癌の診断および治療のためのＶＨＺ
本発明者らは、個体において乳癌などの癌の治療、予防または緩和方法に用いるためのＶＨＺを提供する。本発明者らは、癌の治療、予防または緩和のための抗ＶＨＺ剤を提供する。本発明者らはさらに、個体またはその個体から採取したサンプルにおいてＶＨＺの発現を検出するための手段を含む個体における乳癌またはその個体の乳癌感受性を検出するためのキット、ならびに癌細胞を検出する方法（この方法は細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む）を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において乳癌などの癌を治療、予防または緩和する方法に用いるためのＶＨＺ。
【請求項２】
乳癌、例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの癌の治療、予防または緩和のための抗ＶＨＺ剤であって、好ましくは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７８２３またはＮＰ＿０６０２９３として示されるＶＨＺ配列またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列の発現、量または活性の任意の組合せをダウンレギュレーションすることができ、好ましくは、ヒトＶＨＺのアミノ酸残基（１２６〜１４０）に相当するＲＲＬＲＰＧＳＩＥＴＹＥＱＥＫに対して作製された抗ペプチド抗体などの抗ＶＨＺ抗体、例えば、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＬＳ−Ｃ３２２８１、アミノ酸３５〜９０、ＬＳ−Ｃ４２４５８、ＬＳ−Ａ６８０６およびＬＳ−Ａ６８０３、ＬＳ−Ｃ３２２８１、LifeSpan Inc、米国ワシントン州シアトル）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＤＳ−ＰＢ−００６７６、RayBiotech Inc、米国ジョージア州ノークロス）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＸＷ−７８５７、ProSci Incorporated、米国カリフォルニア州パウェイ）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号Ｆ４５６０およびＤ９８４０−６６Ａ、United States Biological、米国マサチューセッツ州スワンプスコット）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号Ｄ９８４０−６６、United States Biological、米国マサチューセッツ州スワンプスコット）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＡＨＰ１１４２、AdB Serotec、英国オックスフォード）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＮＢ１１０−４０４５２、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＮＢ１００−７５３２８、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）を含むか、あるいはＳｍａｌｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｓｈｏｒｔ Ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはＤＵＳ Ｐ２３プレデザインキメラＲＮＡｉ（カタログ番号Ｈ０００５４９３５−Ｒ０１、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）などのキメラＲＮＡｉを含むものなどのＲＮＡ干渉によりＶＨＺをダウンレギュレーションすることができる、抗ＶＨＺ剤。
【請求項３】
個体における乳癌または個体の乳癌に対する感受性を検出するためのキットであって、個体またその個体から採取したサンプルにおいてＶＨＺ発現を検出するための手段（好ましくは、この検出手段は、ＶＨＺポリヌクレオチドもしくはそのフラグメント；ＶＨＺ核酸に対して相補的なヌクレオチド配列もしくはそのフラグメント；ＶＨＺポリペプチドもしくはそのフラグメント、または請求項２に記載の抗ＶＨＺ抗体もしくは抗ＶＨＺ剤からなる群から選択される）および所望により使用説明書を含み、好ましくは、タモキシフェンまたはヘルセプチンを含むなど、乳癌の治療、予防または緩和のための治療薬をさらに含む、キット。
【請求項４】
浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌細胞などの乳癌細胞などの癌細胞を検出する方法であって、細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調（好ましくは、アップレギュレーション）を検出すること、好ましくは、このＶＨＺの発現を癌でないことが分かっている対照細胞におけるＶＨＺの発現、量または活性と比較することを含む、方法。
【請求項５】
ＶＨＺ核酸を、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７８２３もしくはＮＰ＿０６０２９３として示される配列またはこのような配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を有する核酸の少なくとも一部を含むプローブの手段などにより検出することを含むか、あるいはＶＨＺポリペプチドを、請求項２に示された抗ＶＨＺ抗体の手段などにより検出することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Elston-Ellis改変Scarff, Bloom, Richardson grading system (Nottingham Grading System (NGS))の使用などによる組織学的分類をさらに含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
細胞の増殖状態を決定する、または細胞が浸潤性もしくは侵襲性となる見込みを決定する方法であって、細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項８】
癌を有する個体の生存率を推定する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現の変調を検出することを含む、方法。
【請求項９】
癌を有する個体の療法を選択する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現の変調を検出すること、癌の侵襲性に基づき抗ＶＨＺ剤などの適当な療法を選択することを含む、方法。
【請求項１０】
癌を有する個体において特定の療法の成功の見込みを決定する方法であって、その療法を請求項９に記載の方法により決定された療法と比較することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれかに示される特徴をさらに含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌細胞などの乳癌細胞などの癌細胞を操作する方法であって、例えば細胞をＶＨＺと特異的に結合することができるｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡまたはキメラＲＮＡｉに曝すことによるか、または細胞を請求項２に示される抗ＶＨＺ抗体に曝すことにより、細胞におけるＶＨＺの発現、量または活性を変調する（好ましくは、ダウンレギュレーションする）ことを含み、好ましくはこの操作の結果として、癌細胞が非癌性となるか、または浸潤性もしくは転移性癌細胞が非浸潤性もしくは非転移性となる、方法。
【請求項１３】
細胞を操作する方法であって、（ａ）細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の上昇を検出するステップ、および（ｂ）その細胞においてＶＨＺのレベルを低減するステップを含む、方法。
【請求項１４】
ＶＨＺポリペプチドと結合することができる分子を同定する方法であって、ＶＨＺポリペプチドまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を候補分子と接触させること、およびその候補分子がＶＨＺポリペプチドまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列と結合するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項１５】
ＶＨＺのモジュレーターを同定する方法であって、細胞を候補分子と接触させること、およびその細胞内のまたはその細胞のＶＨＺの発現、量または活性の上昇または低下を検出することを含む、方法。
【請求項１６】
癌の治療、予防または緩和に好適な分子を同定する方法であって、候補分子がＶＨＺまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列のアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを、好ましくは、候補分子をＶＨＺポリペプチドまたはＶＨＺポリペプチドを発現する細胞に曝してその候補分子がそのアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定することによって決定することを含む、方法。
【請求項１７】
ＶＨＺまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列のアゴニストまたはアンタゴニストを同定する方法であって、候補分子を動物に投与すること、およびその動物がＶＨＺの発現、量または活性の上昇または低下を示すかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項１８】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）を治療、予防または緩和する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性を変調する、好ましくは、個体の乳房細胞においてＶＨＺの発現、量または活性を低下させることを含む、方法。
【請求項１９】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）または癌に対する感受性の診断、または癌を有する個体の予後の方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項２０】
個体における腫瘍が浸潤性または転移性腫瘍であるかどうか、または浸潤性または転移性腫瘍となる可能性があるかどうかを決定する方法であって、その個体の腫瘍細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項２１】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）を治療、予防または緩和する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出すること、およびその腫瘍の侵襲性に基づき、抗ＶＨＺ剤などの適当な療法をその個体に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
診断、予後または療法の選択が、腫瘍の大きさもしくはリンパ節の悪性度またはその双方を、所望によりその他のリスク因子とともに、または組み合わせて評価することによりさらに評価される、好ましくは、診断、予後または療法の選択が、腫瘍のエストロゲン受容体（ＥＲ）の状態を評価することによりさらに評価される、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法または使用により同定されたＶＨＺポリペプチドの分子、アゴニストまたはアンタゴニスト。
【請求項２４】
ヒトＶＨＺのアミノ酸残基（１２６〜１４０）に相当するＲＲＬＲＰＧＳＩＥＴＹＥＱＥＫに対して作製された抗ペプチド抗体など、癌の治療、予防または緩和に用いるためのＶＨＺの発現を変調する、例えばダウンレギュレーションすることができる分子。
【請求項２５】
添付の図面の図１〜１１に関して以上に記載される、または図１〜１１に示される方法または物。
【請求項１】
個体において乳癌などの癌を治療、予防または緩和する方法に用いるためのＶＨＺ。
【請求項２】
乳癌、例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの癌の治療、予防または緩和のための抗ＶＨＺ剤であって、好ましくは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７８２３またはＮＰ＿０６０２９３として示されるＶＨＺ配列またはその配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列の発現、量または活性の任意の組合せをダウンレギュレーションすることができ、好ましくは、ヒトＶＨＺのアミノ酸残基（１２６〜１４０）に相当するＲＲＬＲＰＧＳＩＥＴＹＥＱＥＫに対して作製された抗ペプチド抗体などの抗ＶＨＺ抗体、例えば、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＬＳ−Ｃ３２２８１、アミノ酸３５〜９０、ＬＳ−Ｃ４２４５８、ＬＳ−Ａ６８０６およびＬＳ−Ａ６８０３、ＬＳ−Ｃ３２２８１、LifeSpan Inc、米国ワシントン州シアトル）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＤＳ−ＰＢ−００６７６、RayBiotech Inc、米国ジョージア州ノークロス）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＸＷ−７８５７、ProSci Incorporated、米国カリフォルニア州パウェイ）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号Ｆ４５６０およびＤ９８４０−６６Ａ、United States Biological、米国マサチューセッツ州スワンプスコット）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号Ｄ９８４０−６６、United States Biological、米国マサチューセッツ州スワンプスコット）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＡＨＰ１１４２、AdB Serotec、英国オックスフォード）、ウサギ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＮＢ１１０−４０４５２、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）、ニワトリ抗ヒトＶＨＺ抗体（カタログ番号ＮＢ１００−７５３２８、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）を含むか、あるいはＳｍａｌｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｓｈｏｒｔ Ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、またはＤＵＳ Ｐ２３プレデザインキメラＲＮＡｉ（カタログ番号Ｈ０００５４９３５−Ｒ０１、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）などのキメラＲＮＡｉを含むものなどのＲＮＡ干渉によりＶＨＺをダウンレギュレーションすることができる、抗ＶＨＺ剤。
【請求項３】
個体における乳癌または個体の乳癌に対する感受性を検出するためのキットであって、個体またその個体から採取したサンプルにおいてＶＨＺ発現を検出するための手段（好ましくは、この検出手段は、ＶＨＺポリヌクレオチドもしくはそのフラグメント；ＶＨＺ核酸に対して相補的なヌクレオチド配列もしくはそのフラグメント；ＶＨＺポリペプチドもしくはそのフラグメント、または請求項２に記載の抗ＶＨＺ抗体もしくは抗ＶＨＺ剤からなる群から選択される）および所望により使用説明書を含み、好ましくは、タモキシフェンまたはヘルセプチンを含むなど、乳癌の治療、予防または緩和のための治療薬をさらに含む、キット。
【請求項４】
浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌細胞などの乳癌細胞などの癌細胞を検出する方法であって、細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調（好ましくは、アップレギュレーション）を検出すること、好ましくは、このＶＨＺの発現を癌でないことが分かっている対照細胞におけるＶＨＺの発現、量または活性と比較することを含む、方法。
【請求項５】
ＶＨＺ核酸を、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１７８２３もしくはＮＰ＿０６０２９３として示される配列またはこのような配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を有する核酸の少なくとも一部を含むプローブの手段などにより検出することを含むか、あるいはＶＨＺポリペプチドを、請求項２に示された抗ＶＨＺ抗体の手段などにより検出することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Elston-Ellis改変Scarff, Bloom, Richardson grading system (Nottingham Grading System (NGS))の使用などによる組織学的分類をさらに含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
細胞の増殖状態を決定する、または細胞が浸潤性もしくは侵襲性となる見込みを決定する方法であって、細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項８】
癌を有する個体の生存率を推定する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現の変調を検出することを含む、方法。
【請求項９】
癌を有する個体の療法を選択する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現の変調を検出すること、癌の侵襲性に基づき抗ＶＨＺ剤などの適当な療法を選択することを含む、方法。
【請求項１０】
癌を有する個体において特定の療法の成功の見込みを決定する方法であって、その療法を請求項９に記載の方法により決定された療法と比較することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれかに示される特徴をさらに含む、請求項４〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌細胞などの乳癌細胞などの癌細胞を操作する方法であって、例えば細胞をＶＨＺと特異的に結合することができるｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡまたはキメラＲＮＡｉに曝すことによるか、または細胞を請求項２に示される抗ＶＨＺ抗体に曝すことにより、細胞におけるＶＨＺの発現、量または活性を変調する（好ましくは、ダウンレギュレーションする）ことを含み、好ましくはこの操作の結果として、癌細胞が非癌性となるか、または浸潤性もしくは転移性癌細胞が非浸潤性もしくは非転移性となる、方法。
【請求項１３】
細胞を操作する方法であって、（ａ）細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の上昇を検出するステップ、および（ｂ）その細胞においてＶＨＺのレベルを低減するステップを含む、方法。
【請求項１４】
ＶＨＺポリペプチドと結合することができる分子を同定する方法であって、ＶＨＺポリペプチドまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列を候補分子と接触させること、およびその候補分子がＶＨＺポリペプチドまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列と結合するかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項１５】
ＶＨＺのモジュレーターを同定する方法であって、細胞を候補分子と接触させること、およびその細胞内のまたはその細胞のＶＨＺの発現、量または活性の上昇または低下を検出することを含む、方法。
【請求項１６】
癌の治療、予防または緩和に好適な分子を同定する方法であって、候補分子がＶＨＺまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列のアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを、好ましくは、候補分子をＶＨＺポリペプチドまたはＶＨＺポリペプチドを発現する細胞に曝してその候補分子がそのアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを決定することによって決定することを含む、方法。
【請求項１７】
ＶＨＺまたはそれと少なくとも９０％の配列同一性を有する配列のアゴニストまたはアンタゴニストを同定する方法であって、候補分子を動物に投与すること、およびその動物がＶＨＺの発現、量または活性の上昇または低下を示すかどうかを決定することを含む、方法。
【請求項１８】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）を治療、予防または緩和する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性を変調する、好ましくは、個体の乳房細胞においてＶＨＺの発現、量または活性を低下させることを含む、方法。
【請求項１９】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）または癌に対する感受性の診断、または癌を有する個体の予後の方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項２０】
個体における腫瘍が浸潤性または転移性腫瘍であるかどうか、または浸潤性または転移性腫瘍となる可能性があるかどうかを決定する方法であって、その個体の腫瘍細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出することを含む、方法。
【請求項２１】
個体において癌（例えば、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）のような浸潤性または転移性癌などの乳癌）を治療、予防または緩和する方法であって、その個体の細胞においてＶＨＺの発現、量または活性の変調を検出すること、およびその腫瘍の侵襲性に基づき、抗ＶＨＺ剤などの適当な療法をその個体に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
診断、予後または療法の選択が、腫瘍の大きさもしくはリンパ節の悪性度またはその双方を、所望によりその他のリスク因子とともに、または組み合わせて評価することによりさらに評価される、好ましくは、診断、予後または療法の選択が、腫瘍のエストロゲン受容体（ＥＲ）の状態を評価することによりさらに評価される、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法または使用により同定されたＶＨＺポリペプチドの分子、アゴニストまたはアンタゴニスト。
【請求項２４】
ヒトＶＨＺのアミノ酸残基（１２６〜１４０）に相当するＲＲＬＲＰＧＳＩＥＴＹＥＱＥＫに対して作製された抗ペプチド抗体など、癌の治療、予防または緩和に用いるためのＶＨＺの発現を変調する、例えばダウンレギュレーションすることができる分子。
【請求項２５】
添付の図面の図１〜１１に関して以上に記載される、または図１〜１１に示される方法または物。
【図１Ａ−１】
【図１Ａ−２】
【図１Ａ−３】
【図１Ｂ−１】
【図１Ｂ−２】
【図２Ａ】
【図２Ｂ−１】
【図２Ｂ−２】
【図２Ｂ−３】
【図３Ａ】
【図３Ｂ−１】
【図３Ｂ−２】
【図３Ｂ−３】
【図３Ｂ−４】
【図３Ｃ−１】
【図３Ｃ−２】
【図３Ｃ−３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ−１】
【図５Ａ−２】
【図５Ａ−３】
【図５Ｂ−１】
【図５Ｂ−２】
【図５Ｂ−３】
【図５Ｃ−１】
【図５Ｃ−２】
【図５Ｃ−３】
【図６Ａ−１】
【図６Ａ−２】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ−１】
【図１０Ａ−２】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１Ａ−２】
【図１Ａ−３】
【図１Ｂ−１】
【図１Ｂ−２】
【図２Ａ】
【図２Ｂ−１】
【図２Ｂ−２】
【図２Ｂ−３】
【図３Ａ】
【図３Ｂ−１】
【図３Ｂ−２】
【図３Ｂ−３】
【図３Ｂ−４】
【図３Ｃ−１】
【図３Ｃ−２】
【図３Ｃ−３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ−１】
【図５Ａ−２】
【図５Ａ−３】
【図５Ｂ−１】
【図５Ｂ−２】
【図５Ｂ−３】
【図５Ｃ−１】
【図５Ｃ−２】
【図５Ｃ−３】
【図６Ａ−１】
【図６Ａ−２】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ−１】
【図１０Ａ−２】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５３５５０３（Ｐ２０１０−５３５５０３Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９８９６（Ｐ２０１０−５１９８９６）
【出願日】平成２０年８月８日（２００８．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２９８８
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００３６４０３）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ（エー＊エスティーエーアール） (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月８日（２００８．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２９８８
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００３６４０３）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ（エー＊エスティーエーアール） (1)
【Ｆターム（参考）】
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