癌及び他の疾患の治療に有用なカルボリン誘導体の投与
本発明によれば、VEGFの発現を阻害する転写後阻害することを必要とする対象に対して医薬品を1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法又は医薬品の製造に有用である化合物が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象に対して、VEGFの発現を転写後阻害するための医薬品を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該医薬品の製造における、式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の使用
【化１】
(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である)。
【請求項２】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項３】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又は5〜10員複素環で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、複素環が-C(O)O-Rfで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、1つ以上のオキソ置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アリール又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項４】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4H-クロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、ピペリジニル又はテトラヒドロ-2H-ピラニルで任意に一置換又は二置換されており、ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及びピペラジニルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又はモルホリニルで任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、フェニル、オキシラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル、チアゾリル又はピリジニルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はイミダゾリルで任意に置換されており、イミダゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;ジオキソリジニルは、オキソで任意に置換されており;ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの各々は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されており;
Rbは、ピペリジニルで任意に置換されたアミノ(ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、イミダゾリルで任意に置換されている);ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソリジニル又はモルホリニル(ピロリジニル及びジオキソリジニルの各々は、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;フェニル(フェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されている);フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、1,4-ジアゼパニル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及び1,4-ジアゼパニルの各々は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、モルホリニル、又はイミダゾリル部がオキソで置換されたヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ピラリジニル、ピリミジニル、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、1,3-ジオキサニル、フラニル又はフェニルで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、フェニル(フェニルは、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニル(ピロリジニル及びピペラジニルの各々は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル、チエニル、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;フェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);イミダゾリル又はチアゾリル(チアゾリルは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);シクロヘキシル(シクロヘキシルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニル又はイミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、シクロヘキシル又はフェニルであり、C1〜C6アルキルは、フェニルで任意に置換されており、それぞれのフェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニル;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)。
【請求項５】
VEGF mRNA翻訳の阻害が、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによってVEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療する、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記VEGF媒介障害が、癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択される、請求項5記載の使用。
【請求項７】
前記癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
治療有効量が、約0.01mg/kg/日から約20mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲であり、該量は、対象の体重に応じて1日1回、2回又は3回経口投与される、請求項1記載の使用。
【請求項９】
前記治療有効量が、1日1回の投与後の約3から約24時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の使用。
【請求項１０】
前記期間が、1日2回の投与の後の約3から約12時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
前記期間が、1日3回の投与の後の約3から約8時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１２】
前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の約0.01μg/mLから約100μg/mL、約0.05μg/mLから約50μg/mL、又は約0.05μg/mLから約10μg/mLの範囲である、請求項9、10又は11のいずれか1項記載の使用。
【請求項１３】
前記対象に対する1日1回、2回又は3回の投与が、該対象が空腹時、又は摂食時に生じる、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
摂食対象のCmaxが、空腹対象のCmaxより、約5%超から約10%、約5%超から約20%、約10%超から約20%、約15%超から約20%、約15%超から約30%、約20%超から約40%又は約20%超から約50%の範囲で大きくてよい、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
前記対象が、高血圧症又はタンパク尿症を有し、或いは卒中にかかるリスクを有し、1日1回、2回又は3回の前記化合物の治療有効量の前記投与が、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生をもたらさない、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて任意に投与される、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項15記載の使用。
【請求項２０】
前記式(V)の1つ以上の化合物又はその前記医薬組成物が、式(I)、式(II)、式(III)若しくは式(IV)の1つ以上の化合物、又は式(I-a)から(I-m)のいずれかの1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体のいずれかの1つ以上の化合物である、請求項1記載の使用
【化２】
(式中、すべての変数は、先に定義されている通りである)。
【請求項２１】
前記式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体が、
エチル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-p-トリル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-クロロエチル6-クロロ-1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
p-トリル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-オール、
1-(6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エタノン、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-フルオロエチル6-クロロ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
(S)-4-メトキシフェニル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、及び
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、実質的に純粋な鏡像異性体として存在する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、前記化合物の1位のキラル炭素における(S)鏡像異性体として存在する、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量又は100%に等しい量で存在する、請求項22又は23記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物又はその医薬品の治療有効量の投与を必要とする対象に対して該化合物又はその医薬品の治療有効量を1日1回、2回又は3回経口投与するための説明書を有するキットをさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬品が、前記化合物の治療有効量及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する医薬組成物をさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記化合物の治療有効量並びに表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む脂質系経口投与製剤である、請求項26記載の使用。
【請求項１】
VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象に対して、VEGFの発現を転写後阻害するための医薬品を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該医薬品の製造における、式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の使用
【化１】
(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である)。
【請求項２】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項３】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又は5〜10員複素環で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、複素環が-C(O)O-Rfで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、1つ以上のオキソ置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アリール又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。
【請求項４】
式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4H-クロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、ピペリジニル又はテトラヒドロ-2H-ピラニルで任意に一置換又は二置換されており、ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及びピペラジニルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又はモルホリニルで任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、フェニル、オキシラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル、チアゾリル又はピリジニルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はイミダゾリルで任意に置換されており、イミダゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;ジオキソリジニルは、オキソで任意に置換されており;ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの各々は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されており;
Rbは、ピペリジニルで任意に置換されたアミノ(ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、イミダゾリルで任意に置換されている);ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソリジニル又はモルホリニル(ピロリジニル及びジオキソリジニルの各々は、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;フェニル(フェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されている);フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、1,4-ジアゼパニル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及び1,4-ジアゼパニルの各々は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、モルホリニル、又はイミダゾリル部がオキソで置換されたヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ピラリジニル、ピリミジニル、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、1,3-ジオキサニル、フラニル又はフェニルで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、フェニル(フェニルは、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニル(ピロリジニル及びピペラジニルの各々は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル、チエニル、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;フェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);イミダゾリル又はチアゾリル(チアゾリルは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);シクロヘキシル(シクロヘキシルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニル又はイミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、シクロヘキシル又はフェニルであり、C1〜C6アルキルは、フェニルで任意に置換されており、それぞれのフェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニル;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)。
【請求項５】
VEGF mRNA翻訳の阻害が、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによってVEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療する、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記VEGF媒介障害が、癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択される、請求項5記載の使用。
【請求項７】
前記癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項6記載の使用。
【請求項８】
治療有効量が、約0.01mg/kg/日から約20mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲であり、該量は、対象の体重に応じて1日1回、2回又は3回経口投与される、請求項1記載の使用。
【請求項９】
前記治療有効量が、1日1回の投与後の約3から約24時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の使用。
【請求項１０】
前記期間が、1日2回の投与の後の約3から約12時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
前記期間が、1日3回の投与の後の約3から約8時間である、請求項9記載の使用。
【請求項１２】
前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の約0.01μg/mLから約100μg/mL、約0.05μg/mLから約50μg/mL、又は約0.05μg/mLから約10μg/mLの範囲である、請求項9、10又は11のいずれか1項記載の使用。
【請求項１３】
前記対象に対する1日1回、2回又は3回の投与が、該対象が空腹時、又は摂食時に生じる、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
摂食対象のCmaxが、空腹対象のCmaxより、約5%超から約10%、約5%超から約20%、約10%超から約20%、約15%超から約20%、約15%超から約30%、約20%超から約40%又は約20%超から約50%の範囲で大きくてよい、請求項13記載の使用。
【請求項１５】
前記対象が、高血圧症又はタンパク尿症を有し、或いは卒中にかかるリスクを有し、1日1回、2回又は3回の前記化合物の治療有効量の前記投与が、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生をもたらさない、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて任意に投与される、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項15記載の使用。
【請求項２０】
前記式(V)の1つ以上の化合物又はその前記医薬組成物が、式(I)、式(II)、式(III)若しくは式(IV)の1つ以上の化合物、又は式(I-a)から(I-m)のいずれかの1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体のいずれかの1つ以上の化合物である、請求項1記載の使用
【化２】
(式中、すべての変数は、先に定義されている通りである)。
【請求項２１】
前記式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体が、
エチル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-p-トリル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-クロロエチル6-クロロ-1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
p-トリル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-オール、
1-(6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エタノン、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-フルオロエチル6-クロロ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
(S)-4-メトキシフェニル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、及び
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、実質的に純粋な鏡像異性体として存在する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
【請求項２３】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、前記化合物の1位のキラル炭素における(S)鏡像異性体として存在する、請求項22記載の使用。
【請求項２４】
前記実質的に純粋な鏡像異性体が、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量又は100%に等しい量で存在する、請求項22又は23記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物又はその医薬品の治療有効量の投与を必要とする対象に対して該化合物又はその医薬品の治療有効量を1日1回、2回又は3回経口投与するための説明書を有するキットをさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬品が、前記化合物の治療有効量及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する医薬組成物をさらに含む、請求項1記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記化合物の治療有効量並びに表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む脂質系経口投与製剤である、請求項26記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５２３６８２（Ｐ２０１０−５２３６８２Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３０８６（Ｐ２０１０−５０３０８６）
【出願日】平成２０年４月１２日（２００８．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７７１４
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０３３６９７０５）ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１２日（２００８．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７７１４
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０３３６９７０５）ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド (31)
【Ｆターム（参考）】
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