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癌の診断および治療のためのDKKL−1のスプライス産物の調節因子
説明

癌の診断および治療のためのDKKL−1のスプライス産物の調節因子

本発明は、癌を含む疾病の検出、診断および治療に使用される新規な配列に関する。本発明は、ヒトのDKKL−1遺伝子の新規なスプライス産物を提供する。本発明は、関連する癌を検出、診断、予防および/または治療するために、ヒトのDKKL−1配列の新規なスプライス産物を有するポリヌクレオチド、これらに対応する遺伝子産物、およびDKKL−1スプライス産物の調節因子を使用する方法を提供する。1態様において、本発明は、特にDKKL−1スプライス産物のエピトープを結合する単離抗体を提供する。別の実施態様において、DKKL−1スプライス産物は、DKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
DKKL−1スプライス産物のエピトープを特異的に結合する単離された抗体。
【請求項2】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
前記抗体が、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはこれらの断片である、請求項1に記載の抗体。
【請求項5】
配列番号4または配列番号6の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチドに結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項6】
配列番号4または配列番号6の配列を有するポリペプチドに結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項7】
癌細胞の増殖を対照と比較して少なくとも30%抑制する、請求項1に記載の抗体。
【請求項8】
癌細胞の成長を対照と比較して少なくとも30%抑制する、請求項1に記載の抗体。
【請求項9】
β−カテニンシグナル伝達およびWntシグナル伝達を対照と比較して少なくとも30%抑制する、請求項1に記載の抗体。
【請求項10】
前記抗体がADCC活性を示す、請求項1に記載の抗体。
【請求項11】
前記抗体が、強化されたADCC活性を示すように改変される、請求項1に記載の抗体。
【請求項12】
前記抗体が標識される、請求項1に記載の抗体。
【請求項13】
前記標識が酵素、放射性同位体、またはフルオロフォアである、請求項1に記載の抗体。
【請求項14】
前記抗体が、細胞傷害性または治療用薬剤に結合体化される、請求項1に記載の抗体。
【請求項15】
前記抗体が、少なくとも1×10Kaの親和性でDKKL−1スプライス産物に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項16】
請求項1に記載の抗体を生成する単離細胞。
【請求項17】
請求項1に記載の抗体を生成するハイブリドーマ。
【請求項18】
請求項1に記載の抗体を生成する非ヒト遺伝子組換え動物。
【請求項19】
DKKL−1スプライス産物調節因子、および1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、配列番号3または配列番号5の単離二本鎖RNA(dsRNA);配列番号3または配列番号5の配列の少なくとも10個の連続するヌクレオチドを含む単離オリゴヌクレオチド;またはDKKL−1スプライス産物のエピトープを特異的に結合する抗体である組成物。
【請求項20】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項19に記載の組成物。
【請求項21】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項19に記載の組成物。
【請求項22】
前記抗体が、検出可能な標識をさらに含む、請求項19に記載の組成物。
【請求項23】
DKKL−1スプライス産物が、配列番号4または配列番号6の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド配列を有する、請求項19に記載の組成物。
【請求項24】
DKKL−1イソ型2が配列番号4のポリペプチド配列を有する、請求項20に記載の組成物。
【請求項25】
DKKL−1イソ型3が、配列番号6のポリペプチド配列を有する、請求項20に記載の組成物。
【請求項26】
治療を必要とする患者の癌または癌症状を治療する方法であって、請求項19のDKKL−1スプライス産物調節因子の治療上効果的な量を該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項27】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、DKKL−1を発現する癌細胞の成長を、細胞の成長を測定するインビトロアッセイで少なくとも30%抑制する、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、DKKL−1を発現する癌細胞の増殖を、細胞の増殖を測定するインビトロアッセイで少なくとも30%抑制する、請求項26に記載の方法。
【請求項29】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項26に記載の方法。
【請求項30】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、1つまたは複数のβ−カテニンシグナル伝達およびWntシグナル伝達を、対照と比較して少なくとも30%抑制する、請求項26に記載の方法。
【請求項31】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、DKKL−1スプライス産物の発現を、対照と比較して少なくとも30%抑制する、請求項26に記載の方法。
【請求項32】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、配列番号13、14および15から成る群から選択された配列を有するオリゴヌクレオチドである、請求項26に記載の方法。
【請求項33】
前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスまたはRNAiオリゴヌクレオチドである、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、配列番号3もしくはその相補体の配列、または配列番号5もしくはその相補体にハイブリダイズ可能な配列を含む二本鎖RNAである、請求項26に記載の方法。
【請求項35】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子がモノクローナル抗体である、請求項26に記載の方法。
【請求項36】
前記癌が卵巣癌、肺癌、肝臓癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫である、請求項26に記載の方法。
【請求項37】
前記肺癌が中皮腫または非小細胞肺癌である、請求項26に記載の方法。
【請求項38】
前記乳癌が、導管腺癌、小葉腺癌、および転移性腺癌から成る群から選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項39】
従来の癌治療物質を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項40】
化学療法、放射線療法、または外科手術の1つまたは複数による前記患者の治療をさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項41】
患者におけるDKKL−1スプライス産物に関連する生物活性を改変する方法であって、該DKKL−1スプライス産物に関連する生物活性を改変するのに効果的な量の請求項19に記載のDKKL−1スプライス産物調節因子を該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項42】
前記DKKL−1スプライス産物が、DKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項42に記載の方法。
【請求項43】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が、DKKL−1イソ型2またはイソ型3に選択的に結合するモノクローナル抗体である、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記患者が、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫の1つまたは複数を有するか、またはそれらに罹りやすい請求項42に記載の方法。
【請求項45】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子が抗体であり、インビボ治療抗体遺伝子導入を介して前記被験体に投与される、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
癌患者を治療する方法であって、
(a)患者サンプルにおけるDKKL−1スプライス産物の差次的発現の有無を検出し、該サンプル中におけるDKKL−1スプライス産物の差次的発現が存在する場合は、DKKL−1療法の候補である患者を指示するステップと、
(b)該患者がDKKL−1療法の候補者である場合、治療上効果的な量の請求項19に記載の組成物を該患者に投与するステップ、または
(c)該患者が、DKKL−1療法の候補者ではない場合、従来の癌治療用物質を該患者に投与するステップとを含む方法。
【請求項47】
DKKL−1スプライス産物の差次的発現が、DKKL−1スプライス産物のRNAを測定することによって検出される、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記DKKL−1スプライス産物の差次的発現が、DKKL−1スプライス産物を測定することによって検出される、請求項46に記載の方法。
【請求項49】
従来の癌治療用物質を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項46に記載の方法。
【請求項50】
前記DKKL−1スプライス産物が、DKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項46に記載の方法。
【請求項51】
DKKL−1スプライス産物を発現する細胞の集団内の癌細胞表現型を抑制する方法であって、該癌細胞表現型を抑制する上で効果的な量の請求項19に記載のDKKL−1スプライス産物調節因子を該集団に投与するステップを含む方法。
【請求項52】
前記癌細胞表現型が細胞の増殖、癌細胞の成長、癌細胞の移動、癌細胞の転移、腫瘍原性、および癌細胞の生存である、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記癌細胞が、卵巣癌、肺癌、肝臓癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、またはリンパ腫から成る群から選択される、請求項51に記載の方法。
【請求項54】
サンプル中でDKKL−1スプライス産物を発現する1つまたは複数の癌細胞を検出する方法であって、該サンプルを、画像化剤に結合された請求項19のDKKL−1スプライス産物調節因子を含む組成物と接触させるステップと、該サンプル中の該画像化剤の局在を検出するステップと
を含む方法。
【請求項55】
前記DKKL−1スプライス産物調節因子がモノクローナル抗体である、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
前記画像化剤が、18F、43K、52Fe、57Co、67Cu、67Ga、77Br、87MSr、86Y、90Y、99MTc、111In、123I、125I、127Cs、129Cs、131I、132I、197Hg、203Pb、または206Biである、請求項54に記載の方法。
【請求項57】
癌が、対照と比較して、DKKL−1スプライス産物の過剰発現により特徴付けられる癌インヒビターを特定する方法であって、DKKL−1スプライス産物を発現する細胞を候補化合物に接触させるステップと、DKKL−1スプライス産物の下流マーカーが抑制されているか否かを決定するステップであって、下流マーカーの抑制が癌インヒビターを示すステップとを含む方法。
【請求項58】
前記下流マーカーがWntまたはβ−カテニンである、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
DKKL−1スプライス産物調節因子をスクリーニングする方法であって、DKKL−1スプライス産物を発現する細胞をテスト化合物と接触させるステップと、Wnt経路の構成要素の活性を測定するステップであって、ここで、該Wnt経路の構成要素の活性が、対照と比較して調節される場合、該テスト化合物がDKKL−1スプライス産物調節因子である、ステップとを含む方法。
【請求項60】
DKKL−1スプライス産物調節因子に対する患者の感受性を決定する方法であって、該患者の癌サンプルにおけるDKKL−1スプライス産物の差次的発現の証拠を検出するステップであって、ここで、DKKL−1スプライス産物の差次的発現の証拠が、該DKKL−1スプライス産物調節因子に対する該患者の感受性を示す、方法。
【請求項61】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項60に記載の方法。
【請求項62】
前記DKKL−1スプライス産物の差次的発現の証拠が、前記患者の癌サンプル中におけるDKKL−1スプライス産物の上方制御である、請求項60に記載の方法。
【請求項63】
DKKL−1スプライス産物を含むサンプルからDKKL−1スプライス産物を精製する方法であって、
a)固体支持体に結合する請求項1に記載の抗体を含む親和性マトリックスを提供するステップと、
b)該サンプルを該親和性マトリックスと接触させて、親和性マトリックス−DKKL−1スプライス産物複合体を形成するステップと、
c)該親和性マトリックス−DKKL−1スプライス産物複合体を該サンプルの残りから分離するステップと、
d)該DKKL−1スプライス産物を該親和性マトリックスから解放するステップと
を含む方法。
【請求項64】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
細胞毒性または診断用薬を、DKKL−1スプライス産物を発現する1つまたは複数の細胞に送達する方法であって、該方法は、請求項1に記載の抗体またはその断片に結合体化する該細胞毒性または診断用薬を提供するステップと、該細胞を該抗体−薬剤または断片−薬剤の結合体に曝露するステップとを含む方法。
【請求項66】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記細胞毒性薬が化学療法薬である、請求項65に記載の方法。
【請求項68】
癌患者の予後を決定する方法であって、該患者のサンプル中の野生型DKKL−1発現産物とDKKL−1スプライス産物発現産物の比率を決定するステップであって、該野生型DKKL−1発現産物とDKKL−1スプライス産物発現産物の比率が、該癌患者の予後を決定するために使用される、ステップを含む方法。
【請求項69】
前記野生型DKKL−1が、配列番号1の配列を有する核酸によってコードされる、請求項68に記載の方法。
【請求項70】
前記野生型DKKL−1が配列番号2の配列を有する、請求項68に記載の方法。
【請求項71】
前記DKKL−1スプライス産物がDKKL−1イソ型2またはDKKL−1イソ型3である、請求項68に記載の方法。
【請求項72】
野生型DKKL−1の発現産物:DKKL−1スプライス産物の発現産物の比率が少なくとも2:1である場合、予後が良好な患者を示す、請求項68に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図3D】
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【図3E】
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【図4A】
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【図4B】
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【図5A】
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【図5B】
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【図5C】
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【図5D】
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【図5E】
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【図5F】
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【図5G】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【公表番号】特表2008−534017(P2008−534017A)
【公表日】平成20年8月28日(2008.8.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−504393(P2008−504393)
【出願日】平成18年3月30日(2006.3.30)
【国際出願番号】PCT/US2006/011761
【国際公開番号】WO2006/105343
【国際公開日】平成18年10月5日(2006.10.5)
【出願人】(507251918)ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド (17)
【Fターム(参考)】