癌を処置または予防するための方法および組成物
【課題】癌を処置または予防するための方法および組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、種々の癌を処置するために有用な組成物および方法に関する。それらの治療組み合わせおよび使用方法もまた、本出願に包含される。本発明は、被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を包含する。
【解決手段】本発明は、種々の癌を処置するために有用な組成物および方法に関する。それらの治療組み合わせおよび使用方法もまた、本出願に包含される。本発明は、被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本出願は、２００５年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／６７１，６５４号の利益を主張しており、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、癌を処置または予防するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ソマトメジンとしても公知であるインスリン様成長因子としては、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が挙げられる（非特許文献１および２）。これらの増殖因子は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１ＲまたはＩＧＦＲ１）と命名される共通の受容体に結合する（非特許文献３）ことにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞型にマイトジェン活性を与える（非特許文献４）。ＩＧＦ１ＲとＩＧＦとの相互作用は、チロシン残基上で受容体の自己リン酸化を誘発することにより、その受容体を活性化する（非特許文献５）。一度活性化されると、次にＩＧＦ１Ｒは細胞内標的をリン酸化して、細胞内シグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に不可欠である。したがって、ＩＧＦ１Ｒ活性の阻害は、ヒトの癌および他の増殖性疾患の増殖を処置または予防するための役に立つ潜在的方法を表している。
【０００４】
したがって、ＩＧＦ１Ｒを阻害する療法は、特定の癌の処置または予防に対して有用である。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、その癌を処置または予防するために有用な療法である。当該分野で公知である数種の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体が存在する（例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８または特許文献９を参照のこと）。他の小分子ＩＧＦ１Ｒインヒビターもまた、当該分野で公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／１００００８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／５３５９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／７１５２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１０６６２１号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／２３５５８２号明細書
【特許文献６】国際公開第０４／８３２４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／５９９５１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／８７７５６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／１６９７０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９８３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１２：２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．８９：２８３
【非特許文献３】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，（１９９８）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４７：２３５
【非特許文献４】Ｍａｃａｕｌａｙ，（１９９２）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６５：３１１
【非特許文献５】Ｂｕｔｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １２１：１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一部の癌を処置または予防するために使用され得る当該分野で公知のＩＧＦ１Ｒインヒビターが存在するものの、神経芽腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および小児癌のような他の癌を処置または予防するための治療組成物ならびに治療方法に対する、当該分野における必要性が残されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびそれらの組み合わせを提供することにより、この必要性に焦点を当てているが、それらは種々の癌の処置または予防に非常に効果的であり、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、および他の小児癌の処置または予防に特に効果的である。
【０００９】
本発明は、被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を包含する。一つの実施形態において、そのＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【００１０】
【化６】
【００１１】
およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体からなる群より選択される。一つの実施形態において、その抗体は：
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
あるいは、本明細書中で、例えば、以下の「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」の節で示される任意の他のＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上のさらなる抗癌化学療法剤またはその薬学的組成物と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、そのさらなる抗癌化学療法剤としては、
【００１２】
【化７−１】
【００１３】
それらの任意のリポソーム処方物（例えば、ＣａｅｌｙｘまたはＤｏｘｉｌ（登録商標））、シクロホスファミド
【００１４】
【化７−２】
【００１５】
１３−シス−レチノイン酸
【００１６】
【化８】
【００１７】
【化９】
【００１８】
および、本明細書中で、例えば、以下の「さらなる化学療法」の節で示される任意の他の化学療法剤からなる群より選択されるメンバーである。一つの実施形態において、本明細書中で示される任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の投与量は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜２０ｍｇ、または約４０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤は同時に投与される。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤は同時に投与されない。一つの実施形態において、上記抗体は、ＩｇＧ定常領域を含む。一つの実施形態において、上記被験体はヒト（例えば、子供）である。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、抗癌治療手順と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、その抗癌治療手順は外科的腫瘍摘出および／または抗癌放射線処置である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
実施形態の説明
（発明の詳細な説明）
本発明は、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、および小児癌を含む癌を処置または予防するための組成物ならびに方法を包含する。その癌は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のようなＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することにより、処置または予防され得る。その抗体は、抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中で示される抗癌化学療法剤のいずれか）のようなさらなる化学療法剤と組み合わせられ得る。
【００２０】
（ＩＧＦ１Ｒインヒビター）
用語「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」あるいは「ＩＧＦ１Ｒアンタゴニスト」などは、ＩＧＦ１Ｒの発現、リガンド結合（例えば、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２への結合）、キナーゼ活性（例えば、自己リン酸化活性）、または任意の他の生物学的活性（例えば、足場非依存細胞増殖の媒介）、ならびに管理者（ａｄｍｉｎｉｓｔａｒｔｏｒ）（例えば、研究者、医者もしくは獣医）により捜し求められている、組織、系、被験体または患者の生物学的反応もしくは医学的反応（癌（例えば、腫瘍増殖）の兆候（ｓｉｇｎ）、症状、および／または臨床上の兆候（ｉｎｄｉｃｉａ）の任意の測定可能な軽減、ならびに／あるいは癌（例えば、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、および小児癌）の任意の程度までの進行もしくは転移の予防、減速、もしくは停止を含む）を引き出すホスホ−ＩＲＳ−１レベルを低減させる任意の物質を含む。
【００２１】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、任意の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それは、ヒトインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）（例えば、モノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）２抗体フラグメント、Ｆｖ抗体フラグメント（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、一本鎖Ｆｖ抗体フラグメント、ｄｓＦｖ抗体フラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体、または抗イディオタイプ抗体）（例えば、Ｂｕｒｔｒｕｍ ｅｔ．ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３：８９１２−８９２１（２００３）；仏国特許出願公開第２８３４９９０号、同第２８３４９９１号、同第２８３４９００号、およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ ０３／１００００８；ＷＯ ０３／５９９５１；ＷＯ ０４／７１５２９；ＷＯ ０３／１０６６２１；ＷＯ ０４／８３２４８；ＷＯ ０４／８７７５６；ＷＯ ０５／１６９７０；およびＷＯ ０２／５３５９６のいずれかにおいて開示されるもののいずれか）に特異的に結合する。
【００２２】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦおよび成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−ＡまたはＢを含む、単離された抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体である。本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦおよび／または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−ＡまたはＢの一つ以上の相補的決定領域（ＣＤＲ）（例えば、３つの全ての軽鎖ＣＤＲおよび３つの全ての重鎖ＣＤＲ）を含むＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体である。
【００２３】
本発明の一部の抗体鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列が、以下に示される。点線で下線を引いた活字（ｔｙｐｅ）はシグナルペプチドを示す。実線で下線を引いた活字はＣＤＲを示す。印のない（ｐｌａｉｎ）活字はフレームワーク領域を示す。成熟フラグメントはシグナルペプチドを欠く。
【００２４】
【化１０】
【００２５】
【化１１】
【００２６】
【化１２】
【００２７】
【化１３】
【００２８】
【化１４】
【００２９】
１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖および重鎖に作動可能に連結したＣＭＶプロモータを含むプラスミドは、２００３年５月２１日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０−２２０９に寄託されている。そのプラスミドに対する寄託名およびＡＴＣＣ受託番号は以下に示される：
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＣ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＣ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１７
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＤ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＤ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１８
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＥ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＥ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１９
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２２０
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１４
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＢ（λ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＢ（λ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１５
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ１）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ１）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１６。
【００３０】
ＡＴＣＣで寄託されたプラスミドへの入手制限はすべて、特許の付与により取り除かれる。本発明は、ＡＴＣＣで寄託された前述のプラスミドのいずれかに位置する、免疫グロブンリン軽鎖および／または免疫グロブリン重鎖あるいはその成熟フラグメントのいずれかを含む、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントを包含する方法ならびに組成物を含む（例えば、本明細書中に開示される任意のもの）。
【００３１】
一つの実施形態において、「特異的に」ヒトＩＧＦ１Ｒに結合する抗体は、約１０−８Ｍまたは約１０−７Ｍまたはより低い数のＫｄで結合しているか；あるいは、本発明の一つの実施形態において、Ｂｉａｃｏｒｅ測定により、約１．２８×１０−１０Ｍもしくはより低い数のＫｄで、または、ＫｉｎＥｘＡ測定により約２．０５×１０−１２Ｍもしくはより低い数のＫｄで、結合している。別の実施形態において、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、排他的にヒトＩＧＦ１Ｒに結合し、そして他のどのタンパク質にも結合しない。
【００３２】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００２／５３５９６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００２／５３５９６で示される、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、４７、および５１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００２／５３５９６で示される、配列番号４、８、１２、１６、２０、２４、４５、および４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００２／５３５９６における抗体２．１２．１；２．１３．２；２．１４．３；３．１．１；４．９．２；および４．１７．３の抗体から選択される重鎖および／または軽鎖を含む。
【００３３】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得る１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００３／５９９５１（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００３／５９９５１で示される、配列番号５４、６１および６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００３／５９９５１で示される、配列番号６９、７５、７９、および８３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３４】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００４／８３２４８（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８３２４８で示される、配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、および１４３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００４／８３２４８で示される、配列番号１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、および１４２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８３２４８における
【００３５】
【化１５】
【００３６】
から選択される軽鎖ならびに／または重鎖を含む。
【００３７】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００３／１０６６２１（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００３／１０６６２１で示される、配列番号８〜１２、５８〜６９、８２〜８６、９０、９４、９８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００３／１０６６２１で示される、配列番号７、１３、７０〜８１、８７、８８、９２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３８】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００４／８７７５６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８７７５６で示される、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または、ＷＯ ２００４／８７７５６で示される、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３９】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００５／１６９７０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００５／１６９７０で示される、配列番号６または１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または、ＷＯ ２００５／１６９７０で示される、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【００４１】
【化１６−１】
【００４２】
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
【００４３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【００４４】
【化１６−２】
【００４５】
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
【００４６】
本発明の一つの実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、軽鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわち、シグナル配列を欠く）、あるいはその可変領域を含み、それらは
【００４７】
【化１７】
【００４８】
のアミノ酸配列を含む。
【００４９】
本発明の一つの実施形態において、シグナル配列は、配列番号２５〜２８のアミノ酸１〜２２である。本発明の一つの実施形態において、成熟可変領域は下線が施される。本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲは、ボールド体／イタリック体のフォントである。本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５０】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、重鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわち、シグナル配列を欠く）、あるいはその可変領域を含み、それらは
【００５１】
【化１８】
【００５２】
のアミノ酸配列を含む。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、シグナル配列は、配列番号２９〜３２のアミノ酸１〜１９である。本発明の一つの実施形態において、成熟可変領域は下線が施される。本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５４】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、それぞれ配列番号１３〜１８のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号１９〜２４のいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本発明の一つの実施形態において、その抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号２９または３０のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号２５または２６のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の一つの実施形態において、その抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号３１または３２のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号２７または２８のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
【００５５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘの免疫グロブリン重鎖（配列番号３３）（本発明の一つの実施形態において、リーダー配列は下線が施される；本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲはボールド体／イタリック体のフォントである）：
【００５６】
【化１９−１】
【００５７】
または成熟フラグメントまたは可変領域を含む。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含む。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン重鎖可変領域２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３のアミノ酸２０〜１４４；配列番号３４）：
【００６０】
【化１９−２】
【００６１】
を含む。
【００６２】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘの免疫グロブリン軽鎖（配列番号３５）（本発明の一つの実施形態において、先頭配列は下線が施される；本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲはボールド体／イタリック体のフォントである）：
【００６３】
【化２０】
【００６４】
または成熟フラグメントまたは可変領域を含む。
【００６５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含む。
【００６６】
本発明の一つの実施形態において、本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン軽鎖可変領域２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５のアミノ酸２３〜１３０；配列番号３６）：
【００６７】
【化２１】
【００６８】
を含む。
【００６９】
本発明の一つの実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含むか、もしくはそれらからなる軽鎖免疫グロブリン鎖、および２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含むか、もしくはそれらからなる重鎖免疫グロブリン鎖を含むか、またはそれらからなる。
【００７０】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上の２．１２．１ ｆｘのＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または３つの重鎖ＣＤＲ）を含む。
【００７１】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）１（配列番号３７）：
【００７２】
【化２２】
【００７３】
を含む。
【００７４】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン２（配列番号３８）：
【００７５】
【化２３】
【００７６】
を含む。
【００７７】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン１（配列番号３９）：
【００７８】
【化２４】
【００７９】
を含む。
【００８０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン２（配列番号４０）：
【００８１】
【化２５】
【００８２】
を含む。
【００８３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン３（配列番号４１）：
【００８４】
【化２６】
【００８５】
を含む。
【００８６】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４２）：
【００８７】
【化２７】
【００８８】
を含む。
【００８９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４３）：
【００９０】
【化２８】
【００９１】
を含む。
【００９２】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４４）：
【００９３】
【化２９】
【００９４】
を含み；一つ以上の以下の変異体：Ｒ３０、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｓ３１、Ｙ９４、Ｈ９４、Ｄ１０４、Ｅ１０４を必要に応じて含む。
【００９５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４５）：
【００９６】
【化３０】
【００９７】
を含み；一つ以上の以下の変異体：Ｐ９６、Ｉ９６、Ｐ１００、Ｑ１００、Ｒ１０３、Ｋ１０３、Ｖ１０４、Ｌ１０４、Ｄ１０５、Ｅ１０５を必要に応じて含む。
【００９８】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）８Ａ１（配列番号４６）：
【００９９】
【化３１】
【０１００】
を含む。
【０１０１】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）９Ａ２（配列番号４７）：
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】
を含む。
【０１０４】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ４（配列番号４８）：
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】
を含む。
【０１０７】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）７Ａ４（配列番号４９）：
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
を含む。
【０１１０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ１（配列番号５０）：
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】
を含む。
【０１１３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）７Ａ６（配列番号５１）：
【０１１４】
【化３６】
【０１１５】
を含む。
【０１１６】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、重鎖または軽鎖免疫グロブリン）は、
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
からなる群より選択される一つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０１１９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【０１２０】
【化３８】
【０１２１】
【化３９】
【０１２２】
からなる群より選択される重鎖免疫グロブリン可変領域、および／または
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】
【化４２】
【０１２６】
【化４３】
【０１２７】
からなる群より選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
【０１２８】
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を包含し、ここでその抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結している。一つの実施形態において、軽鎖可変領域はκ鎖定常領域に連結している。一つの実施形態において、重鎖可変領域はγ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域に連結している。本明細書中で示される免疫グロブリン可変領域のいずれかは、本発明の実施形態において、前述の定常領域のいずれかに連結され得る。
【０１２９】
さらに、本発明の範囲は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１−６６３（１９８５）；Ｎｏｖｏｔｎｙ ａｎｄ Ｈａｂｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：４５９２：４５９６（１９８５）またはＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７）で示される方法のいずれかにより同定される、本明細書中に示される軽鎖免疫グロブリンまたは重鎖免疫グロブリンのいずれかの、一つ以上のＣＤＲ（３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または重鎖ＣＤＲ）および／またはフレームワーク領域を含む、任意の抗体または抗体フラグメントを含む。
【０１３０】
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を包含し、ここでその抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結している。一つの実施形態において、軽鎖可変領域はκ鎖定常領域に連結している。一つの実施形態において、重鎖可変領域はγ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）に連結している。
【０１３１】
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体（すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、より少ない量で存在し得る可能な自然発生的な変異を除いて同一である）をいう。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。モノクローナル抗体は、本質的に他の免疫グロブリンが混入していないハイブリドーマ培養によって合成され得るという点で有利である。修飾語句「モノクローナル」とは、抗体の実質的に均質な集団の中にある抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。上述のように、本発明にしたがって用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得る。
【０１３２】
ポリクローナル抗体は、一種以上の他の非同一抗体の中で、またはその非同一抗体の存在下で産生された抗体である。一般に、ポリクローナル抗体は、非同一抗体を産生した数種の他のＢリンパ球の存在下で、Ｂリンパ球から産生される。通常、ポリクローナル抗体は免疫化した動物から直接得られる。
【０１３３】
二重特異性抗体または二機能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工的なハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む種々の方法によって、産生され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１，Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３を参照のこと。さらに、二重特異性抗体は「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８）として、または「Ｊａｎｕｓｉｎｓ」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５−３６５９、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．７：５１−５２）として形成され得る。
【０１３４】
用語「完全ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。完全ヒト抗体は、マウス内、マウス細胞内、またはマウス細胞から誘導されるハイブリドーマ内で産生される場合は、マウス炭化水素鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」とは、マウス免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。
【０１３５】
本発明は、別の非ヒト種（例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）からの抗体領域（例えば、定常領域）と融合またはこれらでキメラ化された本発明の可変領域を含む抗体である「キメラ抗体」を含む。これらの抗体は、非ヒト種においてＩＧＦ１Ｒの発現または活性を調節するために用いられ得る。
【０１３６】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを有し、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、そのポリペプチドリンカーは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。一本鎖抗体の産生について記載された技術（米国特許第５，４７６，７８６号、同第５，１３２，４０５号、および同第４，９４６，７７８号）は、抗ＩＧＦ１Ｒ特異的一本鎖抗体を産生するために適合され得る。ｓＦｖの概説に関しては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照のこと。
【０１３７】
「ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント」および「ｄｓＦｖ」とは、ジスルフィド架橋によって連結される可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体分子をいう。
【０１３８】
本発明の範囲内にある抗体の抗原結合フラグメントはまた、例えばペプシンによるＩｇＧの酵素的切断によって産生され得るＦ（ａｂ）２フラグメントを含む。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンを用いるＦ（ａｂ）２の還元によって、産生され得る。Ｆａｂフラグメントは、ジスルフィド架橋によってＶＨ−ＣＨ１鎖に付加されるＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、２個のＦａｂフラグメントであり、同様に、２つのジスルフィド架橋によって付加される。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、ジスルフィド架橋が位置する間にＦｃ領域の一部分を含む。
【０１３９】
ＦＶフラグメントは、ＶＬ領域またはＶＨ領域である。
【０１４０】
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは種々のクラスに割り当てられ得る。少なくとも５種の免疫グロブリンの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、そしてこれらのうちの数種は、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３、およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２へとさらに分類され得る。
【０１４１】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体はまた化学的部分に結合体化され得る。その化学的部分は、中でも、ポリマー、放射性核種、細胞障害性因子であり得る。好ましくは、その化学的部分は、被験体の体内で抗体分子の半減期を増加させるポリマーである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられるが、それらに限定されない。Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧ結合体化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に結合するＰＥＧとの結合体化抗体を開示している。
【０１４２】
本発明の抗体および抗体フラグメントはまた、
【０１４３】
【化４４】
【０１４４】
のような標識と結合体化され得る。
【０１４５】
本発明の抗体および抗体フラグメントはまた、希土類キレートのような蛍光団、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレサミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール（ｌｕｍｕｉｎａｌ）標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム（ａｃｒｉｄｉｎｉｕｍ）塩標識、シュウ酸エステル標識、イクオリン（ａｅｑｕｏｒｉｎ）標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識、ならびに安定な遊離ラジカルを含む蛍光標識または化学発光標識と結合体化され得る。
【０１４６】
上記抗体および抗体フラグメントはまた、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）Ａ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ならびにエノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）等の細胞傷害性因子に結合体化され得る。
【０１４７】
本発明の抗体分子を種々の部分に結合体化するための当該分野で公知の任意の方法が用いられ得、その方法としては、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７により記載される方法が挙げられる。抗体を結合体化するための方法は、慣例的であり、そして当該分野で極めて周知である。
【０１４８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】
である。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５２】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／４８１３３で示されるピリミジン誘導体のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５５】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１４で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１５で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１６で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１９で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、複数標的（ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ）キナーゼインヒビターであり、それはまた、例えば、ＶＥＧＦ−２Ｒ、Ｋｉｔ、ＦＬＴ３および／またはＰＤＧＦＲ（例えば、ＳＵ−１１２４８（例えば、リンゴ酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））もしくはＢａｙ４３−９００６（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）））を阻害する。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／２４９６７で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０４／３０６２５で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７２】
【化５３】
【０１７３】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０４／３０６２７で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ００／３５４５５で示されるヘテロアリール−アリール尿素のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７８】
【化５５】
【０１７９】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／２７２４６で示されるペプチドのいずれかである。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ ０２／９２５９９に開示される
【０１８２】
【化５６】
【０１８３】
または、任意の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８４】
（抗体の生成）
任意の適切な方法が、ＩＧＦ１Ｒを阻害するための所望の生物学的特性を有する抗体を導くために、用いられ得る。マウス、げっ歯類、霊長類、ヒトなどのような、種々の哺乳動物宿主からのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調製することが望ましい。そのようなモノクローナル抗体を調製するための技術の説明は、例えば、Ｓｔｉｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．（編）ＢＡＳＩＣ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（第４版）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏｓ Ａｌｔｏｓ，ＣＡ、および本明細書中で引用される参考文献；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて見出され得る。したがって、モノクローナル抗体は、当該分野の研究者によく知られた種々の技術により得られ得る。代表的に、所望の抗原で免疫化した動物からの脾臓細胞は、一般的に、骨髄腫細胞との融合により不死化される。Ｋｏｈｌｅｒ
ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６．５１１−５９９を参照のこと。不死化の代替方法としては、エプスタイン−バーウイルス、オンコジーン、もしくはレトロウイルスによるトランスフォーメーション、または当該分野で公知の他の方法が挙げられる。例えば、Ｄｏｙｌｅ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．１９９４ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）ＣＥＬＬ ＡＮＤ ＴＩＳＳＵＥ ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性を有する抗体の産生のために、スクリーニングされ、そしてそのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収率は、脊椎動物の宿主の腹膜腔への注射を含む、種々の技術により高められ得る。あるいは、例えば、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１により概説される一般的なプロトコールに従い、ＤＮＡライブラリーをヒトＢ細胞からスクリーニングすることで、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列を単離し得る。
【０１８５】
他の適切な技術は、ファージ中または類似のベクター中の抗体のライブラリーの選択に関する。例えば、Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）；およびＷａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６（１９８９）を参照のこと。本発明のポリペプチドおよび抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体を含めて、改変して、または改変せずに用いられ得る。そのポリペプチドおよび抗体は、しばしば、検出可能なシグナルを提供する物質で、共有結合または非共有結合のいずれかにより、標識される。幅広い種類の標識技術および結合体化技術が公知であり、それらは科学的文献および特許文献の双方において、広範囲に報告されている。適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、インヒビター、蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。そのような標識の使用を教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；同第３，８５０，７５２号；同第３，９３９，３５０号；同第３，９９６，３４５号；同第４，２７７，４３７号；同第４，２７５，１４９号；および同第４，３６６，２４１号が挙げられる。また、組換え型免疫グロブリンがトランスジェニックマウス中で産生され得る（Ｃａｂｉｌｌｙ 米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３参照のこと）か、または作製され得る（Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６参照のこと）。キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体を産生するためのさらなる方法は、当該分野で周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎらへ発行された米国特許第５，５３０，１０１号、Ｗｉｎｔｅｒらへ発行された米国特許第５，２２５，５３９号、Ｂｏｓｓらへ発行された米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと（それらはすべて、その全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０１８６】
本発明の抗体の発現のための、宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は当該分野で周知であり、それらはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞株を含む。これらは、中でも、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ−２９３細胞、および多くの他の細胞株を含む。哺乳動物の宿主細胞としては、ヒト細胞、マウス細胞、ラット細胞、イヌ細胞、サル細胞、ブタ細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、およびハムスター細胞が挙げられる。特に好ましい細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有しているかを測定することで選択される。用いられ得る他の細胞株は、Ｓｆ９細胞のような昆虫細胞株、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞、および真菌類細胞である。重鎖またはその抗原結合部分、軽鎖および／またはその抗原結合部分をコードする組換え型発現ベクターが、哺乳動物の宿主細胞に導入される場合、宿主細胞中の抗体の発現、または、より好ましくは、宿主細胞が増殖する培養培地中の抗体の分泌を可能にするために十分な期間の間宿主細胞を培養することにより、抗体が産生される。
【０１８７】
抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて、培養培地から回収され得る。さらに、産生細胞株からの本発明の抗体（またはそれらに由来する他の部分）の発現は、多くの公知の技術を用いて高められ得る。例えば、グルタミンシンテターゼ遺伝子発現系（ＧＳ系）は、特定の状況下で、発現を高めるための一般的な手法である。ＧＳ系は、欧州特許第０２１６８４６号、同第０２５６０５５号、および同０３２３９９７号、ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号の全体において、またはそれらを組み合わせた部分において考察される。
【０１８８】
異なる細胞株により、またはトランスジェニック動物中で発現した抗体は、それぞれが異なる糖鎖付加を有する。しかしながら、本明細書中で提供される核酸分子によりコードされるか、または本明細書中で提供されるアミノ酸配列を含むすべての抗体は、抗体の糖鎖付加にかかわらず、本発明の一部分である。
【０１８９】
（さらなる化学療法）
本発明の範囲は、さらなる化学療法剤と組み合わせた本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む組成物、およびさらなる化学療法剤（例えば、さらなる抗化学療法剤または制吐剤）と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することによる、神経芽腫、骨肉腫、横紋筋腫、小児癌、または膵臓癌の処置のための方法を包含する。さらなる化学療法剤は、投与される個体において、有益な生理学的反応を導く任意の物質を含む；例えば、その物質は、投与される被験体内で、疾患の症状または原因を軽減または除去する。さらなる化学療法剤は、任意の抗癌化学療法剤を含む。抗癌療法剤は、例えば、投与される被験体内で、癌の症状または原因を軽減または除去する任意の物質である。
【０１９０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、エトポシド（ＶＰ−１６；
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１９３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ゲムシタビン
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１９６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された米国特許出願番号第Ｕ．Ｓ．２００４／０２０９８７８Ａ１で開示される化合物のいずれか（例えば、
【０１９７】
【化５９】
【０１９８】
で表される核となる構造を有する化合物）、またはドキソルビシン（
【０１９９】
【化６０】
【０２００】
）（ＣａｅｌｙｘもしくはＤｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤；Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌ．Ｐ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）を含む）と組み合わせて提供される。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）は、ＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームキャリア中のドキソルビシンを含み、それは、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全に水素化されたダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびコレステロールからなる。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（
【０２０２】
【化６１】
【０２０３】
）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ビンクリスチン（
【０２０５】
【化６２】
【０２０６】
）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、テモゾロミド
【０２０８】
【化６３】
【０２０９】
；ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（Ｒ−ロスコビチン（Ｒ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））
【０２１０】
【化６４】
【０２１１】
のような任意のＣＤＫインヒビター；ＰＤ０３２５９０１
【０２１２】
【化６５】
【０２１３】
、ＡＺＤ−６２４４のような任意のＭＥＫインヒビター；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）；または、Ｌグルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム七水和物（
【０２１４】
【化６６】
【０２１５】
；ペメトレクセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム七水和物）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２１６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（
【０２１７】
【化６７】
【０２１８】
）、またはイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】
；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）として販売される；Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２２１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＦＯＬＦＯＸ養生法（注入投与のフルオロウラシル
【０２２２】
【化６９】
【０２２３】
およびフォリン酸（
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
）とともに、オキサリプラチン
【０２２６】
【化７１】
【０２２７】
）（Ｃｈａｏｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（３）：２８８−２８９（２０００）；：ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（１６）：２９３８−２９４７（２０００））と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２２８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２２９】
【化７２】
【０２３０】
（タモキシフェン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）として販売される）または
【０２３１】
【化７３】
【０２３２】
（クエン酸トレミフェン、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ，Ｉｎｃ．；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹよりＦａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）として販売される）のような抗エストロゲンと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２３３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として販売される）、
【０２３６】
【化７５】
【０２３７】
（エキセメスタン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによりＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）として販売される）、または
【０２３８】
【化７６】
【０２３９】
（レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＦｅｍａｒａ（登録商標）として販売される）のようなアロマターゼインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２４０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、
【０２４１】
【化７７】
【０２４２】
（エストラジオール：Ｗａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ，Ｉｎｃ．；Ｒｏｃｋｗａｙ，ＮＪよりＥｓｔｒｏｌ（登録商標）として販売される）、または抱合卵胞ホルモン（Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡよりＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）として販売される）のようなエストロゲンと組み合わせて提供される。
【０２４３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８（
【０２４４】
【化７８】
【０２４５】
）のような他のＶＥＧＦＲインヒビター、ＷＯ２００４／１３１４５で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２４６】
【化７９】
【０２４７】
を含む）、ＷＯ２００４／０９５４２で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２４８】
【化８０】
【０２４９】
を含む）、ＷＯ００／７１１２９で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５０】
【化８１】
【０２５１】
を含む）、ＷＯ２００４／０９６０１で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５２】
【化８２】
【０２５３】
を含む）、ＷＯ２００４／０１０５９で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５４】
【化８３】
【０２５５】
を含む）、ＷＯ０１／２９０２５で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５６】
【化８４】
【０２５７】
を含む）、ＷＯ０２／３２８６１で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５８】
【化８５】
【０２５９】
を含む）、またはＷＯ０３／８８９００で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２６０】
【化８６】
【０２６１】
を含む）；３−[５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル]−キノロン；バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（
【０２６２】
【化８７】
【０２６３】
；ＰＴＫ／ＺＫ、ＣＰＧ−７９７８７；ＺＫ−２２２５８４）、ＡＧ−０１３７３６（
【０２６４】
【化８８】
【０２６５】
）；ならびにＶＥＧＦトラップ（ｔｒａｐ）（ＡＶＥ−０００５）、ＶＥＧＦ受容体１および２の一部を含む可溶性のデュイ受容体、を含む抗血管新生物質と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２６６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ ここで、ｘ＝１〜２．４］の酢酸塩；
【０２６７】
【化８９】
【０２６８】
（酢酸ゴセレリン；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，Ｅｎｇｌａｎｄにより、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）として販売される）、
【０２６９】
【化９０】
【０２７０】
（酢酸ロイプロリド；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにより、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）として販売される）、または
【０２７１】
【化９１】
【０２７２】
（トリプトレリンパモエート；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋａｌａｍａｚｏｏにより、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）として販売される）のようなＬＨＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン）アゴニストと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２７３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２７４】
【化９２】
【０２７５】
（酢酸メドロキシプロゲステロン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩにより、Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）として販売される）、
【０２７６】
【化９３】
【０２７７】
（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン；１７−（（１−オキソヘキシル）オキシ）プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；）、酢酸メゲストロールまたはプロゲスチンのようなプロゲステロン物質と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２７８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２７９】
【化９４】
【０２８０】
（ラロキシフェン；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮにより、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）として販売される）のような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２８１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２８２】
【化９５】
【０２８３】
（ビカルタミド；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）として販売される）、
【０２８４】
【化９６】
【０２８５】
（フルタミド；２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３（トリフルオロメチル）]プロパンア
ミド；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪにより、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）として販売される）、
【０２８６】
【化９７】
【０２８７】
（ニルタミド；Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯにより、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）として販売される）、および
【０２８８】
【化９８】
【０２８９】
（酢酸メゲストロール；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）として販売される）を含む（しかし、それらに限定されない）抗アンドロゲンと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２９０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２９１】
【化９９】
【０２９２】
；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ；Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１３）：３２６７−３２７９（２００１））、ラパタニブ（Ｌａｐａｔａｎｉｂ）（
【０２９３】
【化１００】
【０２９４】
；ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １：８５−９４（２００１）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／３５１４６）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）（ＣＩ−１０３３
【０２９５】
【化１０１】
【０２９６】
；Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（２）：７３９−４８（２００１）；Ｓｍａｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（７）：１３８０−９７（２０００））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）（米国特許第６，２１７，８６６号；ＩＭＣ−Ｃ２２５，セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）；Ｉｍｃｌｏｎｅ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＥＫＢ−５６９（
【０２９７】
【化１０２】
【０２９８】
；Ｗｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１）：４９−６３（２００３））、ＰＫＩ−１６６（
【０２９９】
【化１０３】
【０３００】
；ＣＧＰ−７５１６６）、ＧＷ−５７２０１６、任意の抗ＥＧＦＲ抗体、および任意の抗ＨＥＲ２抗体を含む（しかし、それらに限定されない）、ＥＧＦ受容体またはＨＥＲ２の作用を拮抗する一種以上のインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３０１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０３０２】
【化１０４】
【０３０３】
（ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）；ＳａｒａｓａｒＴＭ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）と組み合わせて提供される。別の実施形態において、以下のＦＰＴインヒビター：
【０３０４】
【化１０５】
【０３０５】
のうちの一種は、ＩＧＦ１Ｒインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３０６】
ＩＧＦ１Ｒインヒビターと組み合わせて提供され得る他のＦＰＴインヒビターとしては、
ＢＭＳ−２１４６６２（
【０３０７】
【化１０６】
【０３０８】
；Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン）、およびＲ１５５７７７（チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；Ｇａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］；ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭとして販売される
【０３０９】
【化１０７】
【０３１０】
；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ；Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）が挙げられる。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３１１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０３１２】
【化１０８−１】
【０３１３】
【化１０８−２】
【０３１４】
（スベロイルアニリド（ａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸）、
【０３１５】
【化１０９】
【０３１６】
【化１１０−１】
【０３１７】
【化１１０−２】
【０３１８】
（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより、Ａｒｉｍｉｄｅｘとして販売される）；アスパラギナーゼ；カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン（Ｇａｒｒｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｂｉｏｓ．９０（３６０）：４７−６５（１９９７））；
【０３１９】
【化１１１−１】
【０３２０】
【化１１１−２】
【０３２１】
（ブスルファン；１，４−ブタンジオール、ジメタンスルホネート；ＥＳＰ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）として販売される）；
【０３２２】
【化１１２】
【０３２３】
（カルボプラチン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪより、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）として販売される）；
【０３２４】
【化１１３】
【０３２５】
【化１１４】
【０３２６】
【化１１５】
【０３２７】
【化１１６】
【０３２８】
オクトレオチド（Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル]−、環式（２＿７）−ジスルフィド；[ＲＲ＊、Ｒ＊）]；
【０３２９】
【化１１７】
【０３３０】
；Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ．８（４）：２５５−７３（１９８９）；（Ｄｅｐｏｔ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏｒｐ；Ｅ．Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）として販売される））；オキサリプラチン（
【０３３１】
【化１１８】
【０３３２】
；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、ＥｌｏｘａｔｉｎＴＭとして販売される）；
【０３３３】
【化１１９】
【０３３４】
（パミドロネート；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）として販売される）；
【０３３５】
【化１２０】
【０３３６】
（ペントスタチン；Ｓｕｐｅｒｇｅｎ；Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡより、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）として販売される）；
【０３３７】
【化１２１】
【０３３８】
（プリカマイシン）；
【０３３９】
【化１２２】
【０３４０】
（ポルフィマー；Ａｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．；Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬより、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）として販売される）；
【０３４１】
【化１２３】
【０３４２】
（プロカルバジン）；
【０３４３】
【化１２４】
【０３４４】
（ラルチトレクセド（Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）；リタキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡより、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）として販売される）；
【０３４５】
【化１２５】
【０３４６】
【化１２６】
【０３４７】
または、１３−シス−レチノイン酸
【０３４８】
【化１２７】
【０３４９】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上の以下のいずれか：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン、ビンスブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトクス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ボルテジマブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＢＭＳ−２４７５５０（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７：１４２９−１４３７（２００１）を参照のこと）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０（３ Ｓｕｐｐｌ ６）：３２−８（２００３））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２（８）：１０７０−６（２００１））、ＰＤ １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３（８）：１２４９−５３（２００２））、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、ヴォルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｗｉｌｈｅｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）で開示される任意のＲａｆインヒビター；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ １２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））、またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９（５６）：６６００−６６０６（２０００））と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、米国特許第５，６５６，６５５号（スチリル置換ヘテロアリールＥＧＦＲインヒビターを開示している）；米国特許第５，６４６，１５３号（ビス単環式および／または二環式アリール、ヘテロアリール炭素環式および複素炭素環式ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲインヒビター）；米国特許第５，６７９，６８３号（ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリピジン化合物を開示している）；米国特許第５，６１６，５８２号（受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体を開示している）；Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５ １０９３−１０９５（１９９４）（ＥＧＦＲを阻害する構造を有する化合物を開示している、Ｆｒｙ ｅｔ ａｌの図１を参照のこと）；米国特許第５，１９６，４４６号（ＥＧＦＲを阻害するヘテロアリールエテンジイル化合物またはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示している）；Ｐａｎｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８３：１４３３−１４４４（１９９７）（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲを阻害するＰＤ１６６２８５として同定される化合物を開示しており、受容体ＰＤ１６６２８５のＦＧＦＲファミリーは、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オン）として同定される）で示される一種以上のいずれかの化合物と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５２】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上の以下のいずれか：ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ｃ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα ｎ−１、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα ｎ−３、およびペグ化、非ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはアルブミンインターフェロンαと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５３】
本明細書中で用いられる用語「インターフェロンα」は、細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、非常に均質な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインターフェロンαとしては、組換え型インターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、組換え型インターフェロンα−２ｃ、α２インターフェロン、インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）、天然のαインターフェロンの精製混合物、コンセンサスαインターフェロン（例えば、米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特に、それらの実施例７、８、または９）に記載されるコンセンサスαインターフェロン）、またはインターフェロンα−ｎ３、天然のαインターフェロンの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５４】
インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ）より、ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）として、販売される。
【０３５５】
インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）より、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）として、販売される。インターフェロンα−２ｂの製造方法は、例えば、米国特許第４，５３０，９０１号に記載される。
【０３５６】
インターフェロンα−ｎ３は、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）より、ＡＬＦＥＲＯＮ Ｎ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標）として販売される天然のインターフェロンの混合物である。
【０３５７】
インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）は、Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）より、ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される天然のインターフェロンの混合物である。
【０３５８】
コンセンサスインターフェロンは、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡ）より、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）として販売される。
【０３５９】
インターフェロンα−２ｃは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ）より、ＢＥＲＯＦＯＲ（登録商標）として販売される。
【０３６０】
天然のインターフェロンの精製混合物は、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ；Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎより、ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される。
【０３６１】
本明細書中で用いられる用語「インターフェロンα」は、ポリエチレングリコールで改変されたインターフェロンαの結合体（好ましくはインターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂである）を意味する。好ましいポリエチレン−グリコール−インターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ−１２０００−インターフェロンα−２ｂである。本明細書中で用いられる用語「１２０００の分子量のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮα」としては、国際出願番号ＷＯ ９５／１３０９０の方法に従って調製される結合体、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂアミノ基と１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含む結合体が挙げられる。ペグ化インターフェロンα、ＰＥＧ １２０００−ＩＦＮ−α−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である。
【０３６２】
好ましいＰＥＧ １２０００−インターフェロンα−２ｂは、ＰＥＧポリマーを、インターフェロンα−２ｂ分子のリシン残基のεアミノ基に結合させることにより、調製され得る。単一のＰＥＧ１２０００分子は、ウレタン結合を通してＩＦＮ α−２ｂ分子上の遊離アミノ基に結合され得る。この結合体は、結合したＰＥＧ１２０００の分子量により、特徴付けられる。ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮ α−２ｂ結合体は、注入のための凍結乾燥された粉末として処方され得る。
【０３６３】
ペグ化インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）より、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売される。
【０３６４】
ペグ化インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）より、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）として販売される。
【０３６５】
他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαを、水溶性のポリマーに結合させることにより調製され得る。そのようなポリマーの非限定的な列挙としては、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオル、そのコポリマー、およびそのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオキシドヒモポリマーが挙げられる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーへの代替として、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭化水素ベースのポリマーなどのような有効な非抗原物質が用いられ得る。そのようなインターフェロンα−ポリマーの結合体は、例えば、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願番号第０２３６８９７号もしくは同第０５９３８６８号、または国際公開番号ＷＯ ９５／１３０９０に記載される。
【０３６６】
非経口投与のために適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、適切な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、または第二リン酸ナトリウム緩衝液／第一リン酸ナトリウム緩衝液のようなリン酸塩）、ならびに、注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、キャリア（例えば、ヒト血漿アルブミン）、等張化剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾール、またはベンジルアルコール）、および界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）で処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、２℃〜８℃の冷凍下で、凍結乾燥された粉末として保存され得る。再構成された水溶液は、２℃と８℃との間で保存さ、再構成の２４時間以内に使用される場合安定である。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号、同第５，７６６，５８２号参照のこと。再構成された水溶液はまた、予め充填した複数用量のシリンジ（例えば、インスリンのような薬物の送達のために有用なシリンジ）中で保存され得る。代表的な適切なシリンジとしては、ペン型のシリンジに取り付けた予め充填したバイアルを含むシステム（例えば、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ（登録商標）Ｎｏｖｏ Ｐｅｎ、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＲＥＤＩＰＥＮ（登録商標））が挙げられる。他のシリンジシステムとしては、希釈剤および凍結乾燥されたペグ化インターフェロンα粉末を別々の区画に含む、ガラスカートリッジを含むペン型シリンジが挙げられる。
【０３６７】
本発明の範囲はまた、一種以上の他の抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中に記載される抗癌化学療法剤）と組み合わせた、そして、必要に応じて（すなわち、含むかまたは含まない）一種以上の制吐剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む組成物を包含する。この制吐剤としては、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａよりＡｌｏｘｉとして販売される）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪよりＥｍｅｎｄとして販売される）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売される）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ａｔａｒａｘ（登録商標）として販売される）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡより、Ｒｅｇｌａｎ（登録商標）として販売される）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪより、Ａｔｉｖａｎ（登録商標）として販売される）、アルプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｘａｎａｘ（登録商標）として販売される）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪより、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）として販売される）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡより、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売される）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪより、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売される）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売される）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣより、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売される）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪより、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売される），オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣより、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）として販売される）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売される）、トロピセトロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売される）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３６８】
制吐剤を含む組成物は、吐き気（抗癌化学療法の一般的な副作用）を予防または処置するために有用である。したがって、本発明はまた、必要に応じて一種以上の他の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載される抗癌化学療法剤）と組み合わせた、そして必要に応じて一種以上の制吐剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することにより、被験体における癌を処置または予防するための方法を包含する。
【０３６９】
本発明はさらに、外科的腫瘍摘出または抗癌放射線処置のような治療手順と組み合わせた；必要に応じて、例えば、上で示されるような、さらなる化学療法剤および／または制吐剤と組み合わせた、ＩＧＦＲ阻害物質を投与することにより、任意の段階もしくは型の神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、または任意の小児癌を処置あるいは予防するための方法を包含する。
【０３７０】
（治療方法および投与）
本発明は、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、もしくは任意の小児癌を処置または予防するために、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を使用するための方法を包含する。さらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物はまた、本発明の範囲内にある。その薬学的組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法により調製され得る；例えば、Ｇｉｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【０３７１】
用語「神経芽腫」は、全ての型および段階の神経芽腫を含む。神経芽腫は、神経堤細胞と呼ばれる特殊な神経細胞の癌である。神経芽腫は、身体のいずれの部分においても発生し得るが、しばしば副腎において発生する。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の神経芽腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。神経芽腫の一つの型はＴＲＫ−Ａニューロトロフィン受容体を発現し、それは高二倍体で、そして同時に後退する傾向がある。神経芽腫の別の型は、ＴＲＫ−Ｂニューロトロフィン受容体を発現し；付加染色体（１７ｑ）を獲得し；１４ｑのヘテロ接合性を損失し；そして、ゲノム的に不安定である。神経芽腫の第三の型において、染色体１ｐが失われ、そしてＮ−ＭＹＣ遺伝子は増幅する（Ｍａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １７（７）：２２４６−７９（１９９９）；Ｌａｓｔｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．１９（１２）：３０８０−９０（２００１））。
【０３７２】
用語「横紋筋肉腫」は、全ての型および段階の横紋筋肉腫を含む。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の横紋筋肉腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、横紋筋肉腫のサブタイプとしては：胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、未分化横紋筋肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、および多形性横紋筋肉腫が挙げられる。一般的に、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）は、頭部および頚部、膀胱、膣、ならびに前立腺および精巣内またはそれらの周辺で発生する。これらは、通常幼児および低年齢の小児に作用する。一般的に、胞巣状横紋筋肉腫（ＡＲＭＳ）は、胴体、腕および脚の大きな筋肉でより多く発生し、代表的に年長の小児または十代の若者に作用する。この型は、悪性細胞が小さな空胞、すなわち腺胞（ａｌｖｅｏｌｉ）を形成するので、胞巣状（ａｌｖｅｏｌａｒ）と呼ばれる。一般的に、胎児性横紋筋肉腫のサブセットであるブドウ状横紋筋肉腫は、身体開合部の粘膜面の下で発生し、そして膣、膀胱、および鼻孔のような領域で一般的に観察される。代表的に、それは、ポリープ状のブドウのような腫瘤の形成により識別され、そして豊富な粘液状基質中の悪性細胞を組織学的に示す。一般的に、多形性横紋筋肉腫は、３０歳〜５０歳の患者においてよく発生する。その細胞は不規則に並べられ、そして大きさが異なり、したがってその多形性機能の特徴が異なる。横紋は稀である。
【０３７３】
用語「骨肉腫」は、全ての型および段階の骨肉腫を包含する。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の骨肉腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、骨肉腫の三つの型としては、高悪性度の骨肉腫（例えば、骨造性骨肉腫、軟骨形成性骨肉腫、繊維芽細胞性骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ）、混合骨肉腫、小細胞骨肉腫、血管拡張性骨肉腫、および高悪性度表面骨肉腫）；中悪性度の骨肉腫（例えば、骨膜性骨肉腫）；および低悪性度の骨肉腫（例えば、傍骨性骨肉腫および髄内低悪性度骨肉腫）が挙げられる。
【０３７４】
用語「膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）」または「小児癌（ｐａｎｃｒｅａｓ ｃａｎｃｅｒ）」は、全ての型および段階の膵臓癌を包含する。したがって、本発明は、被験体において、全ての型および段階の膵臓癌を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、膵臓癌の三つの型としては、膵臓の腺癌、嚢胞腺癌、および腺房細胞腫瘍が挙げられる。
【０３７５】
用語「被験体」または「患者」は、任意の生体（好ましくは哺乳動物（例えば、霊長類、イヌ、ウマ、ラット、マウス、ネコ、ウサギ）、そしてもっとも好ましくはヒト）を含む。一つの実施形態において、「被験体」または「患者」は、小児（例えば、１８歳以下、例えば、１歳未満、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、もしくは１０歳）である。一つの実施形態において、その「被験体」または「患者」は、成人である。
【０３７６】
「小児癌」としては、子供に発生する任意の癌（例えば、本明細書中に述べられた任意の癌、および脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、ユーイング肉腫、肝癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、髄芽腫、網膜芽腫、黒色腫、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺増殖症状、乳癌、前立腺癌、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、肺癌、結腸直腸癌、頸部癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、滑膜肉腫、転移性のカルチノイド、腫瘍を分泌する血管作動性腸管ペプチドに関連する下痢）が挙げられる。
【０３７７】
本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビターはまた、ＩＧＦ１Ｒにより媒介される非癌性の状態（例えば、末端肥大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、またはＢｅｃｈｅｔ’ｓ病を処置または予防するために小児患者に投与され得る。
【０３７８】
必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせた、ＩＧＦ１Ｒを含む薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を用いて調製され得る。そのような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、無毒の適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。全投与経路が意図され、非経口経路（皮下経路、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路）および非経口的ではない(ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）経路（経口経路、経皮的経路、鼻内経路、眼内経路、舌下経路、吸入経路、直腸経路、および局所的経路）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３７９】
注射可能物は、従来の形態（液体の溶液もしくは懸濁液、注射の前の液体中の溶液もしくは懸濁液のために適切な固体の形態として、またはエマルジョンとしてのいずれか）で調製され得る。注射可能物、溶液、およびエマルジョンはまた、一種以上の賦形剤を含み得る。賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、またはエタノールである。さらに、望ましくは、投与される薬学的組成物はまた、少量の湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質、安定剤、溶解度エンハンサーのような無毒性の補助的物質、ならびに他のそのような物質（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン）を含む。
【０３８０】
一つの実施形態において、非経口調製物において用いられる薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性のビヒクル、非水性のビヒクル、抗菌物質、等張物質、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０３８１】
水性のビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性の非経口のビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、および落花生油が挙げられる。抗菌化剤は静菌性または静真菌性の濃度で、フェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数用量の容器に詰められた非経口調製物に加えられなければならない。等張物質としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的キャリアとしては、水混和性のビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸が挙げられる。
【０３８２】
一つの実施形態において、非経口投与のための調製物は、注射の準備ができた滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用の直前に溶媒と組み合わされる準備ができた、凍結乾燥された粉末のような滅菌乾燥可溶性生成物、注射の準備ができた滅菌懸濁液、使用の直前にビヒクルと組み合わされる準備ができた滅菌乾燥不溶性生成物、ならびに滅菌エマルジョンが挙げられる。その溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【０３８３】
一定の投与レベルが維持されるような遅延放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）系または持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）系の移植もまた、本明細書中で意図される。簡潔には、活性物質（例えば、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター）は、体液に不溶である外部の高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）に囲まれた、固体の内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然のゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル）中で分散する。その化合物は、放出速度調節工程において外部の高分子膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その化合物の特定の性質、ならびに必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの活性、および被験体のニーズに強く依存している。
【０３８４】
さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの濃度は、注射が所望の薬理学的効果をもたらすための有効量を提供するように、調整され得る。以下で考察されるように、正確な用量は、当該分野で公知のように、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存する。
【０３８５】
一つの実施形態において、単位用量の非経口調製物は、注射針とともにアンプル、バイアル、またはシリンジ中に詰められる。非経口投与のためのすべての調製物は、当該分野で公知であり、そして実施されるように、無菌でなければならない。
【０３８６】
一つの実施形態において、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、凍結乾燥された粉末に処方され、それは溶液、エマルジョン、および他の混合物として、投与のために再構成され得る。粉末もまた、固体またはゲルとして再構成され処方され得る。
【０３８７】
一つの実施形態において、無菌の凍結乾燥された粉末は、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、適切な溶媒中に溶解させることにより、調製される。その溶媒は、粉末もしくは再構成された溶液（粉末から調製される）の安定性または他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含む。用いられ得る賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール、フラクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な物質が挙げられるが、それらに限定されない。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、もしくはリン酸カリウム、または当業者に公知であるような他の緩衝液を含み得、一つの実施形態において、ｐＨはおよそ中性であり得る。当業者に公知の標準的な条件下での、続く溶液の滅菌濾過（続いて、凍結乾燥される）は、望ましい処方物を提供する。一つの実施形態において、生じた溶液は凍結乾燥のためバイアルに分配される。各バイアルは、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの単一の用量または複数の用量を含み得る。凍結乾燥された粉末は、適切な条件下で（例えば、約４℃〜室温で）保存され得る。
【０３８８】
注射のための、このような凍結乾燥された粉末と水との再構成は、非経口投与における使用のための処方物を提供する。一つの実施形態において、再構成のために、凍結乾燥された粉末は、滅菌水または他の適切なキャリア中に加えられる。その正確な量は、施される選択された療法に依存する。そのような量は経験的に決定され得る。
【０３８９】
吸入による投与は、例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含むエアロゾルを、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、もしくは任意の他の生物学的に適合性の高圧ガスとともに使用することにより提供され得る；必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを、粉末の形態で、単独または賦形剤と組み合わせて含む系を使用することも可能である。
【０３９０】
一つの実施形態において、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、経口投与のための固体の投薬形態に（一つの実施形態において、カプセル剤または錠剤に）処方される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、一種以上の以下の成分；結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；崩壊剤；着色剤；甘味剤；矯味矯臭剤；湿潤剤；催吐性コーティング剤（ｅｍｅｔｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）；およびフィルムコ−ティング剤（ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ）、または類似の性質の化合物を含む。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンのりが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、セキショウシ、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可、保証された水溶性のＦＤ色素およびＣ色素のいずれか、それらの混合物；およびアルミナ水和物に懸濁している不水溶性のＦＤ色素およびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニト−ルおよび人工甘味剤（例えば、サッカリンおよび任意の数の噴射乾燥香味料）が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物および好ましい感覚をもたらす化合物（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル（しかし、それらに限定されない））の合成混合物）から抽出される天然の香味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる．催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニア化シェラック、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコ−ティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
【０３９１】
（投薬および投与）
本発明の方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター、またはその薬学的組成物を投与することを包含する。代表的に、そのような物質の投与および投薬は、可能である場合、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）において、認可された物質の生成物情報シートで列挙された一覧表、ならびに当該分野で周知の治療プロトコールにしたがって行われる。
【０３９２】
用語「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、管理者（例えば、研究者、医者もしくは獣医）により捜し求められている、組織、系、被験体または宿主の生物学的反応もしくは医学的反応（癌（例えば、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌）の兆候（ｓｉｇｎ）、症状、および／または臨床上の兆候（ｉｎｄｉｃｉａ）（例えば、腫瘍増殖）の任意の測定可能な軽減、ならびに／あるいは癌の任意の程度までの進行もしくは転移の予防、減速、もしくは停止を含む）を引き出す、本発明の化合物（例えば、ＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体））の投薬量を意味する。例えば、一つの実施形態において、任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
を含む抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいは本明細書中で述べられる任意の他の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の「治療有効投薬量」は、一週間に一度、約４０ｍｇ／ｍ２と約１０００ｍｇ／ｍ２との間（例えば、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、または約７００ｍｇ／ｍ２）、または体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約９ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、体重１１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１９ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ）である。
【０３９３】
投与養生法は、最適の所望の反応（例えば、治療反応）を提供するために調整され得る。例えば、単一の用量が投与され得るか、またはいくつかの分割された用量が、何回かにわたって投与され得るか、または治療状態の急場に示されるように、その用量は部分的に減少もしくは増加され得る。例えば、投与量は、当業者である開業医（例えば、医者または獣医）により、患者の年齢、体重、身長、既応歴、現在の薬物治療、ならびに交差反応、アレルギー、感受性、および有害な副作用の可能性にしたがって、決定または調整され得る。投与の容易さおよび投薬量の一様性のために、投薬単位形態の非経口組成物を処方することは特に都合がよい。
【０３９４】
当該分野における通常の技術を通する医師または獣医は、求められる有効量の薬学的組成物を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医は、薬学的組成物中で用いられる本発明の抗体または抗原結合フラグメントの用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで始め、そして所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させ得る。本発明の抗体もしくはその組み合わせの所定の用量または処置の養生法の有効性は、例えば、被験体における処置される腫瘍が収縮するか、または増殖を停止するかを決定することにより、決定され得る。腫瘍の大きさは、例えば、Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または外科的手順において視覚的に測定され得る。腫瘍の大きさおよび増殖はまた、チミジンＰＥＴスキャンの使用により、測定され得る（Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７−１４（１９９６））。一般的に、チミジンＰＥＴスキャンは、放射線トレーサ（例えば、［２−１１Ｃ］−チミジン）の注射、続いて患者の身体のＰＥＴスキャンを含む（Ｖａｎｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０１：７９４−７９９，１９９１；Ｖａｎｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．ＰａｒｔＡ，４２：１０３−１０４（１９９１））。使用され得る他のトレーサとしては、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）、または［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が挙げられる。
【０３９５】
例えば、神経芽腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。神経芽腫をモニターするための方法としては、例えば、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、胸部Ｘ線（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、骨のスキャン、骨髄バイオプシー（例えば、骨髄への転移に対して検査すること）、ホルモン検査（ホルモン様エピネフリンのレベル）、全血球算定（ＣＢＣ）（例えば、貧血または他の異常に対して検査すること）、尿中または血液中のカテコールアミン（神経芽腫腫瘍マーカ）に対する検査、ホモバリニン酸（ＨＭＡ）またはバニリルマンデル酸（ＶＭＡ）（神経芽腫マーカ）のレベルに対する検査のための２４時間の尿検査、ならびにＭＩＢＧスキャン（注射されたＩ１２３−標識化メタヨードベータグアニンのための検査；例えば、副腎腫瘍をモニターすること）が挙げられる。
【０３９６】
例えば、横紋筋肉腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。横紋筋肉腫をモニターするための方法としては、例えば、腫瘍バイオプシー、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、胸部のＣＴスキャン（例えば、転移をモニターすること）、骨のスキャン（例えば、転移をモニターすること）、骨髄バイオプシー（例えば、転移をモニターすること）、脊椎穿刺（例えば、脳への転移を検査すること）および身体的試験を通した方法が挙げられる。
【０３９７】
例えば、骨肉腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。骨肉腫をモニターするための方法としては、例えば、作用部分または胸部のＸ線（例えば、肺への広がりを検査すること）、作用部分のＣＴスキャン、血液検査（例えば、アルカリ性ホスフェートレベルを測定すること）、癌が肺へ拡大しているかどうかを調べるための胸部のＣＴスキャン、直視下生検、または癌が他の骨に拡大しているかどうかを調べる骨のスキャンが挙げられる。
【０３９８】
例えば、膵臓癌の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。膵臓癌をモニターするための方法としては、例えば、腫瘍マーカＣＡ１９−９および／または癌胎児抗原（ＣＥＡ）を検査するための血液検査、上部消化管造影（例えば、食道造影）、内視鏡超音波検査；内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（膵管および胆管のＸ線）；経皮経肝胆管造影法（胆管のＸ線）、腹部の超音波画像化、腹部のＣＴスキャンが挙げられる。
【０３９９】
本発明の組成物および方法は、一種以上の化学療法剤と必要に応じて「組み合わせた」ＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む。用語「組み合わせた」は、本発明の組成物の組み合わせの要素は、同時送達のため単一の組成物に処方され得るか、または二種以上の組成物（例えば、キット）に別々に処方され得ることを示す。さらに、本発明の組み合わせの各要素は、他方の要素が投与される時間と別の時間に被験体に投与され得る；例えば、各投与は、所定の期間にわたって、数回の間隔で非同時に（例えば、別々に、または連続して）行われ得る。さらに、別々の要素は、同一の経路、または異なる経路（例えば、経口経路、静脈内経路、皮下経路）で被験体に投与され得る。
【実施例】
【０４００】
本発明は、本発明を説明することを意図し、それを制限することを意図しない。
【０４０１】
（実施例１：インビボでの抗体１９Ｄ１２の腫瘍増殖への効果）
胸腺欠損ヌードマウスの右側腹部に、マトリゲル（１：１ 細胞：ゲル）とともに腫瘍細胞を皮下接種した。これらの実験において、通常のマトリゲルを含む１：１混合物中の５×１０６細胞／マウスを、皮下接種した。腫瘍の大きさをカリパスで測定し、データをｌａｂｃａｔプログラムに入れた。マウスを１００ｍｍ３の平均サイズでグループ化した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。
【０４０２】
本明細書中に示されたデータは、試験された癌細胞が、アッセイされた１９Ｄ１２抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む）に対して異常に高いレベルの感度を示すことを実証している。特に、その抗体は、比較的低いレベルの投薬量で、試験される癌における腫瘍増殖の阻害に非常に効果的である。
【０４０３】
その詳細、および抗体処置が始められる時間を、以下の表１にまとめる。
【０４０４】
【表１】
【０４０５】
これらの実験において、マウスに、週に２回、示される頻度で抗体１９Ｄ１２および化学療法剤を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。腫瘍の大きさおよびマウスの体重を処置後、週２回測定した。
【０４０６】
これらの実験において、シトキサン、シスプラチンまたはゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）を用いる処置を、以下の表２にまとめる。
【０４０７】
【表２】
【０４０８】
ｍｐｋ＝体重１ｋｇ当たりのミリグラム
ｗｋ＝週
以下の表３は、示された抗体またはシトキサン投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４０９】
【表３】
【０４１０】
以下の表４は、示された抗体またはシスプラチン投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１１】
【表４】
【０４１２】
以下の表５は、示された抗体の投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＦＩ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１３】
【表５】
【０４１４】
以下の表６は、示された抗体および／またはシトキサン投薬量で、ＳＪＣＲＨ３０横紋筋肉腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１５】
【表６】
【０４１６】
以下の表７は、示された抗体および／または化学療法剤の投薬量で、Ｈｓ７００Ｔ悪性膵臓細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１７】
【表７】
【０４１８】
（実施例２：ＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおける、抗ＩＧＦ１Ｒの骨肉腫に対する有効性）
これらのデータは、本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）が、患者において骨肉腫を処置するために有用であることを実証する。
【０４１９】
約７００万のＳＪＳＡ−１骨肉腫細胞を、各雌のヌードマウス（年齢約６週齢、平均体重約２０グラム）の側腹部に皮下接種した。表８で示される実験について、投与を接種後の１８日目（異種移植腫瘍が、約１００ｍｍ３の平均サイズに達したとき）に始めた。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（１９Ｄ１２軽鎖Ｆ／重鎖Ａ（上で示される））を、マウス一匹当たり０．０２ｍｇ、０．１ｍｇ、および０．５ｍｇのいずれかの用量で一週間に２回、腹腔内に与えた。一方、細胞毒性シトキサン（シクロホスファミド）を、一連の研究の間、１週間に２回、合計３回の注射に対して１００ｍｐｋの投与量で、腹腔内に与えた。異種移植腫瘍の大きさをカリパスを用いて一週間に２回測定し、ＬａｂＣａｔプログラムで電子的にキャプチャーした。表８のデータは、このモデルにおいて、骨肉腫腫瘍の増殖阻害が、抗ＩＧＦ１Ｒに著しく依存していることを示す。
【０４２０】
表９で示される実験に対して、投与を接種後の１５日目に始めた。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＬＣＦ／ＨＣＡ）を、マウス一匹当たり０．０４ｍｇまたは０．１ｍｇの用量で、１週間に２回腹腔内に与えた。一方、細胞毒性シトキサン（シクロホスファミド）を、１週間に１回、５０ｍｐｋまたは１００ｍｐｋのいずれかの投与量で、腹腔内に与えた。異種移植腫瘍の大きさをカリパスを用いて一週間に２回測定し、ＬａｂＣａｔプログラムで電子的にキャプチャーした。表９のデータは、数回にわたって観察された腫瘍容積を含み、そして腫瘍容積の退縮が抗ＩＧＦ１Ｒに依存していることを示す。
【０４２１】
【表８】
【０４２２】
【表９】
【０４２３】
本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態により、その範囲を制限されるべきではない。実際、本明細書中に記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者に対して前述の説明から明らかである。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと意図される。
【０４２４】
特許、特許出願、刊行物、生成物の詳細、およびプロトコールは、本出願にわたって引用され、それらの開示は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【産業上の利用可能性】
【０４２５】
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法であって、該方法が、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、
【０４２６】
【化１】
【０４２７】
およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体からなる群より選択される、方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、前記抗体が、
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域
を含む、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、一種以上のさらなる化学療法剤またはその薬学的組成物と組み合わせて投与される、方法。
（項目５）
項目４に記載の方法であって、前記さらなる化学療法剤が、
【０４２８】
【化２】
【０４２９】
それらの任意のリポソーム処方物、シクロホスファミド
【０４３０】
【化３−１】
【０４３１】
１３−シス−レチノイン酸
【０４３２】
【化３−２】
【０４３３】
【化４】
【０４３４】
【化５】
【０４３５】
からなる群より選択される一種以上のメンバーである、方法。
（項目６）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤が、同時に投与される、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤が、同時に投与されない、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記抗体が、ＩｇＧ定常領域を含む、項目２に記載の方法。
（項目９）
前記被験体が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体が、小児である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、抗癌療法手順と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記抗癌療法手順が、外科的腫瘍摘出および／または抗癌放射線処置である、項目１１に記載の方法。
【０４３６】
【表１０−１】
【０４３７】
【表１０−２】
【０４３８】
【表１０−３】
【０４３９】
【表１０−４】
【０４４０】
【表１０−５】
【０４４１】
【表１０−６】
【０４４２】
【表１０−７】
【０４４３】
【表１０−８】
【０４４４】
【表１０−９】
【０４４５】
【表１０−１０】
【０４４６】
【表１０−１１】
【０４４７】
【表１０−１２】
【０４４８】
【表１０−１３】
【０４４９】
【表１０−１４】
【０４５０】
【表１０−１５】
【０４５１】
【表１０−１６】
【０４５２】
【表１０−１７】
【０４５３】
【表１０−１８】
【０４５４】
【表１０−１９】
【０４５５】
【表１０−２０】
【０４５６】
【表１０−２１】
【０４５７】
【表１０−２２】
【０４５８】
【表１０−２３】
【０４５９】
【表１０−２４】
【０４６０】
【表１０−２５】
【０４６１】
【表１０−２６】
【０４６２】
【表１０−２７】
【０４６３】
【表１０−２８】
【０４６４】
【表１０−２９】
【０４６５】
【表１０−３０】
【０４６６】
【表１０−３１】
【０４６７】
【表１０−３２】
【０４６８】
【表１０−３３】
【０４６９】
【表１０−３４】
【０４７０】
【表１０−３５】
【０４７１】
【表１０−３６】
【０４７２】
【表１０−３７】
【０４７３】
【表１０−３８】
【０４７４】
【表１０−３９】
【０４７５】
【表１０−４０】
【０４７６】
【表１０−４１】
【０４７７】
【表１０−４２】
【０４７８】
【表１０−４３】
【０４７９】
【表１０−４４】
【０４８０】
【表１０−４５】
【０４８１】
【表１０−４６】
【０４８２】
【表１０−４７】
【０４８３】
【表１０−４８】
【０４８４】
【表１０−４９】
【０４８５】
【表１０−５０】
【０４８６】
【表１０−５１】
【０４８７】
【表１０−５２】
【０４８８】
【表１０−５３】
【０４８９】
【表１０−５４】
【０４９０】
【表１０−５５】
【０４９１】
【表１０−５６】
【０４９２】
【表１０−５７】
【０４９３】
【表１０−５８】
【０４９４】
【表１０−５９】
【０４９５】
【表１０−６０】
【０４９６】
【表１０−６１】
【０４９７】
【表１０−６２】
【０４９８】
【表１０−６３】
【０４９９】
【表１０−６４】
【０５００】
【表１０−６５】
【０５０１】
【表１０−６６】
【０５０２】
【表１０−６７】
【０５０３】
【表１０−６８】
【０５０４】
【表１０−６９】
【０５０５】
【表１０−７０】
【０５０６】
【表１０−７１】
【０５０７】
【表１０−７２】
【０５０８】
【表１０−７３】
【０５０９】
【表１０−７４】
【０５１０】
【表１０−７５】
【０５１１】
【表１０−７６】
【０５１２】
【表１０−７７】
【０５１３】
【表１０−７８】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本出願は、２００５年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／６７１，６５４号の利益を主張しており、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、癌を処置または予防するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ソマトメジンとしても公知であるインスリン様成長因子としては、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が挙げられる（非特許文献１および２）。これらの増殖因子は、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１ＲまたはＩＧＦＲ１）と命名される共通の受容体に結合する（非特許文献３）ことにより、腫瘍細胞を含む種々の細胞型にマイトジェン活性を与える（非特許文献４）。ＩＧＦ１ＲとＩＧＦとの相互作用は、チロシン残基上で受容体の自己リン酸化を誘発することにより、その受容体を活性化する（非特許文献５）。一度活性化されると、次にＩＧＦ１Ｒは細胞内標的をリン酸化して、細胞内シグナル伝達経路を活性化する。この受容体活性化は、腫瘍細胞の増殖および生存の刺激に不可欠である。したがって、ＩＧＦ１Ｒ活性の阻害は、ヒトの癌および他の増殖性疾患の増殖を処置または予防するための役に立つ潜在的方法を表している。
【０００４】
したがって、ＩＧＦ１Ｒを阻害する療法は、特定の癌の処置または予防に対して有用である。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、その癌を処置または予防するために有用な療法である。当該分野で公知である数種の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体が存在する（例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８または特許文献９を参照のこと）。他の小分子ＩＧＦ１Ｒインヒビターもまた、当該分野で公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／１００００８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／５３５９６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／７１５２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１０６６２１号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／２３５５８２号明細書
【特許文献６】国際公開第０４／８３２４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／５９９５１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／８７７５６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／１６９７０号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌａｐｐｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９８３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１２：２２１５
【非特許文献２】Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．８９：２８３
【非特許文献３】Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，（１９９８）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４７：２３５
【非特許文献４】Ｍａｃａｕｌａｙ，（１９９２）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６５：３１１
【非特許文献５】Ｂｕｔｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １２１：１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一部の癌を処置または予防するために使用され得る当該分野で公知のＩＧＦ１Ｒインヒビターが存在するものの、神経芽腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および小児癌のような他の癌を処置または予防するための治療組成物ならびに治療方法に対する、当該分野における必要性が残されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、部分的に、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびそれらの組み合わせを提供することにより、この必要性に焦点を当てているが、それらは種々の癌の処置または予防に非常に効果的であり、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、および他の小児癌の処置または予防に特に効果的である。
【０００９】
本発明は、被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物をその被験体に投与する工程を包含する。一つの実施形態において、そのＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【００１０】
【化６】
【００１１】
およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体からなる群より選択される。一つの実施形態において、その抗体は：
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
あるいは、本明細書中で、例えば、以下の「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」の節で示される任意の他のＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上のさらなる抗癌化学療法剤またはその薬学的組成物と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、そのさらなる抗癌化学療法剤としては、
【００１２】
【化７−１】
【００１３】
それらの任意のリポソーム処方物（例えば、ＣａｅｌｙｘまたはＤｏｘｉｌ（登録商標））、シクロホスファミド
【００１４】
【化７−２】
【００１５】
１３−シス−レチノイン酸
【００１６】
【化８】
【００１７】
【化９】
【００１８】
および、本明細書中で、例えば、以下の「さらなる化学療法」の節で示される任意の他の化学療法剤からなる群より選択されるメンバーである。一つの実施形態において、本明細書中で示される任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体の投与量は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜２０ｍｇ、または約４０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤は同時に投与される。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤は同時に投与されない。一つの実施形態において、上記抗体は、ＩｇＧ定常領域を含む。一つの実施形態において、上記被験体はヒト（例えば、子供）である。一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、抗癌治療手順と組み合わせて投与される。一つの実施形態において、その抗癌治療手順は外科的腫瘍摘出および／または抗癌放射線処置である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
実施形態の説明
（発明の詳細な説明）
本発明は、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、および小児癌を含む癌を処置または予防するための組成物ならびに方法を包含する。その癌は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体のようなＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することにより、処置または予防され得る。その抗体は、抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中で示される抗癌化学療法剤のいずれか）のようなさらなる化学療法剤と組み合わせられ得る。
【００２０】
（ＩＧＦ１Ｒインヒビター）
用語「ＩＧＦ１Ｒインヒビター」あるいは「ＩＧＦ１Ｒアンタゴニスト」などは、ＩＧＦ１Ｒの発現、リガンド結合（例えば、ＩＧＦ−１および／またはＩＧＦ−２への結合）、キナーゼ活性（例えば、自己リン酸化活性）、または任意の他の生物学的活性（例えば、足場非依存細胞増殖の媒介）、ならびに管理者（ａｄｍｉｎｉｓｔａｒｔｏｒ）（例えば、研究者、医者もしくは獣医）により捜し求められている、組織、系、被験体または患者の生物学的反応もしくは医学的反応（癌（例えば、腫瘍増殖）の兆候（ｓｉｇｎ）、症状、および／または臨床上の兆候（ｉｎｄｉｃｉａ）の任意の測定可能な軽減、ならびに／あるいは癌（例えば、神経芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、および小児癌）の任意の程度までの進行もしくは転移の予防、減速、もしくは停止を含む）を引き出すホスホ−ＩＲＳ−１レベルを低減させる任意の物質を含む。
【００２１】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、任意の単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それは、ヒトインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）（例えば、モノクローナル抗体（例えば、完全ヒトモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ抗体フラグメント、Ｆ（ａｂ）２抗体フラグメント、Ｆｖ抗体フラグメント（例えば、ＶＨまたはＶＬ）、一本鎖Ｆｖ抗体フラグメント、ｄｓＦｖ抗体フラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体、または抗イディオタイプ抗体）（例えば、Ｂｕｒｔｒｕｍ ｅｔ．ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６３：８９１２−８９２１（２００３）；仏国特許出願公開第２８３４９９０号、同第２８３４９９１号、同第２８３４９００号、およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ ０３／１００００８；ＷＯ ０３／５９９５１；ＷＯ ０４／７１５２９；ＷＯ ０３／１０６６２１；ＷＯ ０４／８３２４８；ＷＯ ０４／８７７５６；ＷＯ ０５／１６９７０；およびＷＯ ０２／５３５９６のいずれかにおいて開示されるもののいずれか）に特異的に結合する。
【００２２】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦおよび成熟１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−ＡまたはＢを含む、単離された抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体である。本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦおよび／または１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−ＡまたはＢの一つ以上の相補的決定領域（ＣＤＲ）（例えば、３つの全ての軽鎖ＣＤＲおよび３つの全ての重鎖ＣＤＲ）を含むＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体である。
【００２３】
本発明の一部の抗体鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列が、以下に示される。点線で下線を引いた活字（ｔｙｐｅ）はシグナルペプチドを示す。実線で下線を引いた活字はＣＤＲを示す。印のない（ｐｌａｉｎ）活字はフレームワーク領域を示す。成熟フラグメントはシグナルペプチドを欠く。
【００２４】
【化１０】
【００２５】
【化１１】
【００２６】
【化１２】
【００２７】
【化１３】
【００２８】
【化１４】
【００２９】
１５Ｈ１２／１９Ｄ１２軽鎖および重鎖に作動可能に連結したＣＭＶプロモータを含むプラスミドは、２００３年５月２１日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ；Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０−２２０９に寄託されている。そのプラスミドに対する寄託名およびＡＴＣＣ受託番号は以下に示される：
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＣ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＣ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１７
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＤ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＤ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１８
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＥ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＥ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１９
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＬＣＦ（κ）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２２０
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１４
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＢ（λ４）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＢ（λ４）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１５
ＣＭＶ プロモータ−１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ１）−
寄託名：「１５Ｈ１２／１９Ｄ１２ ＨＣＡ（λ１）」；
ＡＴＣＣ受託番号：ＰＴＡ−５２１６。
【００３０】
ＡＴＣＣで寄託されたプラスミドへの入手制限はすべて、特許の付与により取り除かれる。本発明は、ＡＴＣＣで寄託された前述のプラスミドのいずれかに位置する、免疫グロブンリン軽鎖および／または免疫グロブリン重鎖あるいはその成熟フラグメントのいずれかを含む、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合フラグメントを包含する方法ならびに組成物を含む（例えば、本明細書中に開示される任意のもの）。
【００３１】
一つの実施形態において、「特異的に」ヒトＩＧＦ１Ｒに結合する抗体は、約１０−８Ｍまたは約１０−７Ｍまたはより低い数のＫｄで結合しているか；あるいは、本発明の一つの実施形態において、Ｂｉａｃｏｒｅ測定により、約１．２８×１０−１０Ｍもしくはより低い数のＫｄで、または、ＫｉｎＥｘＡ測定により約２．０５×１０−１２Ｍもしくはより低い数のＫｄで、結合している。別の実施形態において、ヒトＩＧＦ１Ｒに「特異的に」結合する抗体は、排他的にヒトＩＧＦ１Ｒに結合し、そして他のどのタンパク質にも結合しない。
【００３２】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与されるＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００２／５３５９６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００２／５３５９６で示される、配列番号２、６、１０、１４、１８、２２、４７、および５１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００２／５３５９６で示される、配列番号４、８、１２、１６、２０、２４、４５、および４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００２／５３５９６における抗体２．１２．１；２．１３．２；２．１４．３；３．１．１；４．９．２；および４．１７．３の抗体から選択される重鎖および／または軽鎖を含む。
【００３３】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得る１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００３／５９９５１（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００３／５９９５１で示される、配列番号５４、６１および６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００３／５９９５１で示される、配列番号６９、７５、７９、および８３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３４】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００４／８３２４８（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８３２４８で示される、配列番号１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、および１４３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００４／８３２４８で示される、配列番号１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、および１４２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８３２４８における
【００３５】
【化１５】
【００３６】
から選択される軽鎖ならびに／または重鎖を含む。
【００３７】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００３／１０６６２１（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００３／１０６６２１で示される、配列番号８〜１２、５８〜６９、８２〜８６、９０、９４、９８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに／または、ＷＯ ２００３／１０６６２１で示される、配列番号７、１３、７０〜８１、８７、８８、９２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３８】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００４／８７７５６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００４／８７７５６で示される、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または、ＷＯ ２００４／８７７５６で示される、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００３９】
本発明の一つの実施形態において、本発明に従う方法において、患者に投与され得るＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された国際出願番号ＷＯ ２００５／１６９７０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）で示される、任意の軽鎖免疫グロブリンおよび／または重鎖免疫グロブリンを含む。例えば、一つの実施形態において、上記抗体は、ＷＯ ２００５／１６９７０で示される、配列番号６または１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または、ＷＯ ２００５／１６９７０で示される、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【００４１】
【化１６−１】
【００４２】
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。
【００４３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【００４４】
【化１６−２】
【００４５】
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む。
【００４６】
本発明の一つの実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、軽鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわち、シグナル配列を欠く）、あるいはその可変領域を含み、それらは
【００４７】
【化１７】
【００４８】
のアミノ酸配列を含む。
【００４９】
本発明の一つの実施形態において、シグナル配列は、配列番号２５〜２８のアミノ酸１〜２２である。本発明の一つの実施形態において、成熟可変領域は下線が施される。本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲは、ボールド体／イタリック体のフォントである。本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５０】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、重鎖免疫グロブリン、またはその成熟フラグメント（すなわち、シグナル配列を欠く）、あるいはその可変領域を含み、それらは
【００５１】
【化１８】
【００５２】
のアミノ酸配列を含む。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、シグナル配列は、配列番号２９〜３２のアミノ酸１〜１９である。本発明の一つの実施形態において、成熟可変領域は下線が施される。本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上のＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。
【００５４】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、それぞれ配列番号１３〜１８のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号１９〜２４のいずれかのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本発明の一つの実施形態において、その抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号２９または３０のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号２５または２６のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。本発明の一つの実施形態において、その抗ＩＧＦ１Ｒ抗体は、配列番号３１または３２のいずれかのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と対を形成した、配列番号２７または２８のいずれかのアミノ酸配列を含む成熟軽鎖可変領域を含む。
【００５５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘの免疫グロブリン重鎖（配列番号３３）（本発明の一つの実施形態において、リーダー配列は下線が施される；本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲはボールド体／イタリック体のフォントである）：
【００５６】
【化１９−１】
【００５７】
または成熟フラグメントまたは可変領域を含む。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含む。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン重鎖可変領域２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３のアミノ酸２０〜１４４；配列番号３４）：
【００６０】
【化１９−２】
【００６１】
を含む。
【００６２】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘの免疫グロブリン軽鎖（配列番号３５）（本発明の一つの実施形態において、先頭配列は下線が施される；本発明の一つの実施形態において、ＣＤＲはボールド体／イタリック体のフォントである）：
【００６３】
【化２０】
【００６４】
または成熟フラグメントまたは可変領域を含む。
【００６５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含む。
【００６６】
本発明の一つの実施形態において、本発明のＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、成熟免疫グロブリン軽鎖可変領域２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５のアミノ酸２３〜１３０；配列番号３６）：
【００６７】
【化２１】
【００６８】
を含む。
【００６９】
本発明の一つの実施形態において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、２．１２．１ ｆｘ（配列番号３５）のアミノ酸２３〜２３６を含むか、もしくはそれらからなる軽鎖免疫グロブリン鎖、および２．１２．１ ｆｘ（配列番号３３）のアミノ酸２０〜４７０を含むか、もしくはそれらからなる重鎖免疫グロブリン鎖を含むか、またはそれらからなる。
【００７０】
本発明の一つの実施形態において、上記抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記で示されるように一つ以上の２．１２．１ ｆｘのＣＤＲ（例えば、３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または３つの重鎖ＣＤＲ）を含む。
【００７１】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントまたはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）１（配列番号３７）：
【００７２】
【化２２】
【００７３】
を含む。
【００７４】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン軽鎖可変領域；バージョン２（配列番号３８）：
【００７５】
【化２３】
【００７６】
を含む。
【００７７】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン１（配列番号３９）：
【００７８】
【化２４】
【００７９】
を含む。
【００８０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン２（配列番号４０）：
【００８１】
【化２５】
【００８２】
を含む。
【００８３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化７Ｃ１０免疫グロブリン重鎖可変領域；バージョン３（配列番号４１）：
【００８４】
【化２６】
【００８５】
を含む。
【００８６】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４２）：
【００８７】
【化２７】
【００８８】
を含む。
【００８９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ａ１２免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４３）：
【００９０】
【化２８】
【００９１】
を含む。
【００９２】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン重鎖可変領域（配列番号４４）：
【００９３】
【化２９】
【００９４】
を含み；一つ以上の以下の変異体：Ｒ３０、Ｓ３０、Ｎ３１、Ｓ３１、Ｙ９４、Ｈ９４、Ｄ１０４、Ｅ１０４を必要に応じて含む。
【００９５】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、１Ａ免疫グロブリン軽鎖可変領域（配列番号４５）：
【００９６】
【化３０】
【００９７】
を含み；一つ以上の以下の変異体：Ｐ９６、Ｉ９６、Ｐ１００、Ｑ１００、Ｒ１０３、Ｋ１０３、Ｖ１０４、Ｌ１０４、Ｄ１０５、Ｅ１０５を必要に応じて含む。
【００９８】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）８Ａ１（配列番号４６）：
【００９９】
【化３１】
【０１００】
を含む。
【０１０１】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）９Ａ２（配列番号４７）：
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】
を含む。
【０１０４】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ４（配列番号４８）：
【０１０５】
【化３３】
【０１０６】
を含む。
【０１０７】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）７Ａ４（配列番号４９）：
【０１０８】
【化３４】
【０１０９】
を含む。
【０１１０】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）１１Ａ１（配列番号５０）：
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】
を含む。
【０１１３】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体（ｆｖ）７Ａ６（配列番号５１）：
【０１１４】
【化３６】
【０１１５】
を含む。
【０１１６】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、重鎖または軽鎖免疫グロブリン）は、
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
からなる群より選択される一つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０１１９】
本発明の一つの実施形態において、本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントは、
【０１２０】
【化３８】
【０１２１】
【化３９】
【０１２２】
からなる群より選択される重鎖免疫グロブリン可変領域、および／または
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】
【化４２】
【０１２６】
【化４３】
【０１２７】
からなる群より選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
【０１２８】
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を包含し、ここでその抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結している。一つの実施形態において、軽鎖可変領域はκ鎖定常領域に連結している。一つの実施形態において、重鎖可変領域はγ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域に連結している。本明細書中で示される免疫グロブリン可変領域のいずれかは、本発明の実施形態において、前述の定常領域のいずれかに連結され得る。
【０１２９】
さらに、本発明の範囲は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８６：６５１−６６３（１９８５）；Ｎｏｖｏｔｎｙ ａｎｄ Ｈａｂｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：４５９２：４５９６（１９８５）またはＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，（１９８７）で示される方法のいずれかにより同定される、本明細書中に示される軽鎖免疫グロブリンまたは重鎖免疫グロブリンのいずれかの、一つ以上のＣＤＲ（３つの軽鎖ＣＤＲおよび／または重鎖ＣＤＲ）および／またはフレームワーク領域を含む、任意の抗体または抗体フラグメントを含む。
【０１３０】
本発明の範囲は、患者が抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）抗体を投与される方法を包含し、ここでその抗体の可変領域は、任意の免疫グロブリン定常領域に連結している。一つの実施形態において、軽鎖可変領域はκ鎖定常領域に連結している。一つの実施形態において、重鎖可変領域はγ１、γ２、γ３、またはγ４鎖定常領域（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）に連結している。
【０１３１】
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体（すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、より少ない量で存在し得る可能な自然発生的な変異を除いて同一である）をいう。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。モノクローナル抗体は、本質的に他の免疫グロブリンが混入していないハイブリドーマ培養によって合成され得るという点で有利である。修飾語句「モノクローナル」とは、抗体の実質的に均質な集団の中にある抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。上述のように、本発明にしたがって用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得る。
【０１３２】
ポリクローナル抗体は、一種以上の他の非同一抗体の中で、またはその非同一抗体の存在下で産生された抗体である。一般に、ポリクローナル抗体は、非同一抗体を産生した数種の他のＢリンパ球の存在下で、Ｂリンパ球から産生される。通常、ポリクローナル抗体は免疫化した動物から直接得られる。
【０１３３】
二重特異性抗体または二機能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖対および２つの異なる結合部位を有する人工的なハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’フラグメントの連結を含む種々の方法によって、産生され得る。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５−３２１，Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３を参照のこと。さらに、二重特異性抗体は「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら（１９９３）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８）として、または「Ｊａｎｕｓｉｎｓ」（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５−３６５９、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．７：５１−５２）として形成され得る。
【０１３４】
用語「完全ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。完全ヒト抗体は、マウス内、マウス細胞内、またはマウス細胞から誘導されるハイブリドーマ内で産生される場合は、マウス炭化水素鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」とは、マウス免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。
【０１３５】
本発明は、別の非ヒト種（例えば、マウス、ウマ、ウサギ、イヌ、ウシ、ニワトリ）からの抗体領域（例えば、定常領域）と融合またはこれらでキメラ化された本発明の可変領域を含む抗体である「キメラ抗体」を含む。これらの抗体は、非ヒト種においてＩＧＦ１Ｒの発現または活性を調節するために用いられ得る。
【０１３６】
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを有し、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、そのポリペプチドリンカーは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。一本鎖抗体の産生について記載された技術（米国特許第５，４７６，７８６号、同第５，１３２，４０５号、および同第４，９４６，７７８号）は、抗ＩＧＦ１Ｒ特異的一本鎖抗体を産生するために適合され得る。ｓＦｖの概説に関しては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照のこと。
【０１３７】
「ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメント」および「ｄｓＦｖ」とは、ジスルフィド架橋によって連結される可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）を含む抗体分子をいう。
【０１３８】
本発明の範囲内にある抗体の抗原結合フラグメントはまた、例えばペプシンによるＩｇＧの酵素的切断によって産生され得るＦ（ａｂ）２フラグメントを含む。Ｆａｂフラグメントは、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカプトエチルアミンを用いるＦ（ａｂ）２の還元によって、産生され得る。Ｆａｂフラグメントは、ジスルフィド架橋によってＶＨ−ＣＨ１鎖に付加されるＶＬ−ＣＬ鎖である。Ｆ（ａｂ）２フラグメントは、２個のＦａｂフラグメントであり、同様に、２つのジスルフィド架橋によって付加される。Ｆ（ａｂ）２分子のＦａｂ部分は、ジスルフィド架橋が位置する間にＦｃ領域の一部分を含む。
【０１３９】
ＦＶフラグメントは、ＶＬ領域またはＶＨ領域である。
【０１４０】
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは種々のクラスに割り当てられ得る。少なくとも５種の免疫グロブリンの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、そしてこれらのうちの数種は、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２、ＩｇＧ−３、およびＩｇＧ−４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２へとさらに分類され得る。
【０１４１】
本発明の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体はまた化学的部分に結合体化され得る。その化学的部分は、中でも、ポリマー、放射性核種、細胞障害性因子であり得る。好ましくは、その化学的部分は、被験体の体内で抗体分子の半減期を増加させるポリマーである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、２ｋＤａ、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１２ｋＤａ、２０ｋＤａ、３０ｋＤａ、または４０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ）、デキストラン、およびモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）が挙げられるが、それらに限定されない。Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，（１９９９）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１０：９７３−９８１）は、ＰＥＧ結合体化一本鎖抗体を開示している。Ｗｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（２００１）（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１２：５４５−５５３）は、放射性金属キレート剤（ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）に結合するＰＥＧとの結合体化抗体を開示している。
【０１４２】
本発明の抗体および抗体フラグメントはまた、
【０１４３】
【化４４】
【０１４４】
のような標識と結合体化され得る。
【０１４５】
本発明の抗体および抗体フラグメントはまた、希土類キレートのような蛍光団、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、フルオレサミン、１５２Ｅｕ、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリン、ルミナール（ｌｕｍｕｉｎａｌ）標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム（ａｃｒｉｄｉｎｉｕｍ）塩標識、シュウ酸エステル標識、イクオリン（ａｅｑｕｏｒｉｎ）標識、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン／アビジン、スピン標識、ならびに安定な遊離ラジカルを含む蛍光標識または化学発光標識と結合体化され得る。
【０１４６】
上記抗体および抗体フラグメントはまた、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）Ａ鎖、アルファ−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質および化合物（例えば、脂肪酸）、ジアンチン（ｄｉａｎｔｈｉｎ）タンパク質、Ｐｈｙｔｏｉａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−Ｓ、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａインヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン、ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓインヒビター、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン（ｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ならびにエノマイシン（ｅｎｏｍｙｃｉｎ）等の細胞傷害性因子に結合体化され得る。
【０１４７】
本発明の抗体分子を種々の部分に結合体化するための当該分野で公知の任意の方法が用いられ得、その方法としては、Ｈｕｎｔｅｒら（１９６２）Ｎａｔｕｒｅ １４４：９４５；Ｄａｖｉｄら（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３：１０１４；Ｐａｉｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．４０：２１９；およびＮｙｇｒｅｎ，Ｊ．（１９８２）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３０：４０７により記載される方法が挙げられる。抗体を結合体化するための方法は、慣例的であり、そして当該分野で極めて周知である。
【０１４８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】
である。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５２】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／４８１３３で示されるピリミジン誘導体のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５５】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１４で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１５８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１５で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１６で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／３５６１９で示されるチロシンキナーゼインヒビターのいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、複数標的（ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ）キナーゼインヒビターであり、それはまた、例えば、ＶＥＧＦ−２Ｒ、Ｋｉｔ、ＦＬＴ３および／またはＰＤＧＦＲ（例えば、ＳＵ−１１２４８（例えば、リンゴ酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ））もしくはＢａｙ４３−９００６（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）））を阻害する。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１６８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／２４９６７で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０４／３０６２５で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７２】
【化５３】
【０１７３】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０４／３０６２７で示される化合物のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１７７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ００／３５４５５で示されるヘテロアリール−アリール尿素のいずれかであり、例えば、核となる構造：
【０１７８】
【化５５】
【０１７９】
を含む。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＷＯ ０３／２７２４６で示されるペプチドのいずれかである。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ ０２／９２５９９に開示される
【０１８２】
【化５６】
【０１８３】
または、任意の４−アミノ−５−フェニル−７−シクロブチル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１８４】
（抗体の生成）
任意の適切な方法が、ＩＧＦ１Ｒを阻害するための所望の生物学的特性を有する抗体を導くために、用いられ得る。マウス、げっ歯類、霊長類、ヒトなどのような、種々の哺乳動物宿主からのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調製することが望ましい。そのようなモノクローナル抗体を調製するための技術の説明は、例えば、Ｓｔｉｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．（編）ＢＡＳＩＣ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ（第４版）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏｓ Ａｌｔｏｓ，ＣＡ、および本明細書中で引用される参考文献；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて見出され得る。したがって、モノクローナル抗体は、当該分野の研究者によく知られた種々の技術により得られ得る。代表的に、所望の抗原で免疫化した動物からの脾臓細胞は、一般的に、骨髄腫細胞との融合により不死化される。Ｋｏｈｌｅｒ
ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６．５１１−５９９を参照のこと。不死化の代替方法としては、エプスタイン−バーウイルス、オンコジーン、もしくはレトロウイルスによるトランスフォーメーション、または当該分野で公知の他の方法が挙げられる。例えば、Ｄｏｙｌｅ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．１９９４ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）ＣＥＬＬ ＡＮＤ ＴＩＳＳＵＥ ＣＵＬＴＵＲＥ：ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＰＲＯＣＥＤＵＲＥＳ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性を有する抗体の産生のために、スクリーニングされ、そしてそのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収率は、脊椎動物の宿主の腹膜腔への注射を含む、種々の技術により高められ得る。あるいは、例えば、Ｈｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１により概説される一般的なプロトコールに従い、ＤＮＡライブラリーをヒトＢ細胞からスクリーニングすることで、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列を単離し得る。
【０１８５】
他の適切な技術は、ファージ中または類似のベクター中の抗体のライブラリーの選択に関する。例えば、Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５−１２８１（１９８９）；およびＷａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６（１９８９）を参照のこと。本発明のポリペプチドおよび抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体を含めて、改変して、または改変せずに用いられ得る。そのポリペプチドおよび抗体は、しばしば、検出可能なシグナルを提供する物質で、共有結合または非共有結合のいずれかにより、標識される。幅広い種類の標識技術および結合体化技術が公知であり、それらは科学的文献および特許文献の双方において、広範囲に報告されている。適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、インヒビター、蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。そのような標識の使用を教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；同第３，８５０，７５２号；同第３，９３９，３５０号；同第３，９９６，３４５号；同第４，２７７，４３７号；同第４，２７５，１４９号；および同第４，３６６，２４１号が挙げられる。また、組換え型免疫グロブリンがトランスジェニックマウス中で産生され得る（Ｃａｂｉｌｌｙ 米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３参照のこと）か、または作製され得る（Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６参照のこと）。キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体を産生するためのさらなる方法は、当該分野で周知である。例えば、Ｑｕｅｅｎらへ発行された米国特許第５，５３０，１０１号、Ｗｉｎｔｅｒらへ発行された米国特許第５，２２５，５３９号、Ｂｏｓｓらへ発行された米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと（それらはすべて、その全体が本明細書中で参考として援用される）。
【０１８６】
本発明の抗体の発現のための、宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は当該分野で周知であり、それらはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞株を含む。これらは、中でも、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ−２９３細胞、および多くの他の細胞株を含む。哺乳動物の宿主細胞としては、ヒト細胞、マウス細胞、ラット細胞、イヌ細胞、サル細胞、ブタ細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ウマ細胞、およびハムスター細胞が挙げられる。特に好ましい細胞株は、どの細胞株が高い発現レベルを有しているかを測定することで選択される。用いられ得る他の細胞株は、Ｓｆ９細胞のような昆虫細胞株、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞、および真菌類細胞である。重鎖またはその抗原結合部分、軽鎖および／またはその抗原結合部分をコードする組換え型発現ベクターが、哺乳動物の宿主細胞に導入される場合、宿主細胞中の抗体の発現、または、より好ましくは、宿主細胞が増殖する培養培地中の抗体の分泌を可能にするために十分な期間の間宿主細胞を培養することにより、抗体が産生される。
【０１８７】
抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて、培養培地から回収され得る。さらに、産生細胞株からの本発明の抗体（またはそれらに由来する他の部分）の発現は、多くの公知の技術を用いて高められ得る。例えば、グルタミンシンテターゼ遺伝子発現系（ＧＳ系）は、特定の状況下で、発現を高めるための一般的な手法である。ＧＳ系は、欧州特許第０２１６８４６号、同第０２５６０５５号、および同０３２３９９７号、ならびに欧州特許出願第８９３０３９６４．４号の全体において、またはそれらを組み合わせた部分において考察される。
【０１８８】
異なる細胞株により、またはトランスジェニック動物中で発現した抗体は、それぞれが異なる糖鎖付加を有する。しかしながら、本明細書中で提供される核酸分子によりコードされるか、または本明細書中で提供されるアミノ酸配列を含むすべての抗体は、抗体の糖鎖付加にかかわらず、本発明の一部分である。
【０１８９】
（さらなる化学療法）
本発明の範囲は、さらなる化学療法剤と組み合わせた本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む組成物、およびさらなる化学療法剤（例えば、さらなる抗化学療法剤または制吐剤）と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することによる、神経芽腫、骨肉腫、横紋筋腫、小児癌、または膵臓癌の処置のための方法を包含する。さらなる化学療法剤は、投与される個体において、有益な生理学的反応を導く任意の物質を含む；例えば、その物質は、投与される被験体内で、疾患の症状または原因を軽減または除去する。さらなる化学療法剤は、任意の抗癌化学療法剤を含む。抗癌療法剤は、例えば、投与される被験体内で、癌の症状または原因を軽減または除去する任意の物質である。
【０１９０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、エトポシド（ＶＰ−１６；
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１９３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ゲムシタビン
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０１９６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、公開された米国特許出願番号第Ｕ．Ｓ．２００４／０２０９８７８Ａ１で開示される化合物のいずれか（例えば、
【０１９７】
【化５９】
【０１９８】
で表される核となる構造を有する化合物）、またはドキソルビシン（
【０１９９】
【化６０】
【０２００】
）（ＣａｅｌｙｘもしくはＤｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤；Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌ．Ｐ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）を含む）と組み合わせて提供される。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）は、ＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームキャリア中のドキソルビシンを含み、それは、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全に水素化されたダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、およびコレステロールからなる。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（
【０２０２】
【化６１】
【０２０３】
）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０４】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ビンクリスチン（
【０２０５】
【化６２】
【０２０６】
）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２０７】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、テモゾロミド
【０２０８】
【化６３】
【０２０９】
；ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（Ｒ−ロスコビチン（Ｒ−ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））
【０２１０】
【化６４】
【０２１１】
のような任意のＣＤＫインヒビター；ＰＤ０３２５９０１
【０２１２】
【化６５】
【０２１３】
、ＡＺＤ−６２４４のような任意のＭＥＫインヒビター；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）；または、Ｌグルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム七水和物（
【０２１４】
【化６６】
【０２１５】
；ペメトレクセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム七水和物）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２１６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（
【０２１７】
【化６７】
【０２１８】
）、またはイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】
；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）として販売される；Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２２１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＦＯＬＦＯＸ養生法（注入投与のフルオロウラシル
【０２２２】
【化６９】
【０２２３】
およびフォリン酸（
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
）とともに、オキサリプラチン
【０２２６】
【化７１】
【０２２７】
）（Ｃｈａｏｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（３）：２８８−２８９（２０００）；：ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（１６）：２９３８−２９４７（２０００））と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２２８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２２９】
【化７２】
【０２３０】
（タモキシフェン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）として販売される）または
【０２３１】
【化７３】
【０２３２】
（クエン酸トレミフェン、Ｓｈｉｒｅ ＵＳ，Ｉｎｃ．；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹよりＦａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）として販売される）のような抗エストロゲンと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２３３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
（アナストロゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによりＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）として販売される）、
【０２３６】
【化７５】
【０２３７】
（エキセメスタン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによりＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）として販売される）、または
【０２３８】
【化７６】
【０２３９】
（レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによりＦｅｍａｒａ（登録商標）として販売される）のようなアロマターゼインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２４０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、
【０２４１】
【化７７】
【０２４２】
（エストラジオール：Ｗａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ，Ｉｎｃ．；Ｒｏｃｋｗａｙ，ＮＪよりＥｓｔｒｏｌ（登録商標）として販売される）、または抱合卵胞ホルモン（Ｗｙｅｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡよりＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）として販売される）のようなエストロゲンと組み合わせて提供される。
【０２４３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８（
【０２４４】
【化７８】
【０２４５】
）のような他のＶＥＧＦＲインヒビター、ＷＯ２００４／１３１４５で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２４６】
【化７９】
【０２４７】
を含む）、ＷＯ２００４／０９５４２で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２４８】
【化８０】
【０２４９】
を含む）、ＷＯ００／７１１２９で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５０】
【化８１】
【０２５１】
を含む）、ＷＯ２００４／０９６０１で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５２】
【化８２】
【０２５３】
を含む）、ＷＯ２００４／０１０５９で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５４】
【化８３】
【０２５５】
を含む）、ＷＯ０１／２９０２５で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５６】
【化８４】
【０２５７】
を含む）、ＷＯ０２／３２８６１で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２５８】
【化８５】
【０２５９】
を含む）、またはＷＯ０３／８８９００で示されるインヒビターのいずれか（例えば、核となる構造式：
【０２６０】
【化８６】
【０２６１】
を含む）；３−[５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル]−キノロン；バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（
【０２６２】
【化８７】
【０２６３】
；ＰＴＫ／ＺＫ、ＣＰＧ−７９７８７；ＺＫ−２２２５８４）、ＡＧ−０１３７３６（
【０２６４】
【化８８】
【０２６５】
）；ならびにＶＥＧＦトラップ（ｔｒａｐ）（ＡＶＥ−０００５）、ＶＥＧＦ受容体１および２の一部を含む可溶性のデュイ受容体、を含む抗血管新生物質と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２６６】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ ここで、ｘ＝１〜２．４］の酢酸塩；
【０２６７】
【化８９】
【０２６８】
（酢酸ゴセレリン；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，Ｅｎｇｌａｎｄにより、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）として販売される）、
【０２６９】
【化９０】
【０２７０】
（酢酸ロイプロリド；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにより、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）として販売される）、または
【０２７１】
【化９１】
【０２７２】
（トリプトレリンパモエート；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋａｌａｍａｚｏｏにより、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）として販売される）のようなＬＨＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン）アゴニストと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２７３】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２７４】
【化９２】
【０２７５】
（酢酸メドロキシプロゲステロン；Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩにより、Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）として販売される）、
【０２７６】
【化９３】
【０２７７】
（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン；１７−（（１−オキソヘキシル）オキシ）プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；）、酢酸メゲストロールまたはプロゲスチンのようなプロゲステロン物質と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２７８】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２７９】
【化９４】
【０２８０】
（ラロキシフェン；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮにより、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）として販売される）のような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２８１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２８２】
【化９５】
【０２８３】
（ビカルタミド；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）として販売される）、
【０２８４】
【化９６】
【０２８５】
（フルタミド；２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３（トリフルオロメチル）]プロパンア
ミド；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪにより、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）として販売される）、
【０２８６】
【化９７】
【０２８７】
（ニルタミド；Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯにより、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）として販売される）、および
【０２８８】
【化９８】
【０２８９】
（酢酸メゲストロール；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂにより、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）として販売される）を含む（しかし、それらに限定されない）抗アンドロゲンと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０２９０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０２９１】
【化９９】
【０２９２】
；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ；Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１３）：３２６７−３２７９（２００１））、ラパタニブ（Ｌａｐａｔａｎｉｂ）（
【０２９３】
【化１００】
【０２９４】
；ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １：８５−９４（２００１）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／３５１４６）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）（ＣＩ−１０３３
【０２９５】
【化１０１】
【０２９６】
；Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（２）：７３９−４８（２００１）；Ｓｍａｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（７）：１３８０−９７（２０００））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）（米国特許第６，２１７，８６６号；ＩＭＣ−Ｃ２２５，セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）；Ｉｍｃｌｏｎｅ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ＥＫＢ−５６９（
【０２９７】
【化１０２】
【０２９８】
；Ｗｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１）：４９−６３（２００３））、ＰＫＩ−１６６（
【０２９９】
【化１０３】
【０３００】
；ＣＧＰ−７５１６６）、ＧＷ−５７２０１６、任意の抗ＥＧＦＲ抗体、および任意の抗ＨＥＲ２抗体を含む（しかし、それらに限定されない）、ＥＧＦ受容体またはＨＥＲ２の作用を拮抗する一種以上のインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３０１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０３０２】
【化１０４】
【０３０３】
（ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）；ＳａｒａｓａｒＴＭ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）と組み合わせて提供される。別の実施形態において、以下のＦＰＴインヒビター：
【０３０４】
【化１０５】
【０３０５】
のうちの一種は、ＩＧＦ１Ｒインヒビターと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３０６】
ＩＧＦ１Ｒインヒビターと組み合わせて提供され得る他のＦＰＴインヒビターとしては、
ＢＭＳ−２１４６６２（
【０３０７】
【化１０６】
【０３０８】
；Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン）、およびＲ１５５７７７（チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；Ｇａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］；ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭとして販売される
【０３０９】
【化１０７】
【０３１０】
；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ；Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）が挙げられる。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３１１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、
【０３１２】
【化１０８−１】
【０３１３】
【化１０８−２】
【０３１４】
（スベロイルアニリド（ａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸）、
【０３１５】
【化１０９】
【０３１６】
【化１１０−１】
【０３１７】
【化１１０−２】
【０３１８】
（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより、Ａｒｉｍｉｄｅｘとして販売される）；アスパラギナーゼ；カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン（Ｇａｒｒｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｂｉｏｓ．９０（３６０）：４７−６５（１９９７））；
【０３１９】
【化１１１−１】
【０３２０】
【化１１１−２】
【０３２１】
（ブスルファン；１，４−ブタンジオール、ジメタンスルホネート；ＥＳＰ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）として販売される）；
【０３２２】
【化１１２】
【０３２３】
（カルボプラチン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪより、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）として販売される）；
【０３２４】
【化１１３】
【０３２５】
【化１１４】
【０３２６】
【化１１５】
【０３２７】
【化１１６】
【０３２８】
オクトレオチド（Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル]−、環式（２＿７）−ジスルフィド；[ＲＲ＊、Ｒ＊）]；
【０３２９】
【化１１７】
【０３３０】
；Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍ．８（４）：２５５−７３（１９８９）；（Ｄｅｐｏｔ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ．Ｃｏｒｐ；Ｅ．Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）として販売される））；オキサリプラチン（
【０３３１】
【化１１８】
【０３３２】
；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、ＥｌｏｘａｔｉｎＴＭとして販売される）；
【０３３３】
【化１１９】
【０３３４】
（パミドロネート；Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）として販売される）；
【０３３５】
【化１２０】
【０３３６】
（ペントスタチン；Ｓｕｐｅｒｇｅｎ；Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡより、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）として販売される）；
【０３３７】
【化１２１】
【０３３８】
（プリカマイシン）；
【０３３９】
【化１２２】
【０３４０】
（ポルフィマー；Ａｘｃａｎ Ｓｃａｎｄｉｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．；Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬより、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標）として販売される）；
【０３４１】
【化１２３】
【０３４２】
（プロカルバジン）；
【０３４３】
【化１２４】
【０３４４】
（ラルチトレクセド（Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）；リタキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡより、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）として販売される）；
【０３４５】
【化１２５】
【０３４６】
【化１２６】
【０３４７】
または、１３−シス−レチノイン酸
【０３４８】
【化１２７】
【０３４９】
と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５０】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上の以下のいずれか：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン（ｄｅｏｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトラマイシン、ビンスブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ジフチトクス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ボルテジマブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＢＭＳ−２４７５５０（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７：１４２９−１４３７（２００１）を参照のこと）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン（ｐｉｐｅｎｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、アコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０（３ Ｓｕｐｐｌ ６）：３２−８（２００３））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２（８）：１０７０−６（２００１））、ＰＤ １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９（Ｓｅｈｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ３（８）：１２４９−５３（２００２））、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、ヴォルトマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｗｉｌｈｅｌｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５５−２２５７（２００２））、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）で開示される任意のＲａｆインヒビター；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（Ｌ８６−８２７５／ＨＭＲ １２７５；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））、またはＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）；Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９（５６）：６６００−６６０６（２０００））と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５１】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、米国特許第５，６５６，６５５号（スチリル置換ヘテロアリールＥＧＦＲインヒビターを開示している）；米国特許第５，６４６，１５３号（ビス単環式および／または二環式アリール、ヘテロアリール炭素環式および複素炭素環式ＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲインヒビター）；米国特許第５，６７９，６８３号（ＥＧＦＲを阻害する三環式ピリピジン化合物を開示している）；米国特許第５，６１６，５８２号（受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するキナゾリン誘導体を開示している）；Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５ １０９３−１０９５（１９９４）（ＥＧＦＲを阻害する構造を有する化合物を開示している、Ｆｒｙ ｅｔ ａｌの図１を参照のこと）；米国特許第５，１９６，４４６号（ＥＧＦＲを阻害するヘテロアリールエテンジイル化合物またはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示している）；Ｐａｎｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８３：１４３３−１４４４（１９９７）（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲを阻害するＰＤ１６６２８５として同定される化合物を開示しており、受容体ＰＤ１６６２８５のＦＧＦＲファミリーは、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−オン）として同定される）で示される一種以上のいずれかの化合物と組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５２】
本発明の一つの実施形態において、ＩＧＦ１Ｒインヒビターは、一種以上の以下のいずれか：ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα−２ｃ、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα ｎ−１、ペグ化または非ペグ化インターフェロンα ｎ−３、およびペグ化、非ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはアルブミンインターフェロンαと組み合わせて提供される。これらの物質を投与することによる、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌の処置または予防の方法は、本発明の範囲内にある。
【０３５３】
本明細書中で用いられる用語「インターフェロンα」は、細胞増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、非常に均質な種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインターフェロンαとしては、組換え型インターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、組換え型インターフェロンα−２ｃ、α２インターフェロン、インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）、天然のαインターフェロンの精製混合物、コンセンサスαインターフェロン（例えば、米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特に、それらの実施例７、８、または９）に記載されるコンセンサスαインターフェロン）、またはインターフェロンα−ｎ３、天然のαインターフェロンの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５４】
インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ）より、ＲＯＦＥＲＯＮ−Ａ（登録商標）として、販売される。
【０３５５】
インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ （Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）より、ＩＮＴＲＯＮ−Ａ（登録商標）として、販売される。インターフェロンα−２ｂの製造方法は、例えば、米国特許第４，５３０，９０１号に記載される。
【０３５６】
インターフェロンα−ｎ３は、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）より、ＡＬＦＥＲＯＮ Ｎ ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ（登録商標）として販売される天然のインターフェロンの混合物である。
【０３５７】
インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）は、Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）より、ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される天然のインターフェロンの混合物である。
【０３５８】
コンセンサスインターフェロンは、Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｉｓｂａｎｅ，ＣＡ）より、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）として販売される。
【０３５９】
インターフェロンα−２ｃは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ）より、ＢＥＲＯＦＯＲ（登録商標）として販売される。
【０３６０】
天然のインターフェロンの精製混合物は、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ；Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎより、ＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）として販売される。
【０３６１】
本明細書中で用いられる用語「インターフェロンα」は、ポリエチレングリコールで改変されたインターフェロンαの結合体（好ましくはインターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂである）を意味する。好ましいポリエチレン−グリコール−インターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ−１２０００−インターフェロンα−２ｂである。本明細書中で用いられる用語「１２０００の分子量のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮα」としては、国際出願番号ＷＯ ９５／１３０９０の方法に従って調製される結合体、およびインターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα−２ｂアミノ基と１２０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含む結合体が挙げられる。ペグ化インターフェロンα、ＰＥＧ １２０００−ＩＦＮ−α−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である。
【０３６２】
好ましいＰＥＧ １２０００−インターフェロンα−２ｂは、ＰＥＧポリマーを、インターフェロンα−２ｂ分子のリシン残基のεアミノ基に結合させることにより、調製され得る。単一のＰＥＧ１２０００分子は、ウレタン結合を通してＩＦＮ α−２ｂ分子上の遊離アミノ基に結合され得る。この結合体は、結合したＰＥＧ１２０００の分子量により、特徴付けられる。ＰＥＧ１２０００−ＩＦＮ α−２ｂ結合体は、注入のための凍結乾燥された粉末として処方され得る。
【０３６３】
ペグ化インターフェロンα−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）より、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売される。
【０３６４】
ペグ化インターフェロンα−２ａは、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ（Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ）より、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）として販売される。
【０３６５】
他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαを、水溶性のポリマーに結合させることにより調製され得る。そのようなポリマーの非限定的な列挙としては、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオル、そのコポリマー、およびそのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオキシドヒモポリマーが挙げられる。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーへの代替として、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭化水素ベースのポリマーなどのような有効な非抗原物質が用いられ得る。そのようなインターフェロンα−ポリマーの結合体は、例えば、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願番号第０２３６８９７号もしくは同第０５９３８６８号、または国際公開番号ＷＯ ９５／１３０９０に記載される。
【０３６６】
非経口投与のために適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、適切な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、または第二リン酸ナトリウム緩衝液／第一リン酸ナトリウム緩衝液のようなリン酸塩）、ならびに、注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、キャリア（例えば、ヒト血漿アルブミン）、等張化剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾール、またはベンジルアルコール）、および界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）で処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、２℃〜８℃の冷凍下で、凍結乾燥された粉末として保存され得る。再構成された水溶液は、２℃と８℃との間で保存さ、再構成の２４時間以内に使用される場合安定である。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号、同第５，７６６，５８２号参照のこと。再構成された水溶液はまた、予め充填した複数用量のシリンジ（例えば、インスリンのような薬物の送達のために有用なシリンジ）中で保存され得る。代表的な適切なシリンジとしては、ペン型のシリンジに取り付けた予め充填したバイアルを含むシステム（例えば、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ（登録商標）Ｎｏｖｏ Ｐｅｎ、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なＲＥＤＩＰＥＮ（登録商標））が挙げられる。他のシリンジシステムとしては、希釈剤および凍結乾燥されたペグ化インターフェロンα粉末を別々の区画に含む、ガラスカートリッジを含むペン型シリンジが挙げられる。
【０３６７】
本発明の範囲はまた、一種以上の他の抗癌化学療法剤（例えば、本明細書中に記載される抗癌化学療法剤）と組み合わせた、そして、必要に応じて（すなわち、含むかまたは含まない）一種以上の制吐剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む組成物を包含する。この制吐剤としては、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（ＭＧＩ ＰｈａｒｍａよりＡｌｏｘｉとして販売される）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪよりＥｍｅｎｄとして販売される）、ジフェンヒドラミン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）として販売される）、ヒドロキシジン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ａｔａｒａｘ（登録商標）として販売される）、メトクロプラミド（ＡＨ Ｒｏｂｉｎｓ Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡより、Ｒｅｇｌａｎ（登録商標）として販売される）、ロラゼパム（Ｗｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪより、Ａｔｉｖａｎ（登録商標）として販売される）、アルプラゾラム（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｘａｎａｘ（登録商標）として販売される）、ハロペリドール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪより、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）として販売される）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡより、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）として販売される）、デキサメタゾン（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪより、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）として販売される）、メチルプレドニゾロン（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）として販売される）、プロクロルペラジン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣより、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）として販売される）、グラニセトロン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪより、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）として販売される），オンダンセトロン（Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣより、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）として販売される）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹより、Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）として販売される）、トロピセトロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪより、Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標）として販売される）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３６８】
制吐剤を含む組成物は、吐き気（抗癌化学療法の一般的な副作用）を予防または処置するために有用である。したがって、本発明はまた、必要に応じて一種以上の他の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載される抗癌化学療法剤）と組み合わせた、そして必要に応じて一種以上の制吐剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを投与することにより、被験体における癌を処置または予防するための方法を包含する。
【０３６９】
本発明はさらに、外科的腫瘍摘出または抗癌放射線処置のような治療手順と組み合わせた；必要に応じて、例えば、上で示されるような、さらなる化学療法剤および／または制吐剤と組み合わせた、ＩＧＦＲ阻害物質を投与することにより、任意の段階もしくは型の神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、または任意の小児癌を処置あるいは予防するための方法を包含する。
【０３７０】
（治療方法および投与）
本発明は、横紋筋肉腫、骨肉腫、神経芽腫、もしくは任意の小児癌を処置または予防するために、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を使用するための方法を包含する。さらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物はまた、本発明の範囲内にある。その薬学的組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法により調製され得る；例えば、Ｇｉｌｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄｓ．）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。
【０３７１】
用語「神経芽腫」は、全ての型および段階の神経芽腫を含む。神経芽腫は、神経堤細胞と呼ばれる特殊な神経細胞の癌である。神経芽腫は、身体のいずれの部分においても発生し得るが、しばしば副腎において発生する。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の神経芽腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。神経芽腫の一つの型はＴＲＫ−Ａニューロトロフィン受容体を発現し、それは高二倍体で、そして同時に後退する傾向がある。神経芽腫の別の型は、ＴＲＫ−Ｂニューロトロフィン受容体を発現し；付加染色体（１７ｑ）を獲得し；１４ｑのヘテロ接合性を損失し；そして、ゲノム的に不安定である。神経芽腫の第三の型において、染色体１ｐが失われ、そしてＮ−ＭＹＣ遺伝子は増幅する（Ｍａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １７（７）：２２４６−７９（１９９９）；Ｌａｓｔｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．１９（１２）：３０８０−９０（２００１））。
【０３７２】
用語「横紋筋肉腫」は、全ての型および段階の横紋筋肉腫を含む。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の横紋筋肉腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、横紋筋肉腫のサブタイプとしては：胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、未分化横紋筋肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、および多形性横紋筋肉腫が挙げられる。一般的に、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）は、頭部および頚部、膀胱、膣、ならびに前立腺および精巣内またはそれらの周辺で発生する。これらは、通常幼児および低年齢の小児に作用する。一般的に、胞巣状横紋筋肉腫（ＡＲＭＳ）は、胴体、腕および脚の大きな筋肉でより多く発生し、代表的に年長の小児または十代の若者に作用する。この型は、悪性細胞が小さな空胞、すなわち腺胞（ａｌｖｅｏｌｉ）を形成するので、胞巣状（ａｌｖｅｏｌａｒ）と呼ばれる。一般的に、胎児性横紋筋肉腫のサブセットであるブドウ状横紋筋肉腫は、身体開合部の粘膜面の下で発生し、そして膣、膀胱、および鼻孔のような領域で一般的に観察される。代表的に、それは、ポリープ状のブドウのような腫瘤の形成により識別され、そして豊富な粘液状基質中の悪性細胞を組織学的に示す。一般的に、多形性横紋筋肉腫は、３０歳〜５０歳の患者においてよく発生する。その細胞は不規則に並べられ、そして大きさが異なり、したがってその多形性機能の特徴が異なる。横紋は稀である。
【０３７３】
用語「骨肉腫」は、全ての型および段階の骨肉腫を包含する。したがって、本発明は、被験体において全ての型および段階の骨肉腫を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、骨肉腫の三つの型としては、高悪性度の骨肉腫（例えば、骨造性骨肉腫、軟骨形成性骨肉腫、繊維芽細胞性骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ）、混合骨肉腫、小細胞骨肉腫、血管拡張性骨肉腫、および高悪性度表面骨肉腫）；中悪性度の骨肉腫（例えば、骨膜性骨肉腫）；および低悪性度の骨肉腫（例えば、傍骨性骨肉腫および髄内低悪性度骨肉腫）が挙げられる。
【０３７４】
用語「膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）」または「小児癌（ｐａｎｃｒｅａｓ ｃａｎｃｅｒ）」は、全ての型および段階の膵臓癌を包含する。したがって、本発明は、被験体において、全ての型および段階の膵臓癌を処置または予防する方法を包含し、その方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせて、治療有効量のＩＧＦ１Ｒインヒビターを被験体に投与する工程を包含する。例えば、膵臓癌の三つの型としては、膵臓の腺癌、嚢胞腺癌、および腺房細胞腫瘍が挙げられる。
【０３７５】
用語「被験体」または「患者」は、任意の生体（好ましくは哺乳動物（例えば、霊長類、イヌ、ウマ、ラット、マウス、ネコ、ウサギ）、そしてもっとも好ましくはヒト）を含む。一つの実施形態において、「被験体」または「患者」は、小児（例えば、１８歳以下、例えば、１歳未満、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、もしくは１０歳）である。一つの実施形態において、その「被験体」または「患者」は、成人である。
【０３７６】
「小児癌」としては、子供に発生する任意の癌（例えば、本明細書中に述べられた任意の癌、および脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、ユーイング肉腫、肝癌、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、髄芽腫、網膜芽腫、黒色腫、膀胱癌、ウィルムス腫、卵巣癌、膵臓癌、良性前立腺増殖症状、乳癌、前立腺癌、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、肺癌、結腸直腸癌、頸部癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、滑膜肉腫、転移性のカルチノイド、腫瘍を分泌する血管作動性腸管ペプチドに関連する下痢）が挙げられる。
【０３７７】
本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビターはまた、ＩＧＦ１Ｒにより媒介される非癌性の状態（例えば、末端肥大症、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、慢性関節リウマチ、グレーヴス病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、またはＢｅｃｈｅｔ’ｓ病を処置または予防するために小児患者に投与され得る。
【０３７８】
必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせた、ＩＧＦ１Ｒを含む薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を用いて調製され得る。そのような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、無毒の適合性充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。全投与経路が意図され、非経口経路（皮下経路、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路）および非経口的ではない(ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）経路（経口経路、経皮的経路、鼻内経路、眼内経路、舌下経路、吸入経路、直腸経路、および局所的経路）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３７９】
注射可能物は、従来の形態（液体の溶液もしくは懸濁液、注射の前の液体中の溶液もしくは懸濁液のために適切な固体の形態として、またはエマルジョンとしてのいずれか）で調製され得る。注射可能物、溶液、およびエマルジョンはまた、一種以上の賦形剤を含み得る。賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、またはエタノールである。さらに、望ましくは、投与される薬学的組成物はまた、少量の湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質、安定剤、溶解度エンハンサーのような無毒性の補助的物質、ならびに他のそのような物質（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン）を含む。
【０３８０】
一つの実施形態において、非経口調製物において用いられる薬学的に受容可能なキャリアとしては、水性のビヒクル、非水性のビヒクル、抗菌物質、等張物質、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。
【０３８１】
水性のビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性の非経口のビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、および落花生油が挙げられる。抗菌化剤は静菌性または静真菌性の濃度で、フェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む複数用量の容器に詰められた非経口調製物に加えられなければならない。等張物質としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的キャリアとしては、水混和性のビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸が挙げられる。
【０３８２】
一つの実施形態において、非経口投与のための調製物は、注射の準備ができた滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用の直前に溶媒と組み合わされる準備ができた、凍結乾燥された粉末のような滅菌乾燥可溶性生成物、注射の準備ができた滅菌懸濁液、使用の直前にビヒクルと組み合わされる準備ができた滅菌乾燥不溶性生成物、ならびに滅菌エマルジョンが挙げられる。その溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【０３８３】
一定の投与レベルが維持されるような遅延放出（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）系または持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）系の移植もまた、本明細書中で意図される。簡潔には、活性物質（例えば、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター）は、体液に不溶である外部の高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー）に囲まれた、固体の内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然のゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル）中で分散する。その化合物は、放出速度調節工程において外部の高分子膜を通して拡散する。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その化合物の特定の性質、ならびに必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの活性、および被験体のニーズに強く依存している。
【０３８４】
さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの濃度は、注射が所望の薬理学的効果をもたらすための有効量を提供するように、調整され得る。以下で考察されるように、正確な用量は、当該分野で公知のように、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存する。
【０３８５】
一つの実施形態において、単位用量の非経口調製物は、注射針とともにアンプル、バイアル、またはシリンジ中に詰められる。非経口投与のためのすべての調製物は、当該分野で公知であり、そして実施されるように、無菌でなければならない。
【０３８６】
一つの実施形態において、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、凍結乾燥された粉末に処方され、それは溶液、エマルジョン、および他の混合物として、投与のために再構成され得る。粉末もまた、固体またはゲルとして再構成され処方され得る。
【０３８７】
一つの実施形態において、無菌の凍結乾燥された粉末は、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター、またはその薬学的に受容可能な誘導体を、適切な溶媒中に溶解させることにより、調製される。その溶媒は、粉末もしくは再構成された溶液（粉末から調製される）の安定性または他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含む。用いられ得る賦形剤としては、ブドウ糖、ソルビトール、フラクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の適切な物質が挙げられるが、それらに限定されない。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、もしくはリン酸カリウム、または当業者に公知であるような他の緩衝液を含み得、一つの実施形態において、ｐＨはおよそ中性であり得る。当業者に公知の標準的な条件下での、続く溶液の滅菌濾過（続いて、凍結乾燥される）は、望ましい処方物を提供する。一つの実施形態において、生じた溶液は凍結乾燥のためバイアルに分配される。各バイアルは、さらなる化学療法剤と必要に応じて組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターの単一の用量または複数の用量を含み得る。凍結乾燥された粉末は、適切な条件下で（例えば、約４℃〜室温で）保存され得る。
【０３８８】
注射のための、このような凍結乾燥された粉末と水との再構成は、非経口投与における使用のための処方物を提供する。一つの実施形態において、再構成のために、凍結乾燥された粉末は、滅菌水または他の適切なキャリア中に加えられる。その正確な量は、施される選択された療法に依存する。そのような量は経験的に決定され得る。
【０３８９】
吸入による投与は、例えば、ソルビタントリオレエートまたはオレイン酸を含むエアロゾルを、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、もしくは任意の他の生物学的に適合性の高圧ガスとともに使用することにより提供され得る；必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターを、粉末の形態で、単独または賦形剤と組み合わせて含む系を使用することも可能である。
【０３９０】
一つの実施形態において、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビターは、経口投与のための固体の投薬形態に（一つの実施形態において、カプセル剤または錠剤に）処方される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、一種以上の以下の成分；結合剤；滑沢剤；希釈剤；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；崩壊剤；着色剤；甘味剤；矯味矯臭剤；湿潤剤；催吐性コーティング剤（ｅｍｅｔｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）；およびフィルムコ−ティング剤（ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ）、または類似の性質の化合物を含む。結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンのりが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、セキショウシ、およびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ポテトデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可、保証された水溶性のＦＤ色素およびＣ色素のいずれか、それらの混合物；およびアルミナ水和物に懸濁している不水溶性のＦＤ色素およびＣ色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニト−ルおよび人工甘味剤（例えば、サッカリンおよび任意の数の噴射乾燥香味料）が挙げられる。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果物および好ましい感覚をもたらす化合物（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル（しかし、それらに限定されない））の合成混合物）から抽出される天然の香味料が挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる．催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ろう、シェラック、アンモニア化シェラック、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコ−ティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
【０３９１】
（投薬および投与）
本発明の方法は、必要に応じてさらなる化学療法剤と組み合わせたＩＧＦ１Ｒインヒビター、またはその薬学的組成物を投与することを包含する。代表的に、そのような物質の投与および投薬は、可能である場合、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）において、認可された物質の生成物情報シートで列挙された一覧表、ならびに当該分野で周知の治療プロトコールにしたがって行われる。
【０３９２】
用語「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、管理者（例えば、研究者、医者もしくは獣医）により捜し求められている、組織、系、被験体または宿主の生物学的反応もしくは医学的反応（癌（例えば、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、もしくは任意の小児癌）の兆候（ｓｉｇｎ）、症状、および／または臨床上の兆候（ｉｎｄｉｃｉａ）（例えば、腫瘍増殖）の任意の測定可能な軽減、ならびに／あるいは癌の任意の程度までの進行もしくは転移の予防、減速、もしくは停止を含む）を引き出す、本発明の化合物（例えば、ＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体））の投薬量を意味する。例えば、一つの実施形態において、任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
を含む抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいは本明細書中で述べられる任意の他の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）の「治療有効投薬量」は、一週間に一度、約４０ｍｇ／ｍ２と約１０００ｍｇ／ｍ２との間（例えば、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、または約７００ｍｇ／ｍ２）、または体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約９ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、体重１１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１４ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１７ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１９ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ）である。
【０３９３】
投与養生法は、最適の所望の反応（例えば、治療反応）を提供するために調整され得る。例えば、単一の用量が投与され得るか、またはいくつかの分割された用量が、何回かにわたって投与され得るか、または治療状態の急場に示されるように、その用量は部分的に減少もしくは増加され得る。例えば、投与量は、当業者である開業医（例えば、医者または獣医）により、患者の年齢、体重、身長、既応歴、現在の薬物治療、ならびに交差反応、アレルギー、感受性、および有害な副作用の可能性にしたがって、決定または調整され得る。投与の容易さおよび投薬量の一様性のために、投薬単位形態の非経口組成物を処方することは特に都合がよい。
【０３９４】
当該分野における通常の技術を通する医師または獣医は、求められる有効量の薬学的組成物を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医は、薬学的組成物中で用いられる本発明の抗体または抗原結合フラグメントの用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで始め、そして所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させ得る。本発明の抗体もしくはその組み合わせの所定の用量または処置の養生法の有効性は、例えば、被験体における処置される腫瘍が収縮するか、または増殖を停止するかを決定することにより、決定され得る。腫瘍の大きさは、例えば、Ｘ線、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または外科的手順において視覚的に測定され得る。腫瘍の大きさおよび増殖はまた、チミジンＰＥＴスキャンの使用により、測定され得る（Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：７−１４（１９９６））。一般的に、チミジンＰＥＴスキャンは、放射線トレーサ（例えば、［２−１１Ｃ］−チミジン）の注射、続いて患者の身体のＰＥＴスキャンを含む（Ｖａｎｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０１：７９４−７９９，１９９１；Ｖａｎｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ａｐｐｌ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．ＰａｒｔＡ，４２：１０３−１０４（１９９１））。使用され得る他のトレーサとしては、［１８Ｆ］−ＦＤＧ（１８−フルオロデオキシグルコース）、［１２４Ｉ］ＩＵｄＲ（５−［１２４Ｉ］ヨード−２’−デオキシウリジン）、［７６Ｂｒ］ＢｒｄＵｒｄ（ブロモデオキシウリジン）、［１８Ｆ］ＦＬＴ（３’−デオキシ−３’フルオロチミジン）、または［１１Ｃ］ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル）が挙げられる。
【０３９５】
例えば、神経芽腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。神経芽腫をモニターするための方法としては、例えば、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、胸部Ｘ線（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、骨のスキャン、骨髄バイオプシー（例えば、骨髄への転移に対して検査すること）、ホルモン検査（ホルモン様エピネフリンのレベル）、全血球算定（ＣＢＣ）（例えば、貧血または他の異常に対して検査すること）、尿中または血液中のカテコールアミン（神経芽腫腫瘍マーカ）に対する検査、ホモバリニン酸（ＨＭＡ）またはバニリルマンデル酸（ＶＭＡ）（神経芽腫マーカ）のレベルに対する検査のための２４時間の尿検査、ならびにＭＩＢＧスキャン（注射されたＩ１２３−標識化メタヨードベータグアニンのための検査；例えば、副腎腫瘍をモニターすること）が挙げられる。
【０３９６】
例えば、横紋筋肉腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。横紋筋肉腫をモニターするための方法としては、例えば、腫瘍バイオプシー、ＣＴスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、ＭＲＩスキャン（例えば、腫瘍の大きさをモニターすること）、胸部のＣＴスキャン（例えば、転移をモニターすること）、骨のスキャン（例えば、転移をモニターすること）、骨髄バイオプシー（例えば、転移をモニターすること）、脊椎穿刺（例えば、脳への転移を検査すること）および身体的試験を通した方法が挙げられる。
【０３９７】
例えば、骨肉腫の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。骨肉腫をモニターするための方法としては、例えば、作用部分または胸部のＸ線（例えば、肺への広がりを検査すること）、作用部分のＣＴスキャン、血液検査（例えば、アルカリ性ホスフェートレベルを測定すること）、癌が肺へ拡大しているかどうかを調べるための胸部のＣＴスキャン、直視下生検、または癌が他の骨に拡大しているかどうかを調べる骨のスキャンが挙げられる。
【０３９８】
例えば、膵臓癌の進行は、医師または獣医により、種々の方法によりモニターされ得、投与養生法は、それに応じて変更され得る。膵臓癌をモニターするための方法としては、例えば、腫瘍マーカＣＡ１９−９および／または癌胎児抗原（ＣＥＡ）を検査するための血液検査、上部消化管造影（例えば、食道造影）、内視鏡超音波検査；内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（膵管および胆管のＸ線）；経皮経肝胆管造影法（胆管のＸ線）、腹部の超音波画像化、腹部のＣＴスキャンが挙げられる。
【０３９９】
本発明の組成物および方法は、一種以上の化学療法剤と必要に応じて「組み合わせた」ＩＧＦ１Ｒインヒビターを含む。用語「組み合わせた」は、本発明の組成物の組み合わせの要素は、同時送達のため単一の組成物に処方され得るか、または二種以上の組成物（例えば、キット）に別々に処方され得ることを示す。さらに、本発明の組み合わせの各要素は、他方の要素が投与される時間と別の時間に被験体に投与され得る；例えば、各投与は、所定の期間にわたって、数回の間隔で非同時に（例えば、別々に、または連続して）行われ得る。さらに、別々の要素は、同一の経路、または異なる経路（例えば、経口経路、静脈内経路、皮下経路）で被験体に投与され得る。
【実施例】
【０４００】
本発明は、本発明を説明することを意図し、それを制限することを意図しない。
【０４０１】
（実施例１：インビボでの抗体１９Ｄ１２の腫瘍増殖への効果）
胸腺欠損ヌードマウスの右側腹部に、マトリゲル（１：１ 細胞：ゲル）とともに腫瘍細胞を皮下接種した。これらの実験において、通常のマトリゲルを含む１：１混合物中の５×１０６細胞／マウスを、皮下接種した。腫瘍の大きさをカリパスで測定し、データをｌａｂｃａｔプログラムに入れた。マウスを１００ｍｍ３の平均サイズでグループ化した。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定した。
【０４０２】
本明細書中に示されたデータは、試験された癌細胞が、アッセイされた１９Ｄ１２抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域を含む）に対して異常に高いレベルの感度を示すことを実証している。特に、その抗体は、比較的低いレベルの投薬量で、試験される癌における腫瘍増殖の阻害に非常に効果的である。
【０４０３】
その詳細、および抗体処置が始められる時間を、以下の表１にまとめる。
【０４０４】
【表１】
【０４０５】
これらの実験において、マウスに、週に２回、示される頻度で抗体１９Ｄ１２および化学療法剤を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。腫瘍の大きさおよびマウスの体重を処置後、週２回測定した。
【０４０６】
これらの実験において、シトキサン、シスプラチンまたはゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）を用いる処置を、以下の表２にまとめる。
【０４０７】
【表２】
【０４０８】
ｍｐｋ＝体重１ｋｇ当たりのミリグラム
ｗｋ＝週
以下の表３は、示された抗体またはシトキサン投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＡＳ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４０９】
【表３】
【０４１０】
以下の表４は、示された抗体またはシスプラチン投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１１】
【表４】
【０４１２】
以下の表５は、示された抗体の投薬量で、ＳＫ−Ｎ−ＦＩ神経芽腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１３】
【表５】
【０４１４】
以下の表６は、示された抗体および／またはシトキサン投薬量で、ＳＪＣＲＨ３０横紋筋肉腫細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１５】
【表６】
【０４１６】
以下の表７は、示された抗体および／または化学療法剤の投薬量で、Ｈｓ７００Ｔ悪性膵臓細胞を接種したマウスにおける、観察される腫瘍の大きさを示す。
【０４１７】
【表７】
【０４１８】
（実施例２：ＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおける、抗ＩＧＦ１Ｒの骨肉腫に対する有効性）
これらのデータは、本発明のＩＧＦ１Ｒインヒビター（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体）が、患者において骨肉腫を処置するために有用であることを実証する。
【０４１９】
約７００万のＳＪＳＡ−１骨肉腫細胞を、各雌のヌードマウス（年齢約６週齢、平均体重約２０グラム）の側腹部に皮下接種した。表８で示される実験について、投与を接種後の１８日目（異種移植腫瘍が、約１００ｍｍ３の平均サイズに達したとき）に始めた。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（１９Ｄ１２軽鎖Ｆ／重鎖Ａ（上で示される））を、マウス一匹当たり０．０２ｍｇ、０．１ｍｇ、および０．５ｍｇのいずれかの用量で一週間に２回、腹腔内に与えた。一方、細胞毒性シトキサン（シクロホスファミド）を、一連の研究の間、１週間に２回、合計３回の注射に対して１００ｍｐｋの投与量で、腹腔内に与えた。異種移植腫瘍の大きさをカリパスを用いて一週間に２回測定し、ＬａｂＣａｔプログラムで電子的にキャプチャーした。表８のデータは、このモデルにおいて、骨肉腫腫瘍の増殖阻害が、抗ＩＧＦ１Ｒに著しく依存していることを示す。
【０４２０】
表９で示される実験に対して、投与を接種後の１５日目に始めた。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体（ＬＣＦ／ＨＣＡ）を、マウス一匹当たり０．０４ｍｇまたは０．１ｍｇの用量で、１週間に２回腹腔内に与えた。一方、細胞毒性シトキサン（シクロホスファミド）を、１週間に１回、５０ｍｐｋまたは１００ｍｐｋのいずれかの投与量で、腹腔内に与えた。異種移植腫瘍の大きさをカリパスを用いて一週間に２回測定し、ＬａｂＣａｔプログラムで電子的にキャプチャーした。表９のデータは、数回にわたって観察された腫瘍容積を含み、そして腫瘍容積の退縮が抗ＩＧＦ１Ｒに依存していることを示す。
【０４２１】
【表８】
【０４２２】
【表９】
【０４２３】
本発明は、本明細書中に記載される特定の実施形態により、その範囲を制限されるべきではない。実際、本明細書中に記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者に対して前述の説明から明らかである。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと意図される。
【０４２４】
特許、特許出願、刊行物、生成物の詳細、およびプロトコールは、本出願にわたって引用され、それらの開示は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【産業上の利用可能性】
【０４２５】
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
被験体において、神経芽腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、膵臓癌、および小児癌からなる群より選択される医学的状態を処置または予防するための方法であって、該方法が、治療有効量の一種以上のＩＧＦ１Ｒインヒビターまたはその薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、
【０４２６】
【化１】
【０４２７】
およびヒトＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する単離された抗体からなる群より選択される、方法。
（項目３）
項目２に記載の方法であって、前記抗体が、
（ａ）配列番号２のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号６のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域；あるいは
（ｄ）配列番号８のアミノ酸２０〜１２８を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０または１２のアミノ酸２０〜１３７を含む重鎖可変領域
を含む、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、一種以上のさらなる化学療法剤またはその薬学的組成物と組み合わせて投与される、方法。
（項目５）
項目４に記載の方法であって、前記さらなる化学療法剤が、
【０４２８】
【化２】
【０４２９】
それらの任意のリポソーム処方物、シクロホスファミド
【０４３０】
【化３−１】
【０４３１】
１３−シス−レチノイン酸
【０４３２】
【化３−２】
【０４３３】
【化４】
【０４３４】
【化５】
【０４３５】
からなる群より選択される一種以上のメンバーである、方法。
（項目６）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤が、同時に投与される、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターおよびさらなる抗癌療法剤が、同時に投与されない、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記抗体が、ＩｇＧ定常領域を含む、項目２に記載の方法。
（項目９）
前記被験体が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体が、小児である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＩＧＦ１Ｒインヒビターが、抗癌療法手順と組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記抗癌療法手順が、外科的腫瘍摘出および／または抗癌放射線処置である、項目１１に記載の方法。
【０４３６】
【表１０−１】
【０４３７】
【表１０−２】
【０４３８】
【表１０−３】
【０４３９】
【表１０−４】
【０４４０】
【表１０−５】
【０４４１】
【表１０−６】
【０４４２】
【表１０−７】
【０４４３】
【表１０−８】
【０４４４】
【表１０−９】
【０４４５】
【表１０−１０】
【０４４６】
【表１０−１１】
【０４４７】
【表１０−１２】
【０４４８】
【表１０−１３】
【０４４９】
【表１０−１４】
【０４５０】
【表１０−１５】
【０４５１】
【表１０−１６】
【０４５２】
【表１０−１７】
【０４５３】
【表１０−１８】
【０４５４】
【表１０−１９】
【０４５５】
【表１０−２０】
【０４５６】
【表１０−２１】
【０４５７】
【表１０−２２】
【０４５８】
【表１０−２３】
【０４５９】
【表１０−２４】
【０４６０】
【表１０−２５】
【０４６１】
【表１０−２６】
【０４６２】
【表１０−２７】
【０４６３】
【表１０−２８】
【０４６４】
【表１０−２９】
【０４６５】
【表１０−３０】
【０４６６】
【表１０−３１】
【０４６７】
【表１０−３２】
【０４６８】
【表１０−３３】
【０４６９】
【表１０−３４】
【０４７０】
【表１０−３５】
【０４７１】
【表１０−３６】
【０４７２】
【表１０−３７】
【０４７３】
【表１０−３８】
【０４７４】
【表１０−３９】
【０４７５】
【表１０−４０】
【０４７６】
【表１０−４１】
【０４７７】
【表１０−４２】
【０４７８】
【表１０−４３】
【０４７９】
【表１０−４４】
【０４８０】
【表１０−４５】
【０４８１】
【表１０−４６】
【０４８２】
【表１０−４７】
【０４８３】
【表１０−４８】
【０４８４】
【表１０−４９】
【０４８５】
【表１０−５０】
【０４８６】
【表１０−５１】
【０４８７】
【表１０−５２】
【０４８８】
【表１０−５３】
【０４８９】
【表１０−５４】
【０４９０】
【表１０−５５】
【０４９１】
【表１０−５６】
【０４９２】
【表１０−５７】
【０４９３】
【表１０−５８】
【０４９４】
【表１０−５９】
【０４９５】
【表１０−６０】
【０４９６】
【表１０−６１】
【０４９７】
【表１０−６２】
【０４９８】
【表１０−６３】
【０４９９】
【表１０−６４】
【０５００】
【表１０−６５】
【０５０１】
【表１０−６６】
【０５０２】
【表１０−６７】
【０５０３】
【表１０−６８】
【０５０４】
【表１０−６９】
【０５０５】
【表１０−７０】
【０５０６】
【表１０−７１】
【０５０７】
【表１０−７２】
【０５０８】
【表１０−７３】
【０５０９】
【表１０−７４】
【０５１０】
【表１０−７５】
【０５１１】
【表１０−７６】
【０５１２】
【表１０−７７】
【０５１３】
【表１０−７８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１１−１４０５１８（Ｐ２０１１−１４０５１８Ａ）
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−８６８２０（Ｐ２０１１−８６８２０）
【出願日】平成２３年４月８日（２０１１．４．８）
【分割の表示】特願２００８−５０６７６７（Ｐ２００８−５０６７６７）の分割
【原出願日】平成１８年４月１４日（２００６．４．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８６８２０（Ｐ２０１１−８６８２０）
【出願日】平成２３年４月８日（２０１１．４．８）
【分割の表示】特願２００８−５０６７６７（Ｐ２００８−５０６７６７）の分割
【原出願日】平成１８年４月１４日（２００６．４．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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