(P2008−535855A)
【公表日】平成20年9月4日(2008.9.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−505605(P2008−505605)
【出願日】平成18年4月7日(2006.4.7)
【国際出願番号】PCT/US2006/013162
【国際公開番号】WO2006/110587
【国際公開日】平成18年10月19日(2006.10.19)
【出願人】(507251918)ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド (17)
【出願人】(506099937)サグレス ディスカバリー, インコーポレイテッド (7)
【Fターム(参考)】