癌及び神経変性疾患の治療又は予防方法
癌及びアルツハイマー病などの神経変性疾患に対するさらなる治療薬の必要性が存在する。本発明は、有効量のスルホンアミド系化合物を、被験体に投与することを含む癌及び神経変性疾患の治療、又は予防方法に関する。有効量の式（Ｉ）（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、添字ｍ、添字ｎ、及び添字ｖは、本明細書に定義されている通りである）の化合物を、神経変性疾患を有する被験体に投与することを含む神経変性疾患の治療、又は予防方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年１２月２２日に出願された、米国仮特許出願第６１／１３９，７５１号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の全内容は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む癌及び神経変性疾患の治療又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。アルツハイマー病は、記憶力及び全般的認知機能の進行的な低下によって臨床的に特徴付けられ、患者の皮質及び連合脳領域への細胞外タンパク質性プラークの堆積によって病理学的に特徴付けられる神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチドの原線維凝集体（Ａβ）を含む。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。ＡＰＰは、様々なタンパク質分解処理事象を生じる、その３つの主たるイソ型（ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０）が公知である遍在性の膜貫通（１型）糖タンパク質である（非特許文献１）。
【０００４】
ＡＰＰからのＡβの生成は、β−セクレターゼ酵素及びγ−セクレターゼ酵素を必要とする個別の細胞内タンパク質分解事象を介して起こる。β−セクレターゼは、最初に、細胞外ドメイン内のＡＰＰを切断して、可溶性ＡＰＰ−β及びβ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）を生成し、次いでそれをγ−セクレターゼによってさらに処理して、Ａβ及びγ−ＣＴＦを放出する。γ−セクレターゼがβ−ＣＴＦを切断すると仮定して、細胞ベースのアッセイ及びインビトロアッセイにおいてγ−セクレターゼ活性を監視するのにβ−ＣＴＦが広く使用されてきた。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断サイトは、膜貫通ドメイン内に位置するものと思われ、γ−セクレターゼ媒介タンパク質分解のサイトのばらつきは、異種のＣ末端を含む異なる鎖長のＡβ、例えば、Ａβ（１−３８、「Ａβ３８」、Ａβ（１−４０、「Ａβ４０」）及びＡβ（１−４２、「Ａβ４２」）をもたらす。細胞外培地への分泌後、最初に可溶性のＡβは凝集体を形成し、究極的には、不溶性堆積物、及びＡＤの病理学的特徴である高密度の神経炎性プラークをもたらす。Ａβ４２は、Ａβ４０より凝集しやすく、アミロイドプラークの主たる構成要素である（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
或いは、ＡＰＰをα−セクレターゼ及びγ−セクレターゼによって順次切断して、可溶性ＡＰＰ−α、Ｐ３及びγ−ＣＴＦを生成することができる。α−セクレターゼ切断は、Ａβペプチドの形成を防止する。
【０００６】
プラーク形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤに対する治療として提案されてきた（例えば、非特許文献４参照）。提案された１つの当該治療方法は、例えば、β−セクレターゼ又はγ−セクレターゼの阻害によってＡβの生成を阻止するか、又は弱める方法である。提案された他の治療方法は、Ａβの凝集を阻止する化合物を投与すること、又はＡβに選択的に結合する抗体を投与することを含む。α−セクレターゼの活性化は、α−セクレターゼ切断の増強がＡβ生成の低減に寄与するという点で、ＡＤ治療薬の開発のための興味深い方法である。
【０００７】
γ−セクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）、ニカストリン（ＮＣＴ）、ＰＥＮ−２及びＡＰＨ−１の少なくとも４つのタンパク質で構成された高分子アスパルチルプロテアーゼである（非特許文献５）。最近、ＣＤ１４７及びＴＭＰ２１は、γ−セクレターゼ複合体と結合されることが判明した（非特許文献６；非特許文献７）。これらの公知の構成要素の中で、ＰＳは、γ−セクレターゼの活性サイトを含むと考えられる（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。γ−セクレターゼ基質認識のプロセス及びその触媒機構を理解するために多大な努力がなされてきた。ＰＳ依存性プロテアーゼは、ＴＭタンパク質細胞外ドメインが３００のアミノ酸より小さいのであれば、その一次配列にかかわらず、任意の１回膜貫通（ＴＭ）型タンパク質を処理することができる。さらに、細胞外ドメインの大きさは、基質切断の効率性を決定付けるものと思われる（非特許文献１１）。
【０００８】
２つのプロテアーゼ（β−セクレターゼ又はα−セクレターゼと、それに続くγ−セクレターゼ）によるＡＰＰの順次切断は、制限的膜内切断（ＲＩＰ）として公知の、最近確定されたシグナル伝達パラダイムに類似する（非特許文献１２）。ＲＩＰは、一般に、第２の膜貫通切断を第１の切断に依存させるそのシグナル伝達カスケードを開始する２つのタンパク質分解ステップを必要とする。実際、Ｉ型膜貫通タンパク質であるノッチは、ＲＩＰを使用し、γ−セクレターゼ切断のための基質である。（γ−セクレターゼ依存性である）ノッチの活性化は、癌の発生に関わりがあることが示された。そのように、γ−セクレターゼ活性の阻害は、ＡＤの治療への関わりを有し得るばかりでなく、γ−セクレターゼが役割を果たすあらゆる疾患の治療にも有益であり得る。
【０００９】
癌は、また、極めて多くの人に影響を及ぼす。ノッチシグナル伝達経路は、癌の生態に関わりがあると現在考えられている。ノッチシグナル伝達経路は、細胞間コミュニケーションを必要とし、異常なノッチシグナル伝達が癌細胞に観察された。当該異常なノッチシグナル伝達は、腫瘍形成に関連付けられてきた。γ−セクレターゼ阻害薬は、ノッチ分子の活性ドメインの生成を防止し、それによって、ノッチシグナル伝達を抑制することが判明した。
【００１０】
当該技術分野では、癌及びアルツハイマー病などの神経変性疾患に対するさらなる治療薬の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｅｌｋｏｅ、１９９８年、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ８巻：４４７〜４５３頁
【非特許文献２】Ｊａｒｒｅｔｔら、１９９３年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２巻：４６９３〜４６９７頁
【非特許文献３】Ｋｕｏら、１９９６年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１巻：４０７７〜４０８１頁
【非特許文献４】Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ、２００２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻：３５３〜３５６頁
【非特許文献５】Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、２００３年、Ｎｅｕｒｏｎ ３８巻：９〜１２頁
【非特許文献６】Ｃｈｅｎら、２００６年、Ｎａｔｕｒｅ ４４０巻：１２０８〜１２１２頁
【非特許文献７】Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１０２巻：７４９９〜７５０４頁
【非特許文献８】Ｅｓｌｅｒら、２０００年、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２巻４２８頁：４３４頁
【非特許文献９】Ｌｉら、２０００年、Ｎａｔｕｒｅ ４０５巻：６８９〜６９４頁
【非特許文献１０】Ｗｏｌｆｅら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９８巻：５１３〜５１７頁
【非特許文献１１】Ｓｔｒｕｈｌ ａｎｄ Ａｄａｃｈｉ、２０００年、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ６巻：６２５〜６３６頁
【非特許文献１２】Ｂｒｏｗｎら、２０００年、Ｃｅｌｌ １００巻：３９１〜３９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【００１４】
【化２】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン））−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
【化３】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【００１７】
【化４】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
【化５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【００２０】
【化６】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン））−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００２２】
【化７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【００２３】
【化８】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．定義
スルホンアミド系化合物に関連して以下の定義を使用する。
【００２５】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭化水素の水素原子の１つが一重結合に置き換えられた１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及びｎ−ヘプチルが挙げられる。代表的な分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル及び１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００２６】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの水素原子の１つ又は複数が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置き換えられた、以上に定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルの代表的な例としては、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｉ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが以上に定義されている通りである−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの代表的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの末端−ＣＨ３基の水素原子が結合で置き換えられたＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキレンの代表的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有することを除いて、以上に定義されているＣ２〜Ｃ６アルキレンを指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキレンの代表的な例としては、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「ハロ」という用語は、―Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【００３１】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「被験体」という用語は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー若しくはヒヒなどのヒト以外の霊長類である。一実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００３２】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「薬学的に受容可能な塩」という用語は、スルホンアミド系化合物上のアミノ基などの塩基性基の塩である。塩基性基の例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
スルホンアミド系化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。
【００３４】
別の抗癌薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はスルホンアミド系化合物と組み合わせて癌を治療又は予防するのに有効な量である。別の抗神経変性疾患薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はスルホンアミド系化合物と組み合わせて神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。「と組み合わせて」は、同一の組成物内での投与、及び個別の組成物を介する投与を含む。後者の場合は、スルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて神経変性疾患を治療又は予防するのに他の抗神経変性疾患薬が有効であり、スルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて癌を治療又は予防するのに他の抗癌薬が有効である。
【００３５】
「その対応する反対の異性体が実質的にない」という語句は、約１０モル％を超えない、別の実施形態では約５モル％を超えない、別の実施形態では約２モル％を超えない、別の実施形態では約１モル％を超えない、別の実施形態では約０．５モル％を超えない、且つ別の実施形態では約０．１モル％を超えないその対応する反対の異性体を有することを指す。
【００３６】
本明細書に使用されているように、「アミロイド前駆体タンパク質」（「ＡＰＰ」）という用語は、組織に発現され、ニューロンのシナプスに集中する必須の膜タンパク質を指す。本明細書に使用されているように、ＡＰＰという用語は、野生型及び合成のＡＰＰのあらゆるイソ型及び形を包含することを意図する。例示的なＡＰＰイソ型としては、ＡＰＰの６９５アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ６９５（配列番号１）（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｙ００２６４及びＫａｎｇら、１９８７年、Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻：７３３〜７３６頁参照）、ＡＰＰの７５１アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７５１（配列番号２）（Ｐｏｎｔｅら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５２５〜５２７頁参照）、及びＡＰＰの７７０アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７７０（配列番号３）（Ｋｉｔａｇｕｃｈｉら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５３０〜５３２頁参照）が挙げられるが、それらに限定されない。ＡＰＰの他のイソ型としては、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３及びＡＰＰ３６５が挙げられる。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、家族性ＡＤ及び他のアミロイド症状態に見いだされる変異を含むあらゆるイソ型を含むことを意図する。例えば、これらの変異としては、スウェーデン二重変異（Ｌｙｓ６７０Ａｓｎ、Ｍｅｔ６７１ Ｌｅｕ）；ロンドン変異（Ｖａｌ７１７Ｉｌｅ）；インディアナ変異（Ｖａｌ７１７Ｌｅｕ）；Ｖａｌ７１７Ｐｈｅ、Ｖａｌ７１７Ｇｌｙ、Ａｌａ７１３Ｔｈｒ及びＡｌａ７１３Ｖａｌを含む天然変異；オーストリア変異（Ｔｈｒ７１４Ｉｌｅ）；イラン変異（Ｔｈｒ７１４Ａｌａ）；フレンチ変異（Ｖａｌ７１５Ｍｅｔ）；ドイツ変異（Ｖａｌ７１５Ａｌａ）；フロリダ変異（Ｉｌｅ７１６Ｖａｌ）；オーストラリア変異（Ｌｅｕ７２３Ｐｒｏ）；フランドル変異（Ａｌａ６９２Ｇｌｙ）；オランダ変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）；北極変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｙ）；イタリアン変異（Ｇｌｕ６９３Ｌｙｓ）；アイオワ変異（Ａｓｐ６９４Ａｓｎ）；及びアミロイド症−オランダ型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。（本明細書におけるすべての番号付けは、ＡＰＰ７７０形に対するものである）。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、上記イソ型に対する１つ又は複数の付加、削除、挿入又は置換を含むタンパク質、並びにヒト及び他の種からのＡＰＰタンパク質をさらに含む。具体的なイソ型が指定される場合を除いて、本明細書に使用される場合のＡＰＰは、全般的に、変異を有する、又は有さない、任意の種からのＡＰＰのあらゆるイソ型を指す。
【００３７】
本明細書に使用されているように、「アミロイド−ベータ（「Ａβ」）」という用語は、ＡＰＰのタンパク質分解切断に由来するペプチドを指す。β−セクレターゼによるＡβの切断は、本明細書では「β−ＣＴＦ」及び「可溶性β−ＡＰＰ」と称する、二つのＡＰＰ断片を生成する。β−ＣＴＦは、β−ＣＴＦのＮ末端がＡβのＮ末端を画定する約１００アミノ酸の断片である。天然β−ＣＴＦ配列、即ちＡＰＰ６９５のβ−ＣＴＦの例は、配列番号５に示される。配列番号５に示されるＡＰＰのβ−ＣＴＦ部分の誘導体は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒら、１９９７年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６巻：１５３９６〜１５４０３頁；及びＳｅｌｋｏｅ、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９９巻：Ａ２３〜Ａ３１頁参照）。当該誘導体は、自らβ−ＣＴＦドメインを提供することができるか、又はさらなる誘導体を生成するための出発点として役立つことができる。配列番号５の天然誘導体の例は、配列番号１２〜１７に示される。続くβ−ＣＴＦのγ−セクレターゼ切断は、ＡβのＣ末端を生成する。β−ＣＴＦ断片のγ−セクレターゼ切断は、単一ペプチド結合でなく、アミノ酸の短い範囲にわたって生じるため、Ａβは、サイズが例えば３９から４３ペプチドの範囲である。しかし、長さが４０及び４２アミノ酸のＡβペプチド（それぞれ「Ａβ４０」及び「Ａβ４２」）が主流である。
【００３８】
本明細書に使用されているように、「γ−セクレターゼ」という用語は、γ−セクレターゼ切断サイトを有するタンパク質、例えばＡＰＰのγ−セクレターゼサイトで切断する能力を有する酵素を指す。本明細書に使用されているように、γ−セクレターゼは、これらがγ−セクレターゼ切断サイトを保持する分子又は基質の切断を触媒する機能的能力を維持するのであれば、γ−セクレターゼのすべての組換え形、変異及び他のバリアントを含む。
【００３９】
本明細書に使用されているように、数とともに使用される場合の「約」又は「およそ」という用語は、記載される数字の１、５又は１０％以内の任意の数字を指す。
【００４０】
本明細書に使用されているように、「高齢者」という用語は、６５歳以上のヒトを指す。
【００４１】
本明細書に使用されているように、「成人」という用語は、１８歳以上のヒトを指す。
【００４２】
本明細書に使用されているように、「児童」という用語は、１から１８歳までのヒトを指す。
【００４３】
本明細書に使用されているように、「幼児」という用語は、１から３歳までのヒトを指す。
【００４４】
本明細書に使用されているように、「乳児」という用語は、新生児から１歳までのヒトを指す。
【００４５】
本明細書に使用されているように、「未熟児」という用語は、３７週間未満の在胎齢で生まれた乳児を指す。
【００４６】
濃度、量、百分率及び他の数値は、本明細書では範囲形式で示され得る。当該範囲形式は、単に便利及び簡潔さのために使用されており、範囲の限界として明示的に列挙された数値ばかりでなく、各数値及び小範囲が明示的に列挙されているかのようにその範囲内に包含されるすべての個々の数値又は小範囲をも含むものと柔軟に解釈されることを理解すべきである。
【００４７】
ＩＩ．式Ｉ及びＩＩのスルホンアミド系化合物
本発明によれば、上記式Ｉ又はＩＩの化合物（「スルホンアミド系化合物」）又は該化合物の薬学的に受容可能な塩は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
【００４８】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、以下の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００４９】
【化９】
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩について上記に定義されている通りである］。
【００５０】
上記式Ｉは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉ’及びＩ”の異性体、並びに式Ｉ’及びＩ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００５１】
【化１０】
式Ｉ”は、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式Ｉ’のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２及びＸが、存在すれば、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉ’の対応する反対の異性体である。式Ｉ’は、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式Ｉ”のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２及びＸが、存在すれば、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉ”の対応する反対の異性体である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ’の化合物は、式Ｉ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉ”の化合物は、式Ｉ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａを有する。
【００５７】
【化１１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００５８】
上記式Ｉａは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉａ’及びＩａ”の異性体、並びに式Ｉａ’及びＩａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００５９】
【化１２】
【００６０】
【化１３】
式Ｉａ”は、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａ’は、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａ”の対応する反対の異性体である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式Ｉａ’の化合物は、式Ｉａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉａ”の化合物は、式Ｉａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、各Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００６５】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、以下の式Ｉａａを有する。
【００６６】
【化１４】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００６７】
上記式Ｉａａは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉａａ’及びＩａａ”の異性体、並びに式Ｉａａ’及びＩａａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００６８】
【化１５】
式Ｉａａ”は、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａａ’は、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ”の対応する反対の異性体である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａ’の化合物は、式Ｉａａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉａａ”の化合物は、式Ｉａａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１であり、Ｘがクロロであり、Ｘがチオフェン基の５位にある化合物である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ３がハロ又は（トリハロ）メチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ３がフルオロ又は（トリフルオロ）メチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１であり、Ｘがクロロであり、Ｘがチオフェノ基の５位にあり、Ｒ３がフルオロ又は（トリフルオロ）メチルである化合物である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、各Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は各々、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、構造：
【００７５】
【化１６】
又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００７６】
他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、以下に記載の式Ｉａａａを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、ｑが０又は１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、Ａｒが４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨであり、Ａｒが４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである化合物である。
【００７７】
式Ｉａａａの化合物の実例は、以下の表１に記載される。
【００７８】
【表１−１】
【００７９】
【表１−２】
【００８０】
【表１−３】
【００８１】
【表１−４】
【００８２】
【表１−５】
【００８３】
【表１−６】
式Ｉａａａ’及びＩａａａ”の構造を以下に示す。
【００８４】
【化１７】
【００８５】
【化１８】
式Ｉａａａ”は、式Ｉａａａ”のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑが式Ｉａａａ’のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑと同じであるときの式Ｉａａａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａａａ’は、式Ｉａａａ’のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑが式Ｉａａａ”のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑと同じであるときの式Ｉａａａ”の対応する反対の異性体である。
【００８６】
一実施形態において、化合物３１〜３６、６７〜７２、１０３〜１０８又は１３９〜１４４のＺ２はシスである。別の実施形態において、化合物３１〜３６、６７〜７２、１０３〜１０８又は１３９〜１４４のＺ２はトランスである。
【００８７】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８８】
【化１９】
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、ｑ及びｖは、式ＩＩの化合物及び薬学的に受容可能な塩について以上に定義されている通りである］。
【００８９】
上記式ＩＩは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩ’及びＩＩ”の異性体、並びに式ＩＩ’及びＩＩ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００９０】
【化２０】
式ＩＩ”は、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４及びＸが、存在すれば、式Ｉ’のＲ１、Ｒ４及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩ’は、式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４及びＸが、存在すれば、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩ”の対応する反対の異性体である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ’の化合物は、式ＩＩ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩ”の化合物は、式ＩＩ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。
【００９５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【００９６】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＩａを有する。
【００９７】
【化２１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００９８】
上記式ＩＩａは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩａ’及びＩＩａ”の異性体、並びに式ＩＩａ’及びＩＩａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００９９】
【化２２】
式ＩＩａ”は、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａ’は、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａ”の対応する反対の異性体である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａ’の化合物は、式ＩＩａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩａ”の化合物は、式ＩＩａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。
【０１０４】
他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【０１０５】
他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、以下の式ＩＩａａを有する。
【０１０６】
【化２３】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【０１０７】
上記式ＩＩａａは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩａａ’及びＩＩａａ”の異性体、並びに式ＩＩａａ’及びＩＩａａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【０１０８】
【化２４】
式ＩＩａａ”は、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａａ’は、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ”の対応する反対の異性体である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａ’の化合物は、式ＩＩａａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩａａ”の化合物は、式ＩＩａａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘはチオフェノ基の５位にある化合物である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１１３】
他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、構造：
【０１１５】
【化２５】
又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
【０１１６】
他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、以下に記載の式ＩＩａａａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、ｑが０又は１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｚ２がＣＨ２である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｒ５がＨ又はＣＨ３である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、Ｈ、フルオロ、ＣＨ３又はＣＦ３である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２がＣＨ２であり、Ｒ５がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、Ｈ、フルオロ、ＣＨ３又はＣＦ３である化合物である。
【０１１７】
式ＩＩａａａの化合物の実例を以下の表２に記載する。
【０１１８】
【表２−１】
【０１１９】
【表２−２】
【０１２０】
【表２−３】
【０１２１】
【表２−４】
式ＩＩａａａ’及びＩＩａａａ”の構造を以下に示す。
【０１２２】
【化２６】
式ＩＩａａａ”は、式ＩＩａａａ”のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが式ＩＩａａａ’のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃと同じであるときの式ＩＩａａａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａａａ’は、式ＩＩａａａ’のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが式ＩＩａａａ”のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃと同じであるときの式ＩＩａａａ”の対応する反対の異性体である。
【０１２３】
ＩＩＩ．スルホンアミド系化合物を製造するための方法
式Ｉのスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な塩を調製するのに有用な方法を以下の実施例に記載し、以下のスキーム１に概括する。
【０１２４】
【化２７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖは、式Ｉの化合物又は薬学的に受容可能な塩について以上に定義されている通りである］。
【０１２５】
式ＩＩのスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な塩を調製するのに有用な方法を以下のスキーム２に概括する。
【０１２６】
【化２８】
以下のスキーム３ａ〜ｂは、スキーム１又は２による所定の化合物の調製のための出発材料として、適切に置換された１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンが利用できない式Ｉ又はＩＩの特定の化合物を合成するための方法を示す。例えば、スキーム３ａは、合成、及びベンゾビシクロ［４．２．１］ノナンコアへのＮＯ２基の付加である。
【０１２７】
【化２９】
スキーム３ｂは、ニトロベンゾビシクロ［４．２．１］ノナンからの式Ｉ又はＩＩの化合物の調製を例示する。スキーム３ｂにおけるＲは、それぞれ式Ｉ及びＩＩについての定義において以上に定義されているＲ２又はＲ４であり得る。
【０１２８】
【化３０】
キラル高速液体クロマトグラフィー、選択的結晶化、及びキラル分割剤又はキラル助剤との反応を含む当業者に公知の方法を使用して、スルホンアミド系化合物を、それがその対応する反対の異性体を実質的に含まないように得るか、単離するか、又は精製することができる。
【０１２９】
ＩＶ．スルホンアミド系化合物を用いた状態の治療又は予防
本発明によれば、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
【０１３０】
Ａ．癌の治療又は予防
スルホンアミド系化合物は、癌の治療又は予防に有用である。したがって、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。一実施形態において、該方法は、有効量の別の抗癌薬を投与することをさらに含む。本明細書に開示されているスルホンアミド系化合物が治療又は予防するのに有用である癌の例としては、以下の表２７に開示される癌及びそれらの転移が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３１】
【表２７−１】
【０１３２】
【表２７−２】
一実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌又は頭頸部癌である。別の実施形態において、癌は転移性癌である。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、癌は、脳癌又は黒色腫である。一実施形態において、脳癌は、転移性脳癌又は膠腫である。一実施形態において、膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多形膠芽細胞腫である。一実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２欠損などの相同組換え欠損であるか、又はファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の欠損である。一実施形態において、その欠損は、遺伝子変異よって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２タンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。
【０１３４】
別の実施形態において、癌は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病及び赤血球白血球性白血病などの急性骨髄球性白血病などの（ただし、それらに限定されない）白血病；慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病などの（ただし、それらに限定されない）慢性白血病；一次性赤血球増加症；ホジキン病、非ホジキン病などの（ただし、それらに限定されない）リンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、単性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫などの（ただし、それらに限定されない）多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性γグロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン血症；Ｈ鎖病：形質細胞様樹状細胞癌、ＮＫ芽細胞性リンパ腫（皮膚ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び無顆粒（ＣＤ４＋／ＣＤ５６＋）皮膚腫瘍としても公知である）を含む樹状細胞癌；好塩基球性白血病；骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの骨及び結合組織の肉腫；膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、希突起神経膠腫、非膠腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などの（ただし、それらに限定されない）脳腫瘍；導管性癌、腺癌、小葉（小細胞）癌、管内癌、延髄性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、ページェット病及び炎症性乳癌を含むが、それらに限定されない乳癌；褐色細胞腫及び副腎皮質癌などの（ただし、それらに限定されない）副腎癌；乳頭状又は濾胞状甲状腺癌、延髄性甲状腺癌及び未分化甲状腺癌などの（ただし、それらに限定されない）甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌性腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）膵臓癌；クッシング病、プロラクチン分泌性腫瘍、巨端症及び尿崩症などの（ただし、それらに限定されない）下垂体癌；光彩黒色腫、脈絡黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並びに網膜芽腫などの（ただし、それらに限定されない）眼癌；扁平上皮細胞癌、腺癌及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びページェット病などの外陰部癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌などの（ただし、それらに限定されない）子宮頸癌；子宮体癌及び子宮肉腫などの（ただし、それらに限定されない）子宮癌；卵巣上皮癌、境界域腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質性腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌及び燕麦細胞（小細胞）癌などの（ただし、それらに限定されない）食道癌；腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表層進展性、拡散進展性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌及び肝芽腫などの（ただし、それらに限定されない）肝臓癌；腺癌などの胆嚢癌；乳頭状、結節状及び拡散性などの（ただし、それらに限定されない）胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌などの肺癌；胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精細胞、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）などの（ただし、それらに限定されない）睾丸癌、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫などの（ただし、それらに限定されない）前立腺癌；陰茎癌；扁平上皮細胞癌などの（ただし、それらに限定されない）口腔癌；鼻腔癌（ｂａｓａｌ ｃａｎｃｅｒ）；腺癌、粘膜表皮癌及び腺様嚢胞癌などの（ただし、それらに限定されない）唾液腺癌；扁平上皮細胞癌及びいぼ状癌などの（ただし、それらに限定されない）咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮細胞癌及び黒色腫、表層進展性黒色腫、結節状黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端性黒子性黒色腫などの（ただし、それらに限定されない）皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盤及び／又は子宮）などの（ただし、それらに限定されない）腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）膀胱癌である。加えて、癌は、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌及び乳頭状腺癌（当該障害の概要については、Ｆｉｓｈｍａｎら、１９８５年、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａおよび、Ｍｕｒｐｈｙら、１９９７年、Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ、Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ、Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．， Ｉｎｃ．、アメリカ合衆国参照）。
【０１３５】
本実施形態の具体的な形において、癌は、白血病、小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌又は脳癌を含むが、それらに限定されない、γ−セクレターゼによるノッチの切断に関連する癌である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、治療を必要とする被験体は、癌の治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている。治療は、化学治療、放射線治療、外科手術、又は癌ワクチンの投与などの免疫治療を含むが、それらに限定されない。
【０１３７】
スルホンアミド系化合物は、ウイルスによって引き起こされる癌の治療又は予防にも有用である。当該ウイルスは、子宮頸癌をもたらし得るヒトパピローマウィルス（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ− Ａｖｉｌａら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）２８巻：２６５〜２７１頁参照）；リンパ腫をもたらし得るエピスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）（例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．（２００３年）１９９（２）巻：１４０〜５頁参照）；肝臓癌をもたらし得るＢ型又はＣ型肝炎ウイルス（例えば、Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２００２年）３５巻（第５増刊２号）：Ｓ７２〜８頁参照）；Ｔ細胞白血病をもたらし得るヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えば、Ｍｏｒｔｒｅｕｘら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）巻：２６〜３８頁参照）；カポジ肉腫をもたらし得るヒトヘルペスウイルス−８感染（例えば、Ｋａｄｏｗら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）巻：１５７４〜９頁参照）；及び免疫不全の結果として癌をもたらし得るヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（例えば、Ｄａｌ Ｍａｓｏら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）巻：１１０〜９頁参照）が挙げられる。これらの参考文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１３８】
スルホンアミド系化合物は、癌の予防、又は表２７に記載されている癌を含むが、それらに限定されない癌の進行の防止にも有用である。当該予防的用途は、過形成、異形成、又は最も具体的には形成異常などの非腫瘍性細胞成長が生じたものを含む。過形成、異形成又は形成異常として特徴付けられる異常細胞成長の存在の代替として、又はそれに加えて、被験体からの細胞サンプルによってインビボで提示又はインビトロで提示される形質転換表現型又は悪性形質の１つ又は複数の特徴は、スルホンアミド系化合物の予防又は治療投与が望ましいことを示し得る。形質転換表現型の当該特徴としては、形態変化、基層接着の緩み、接触阻害の低下、定着依存性の低下、プロテアーゼ放出、糖輸送の増大、血清需要の減少、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失等が挙げられる。特定の実施形態において、白斑症、上皮の良性過形成若しくは形成異常病変、又はブラウン病、インサイツ癌腫は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
【０１３９】
別の実施形態において、線維嚢胞病（嚢胞性過形成、乳房異形成症、具体的には腺腫症（良性上皮過形成））は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
【０１４０】
他の実施形態において、以下の悪性腫瘍の素因の１種又は複数種を有する被験体を有効量のスルホンアミド系化合物の投与によって治療することができる。悪性腫瘍に関連する染色体転位（例えば、慢性骨髄性白血病に対するフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫に対するｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシス又はガードナー症候群；良性単クローン性γグロブリン血症；メンデル（遺伝子）遺伝パターンを示す癌又は前癌状態（例えば、結腸の家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝的外骨腫症、多内分泌腺腫症（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅ． ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、アミロイド生成及び褐色細胞腫を伴う髄様甲状腺癌、ポイツ・イェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈体腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細管拡張性運動失調、チェディアック・東症候群、白化症、ファンコニ再生不良性貧血、及びブルーム症候群）の疾患を有する人と一親等；発癌物質への曝露（例えば、喫煙、受動喫煙の曝露、及び特定の化学物質の吸入、又はそれらとの接触）。
【０１４１】
一態様において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗癌薬の投与をさらに含むことができる。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。スルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を同時に投与することができる。この実施形態において、スルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗癌薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてスルホンアミド系化合物が投与されるか、又はスルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗癌薬が投与される。
【０１４３】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
【０１４４】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
【０１４５】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるスルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている癌、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。スルホンアミド系化合物を他の抗癌薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗癌薬の投与と同時に、又は他の抗癌薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、それを必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、１分から２４時間差で投与される。
【０１４６】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の他の抗癌薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用であり、別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１４７】
一実施形態において、該組成物は、全体として癌を治療又は予防するのに有効な量のスルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を含む。
【０１４８】
別の実施形態において、該組成物は、有効量のテモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン−２、イリノテカン又はドキソルビシン、生理学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤又は媒体、及び有効量のスルホンアミド系化合物を含む。
【０１４９】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の量は、組成物の重量に対して合わせた組合せ化学治療薬少なくとも約０．０１重量％である。経口投与を意図するときは、この量は、組成物の約０．１重量％から約８０重量％までの範囲で異なり得る。いくつかの経口組成物は、組成物の重量に対して合計量で約４重量％から約５０重量％のスルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を含むことができる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の約０．０１重量％から約２重量％を含むように調製される。
【０１５０】
スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を投与することによって治療又は予防することができる癌としては、以上の表２７に記載されている癌のリストが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５１】
一実施形態において、癌は脳癌である。特定の実施形態において、脳癌は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽細胞腫又は転移性脳腫瘍である。
【０１５２】
一実施形態において、癌は黒色腫である。特定の実施形態において、黒色腫は転移性黒色腫である。
【０１５３】
スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は癌の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、癌の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
【０１５４】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の抗癌薬の投与は、他の抗癌薬に対する癌の抵抗を阻害する。一実施形態において、癌は腫瘍である。
【０１５５】
本発明の方法及び組成物に有用である好適な他の抗癌薬としては、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害薬、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、デカルバジン、プロカルビン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル及びパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン及びロムスチンなどのニトロソ尿素、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのプラチナ錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害薬、トリホスチンハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンダスチンＡが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
一実施形態において、他の抗癌薬は、表２８に列挙される薬物であるが、それに限定されない。
【０１５７】
【表２８−１】
【０１５８】
【表２８−２】
【０１５９】
【表２８−３】
【０１６０】
【表２８−４】
本発明の組成物及び方法に有用である他の更なる抗癌薬としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフムゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキン−２（組換えインターロイキン−２又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α；インターフェロンα−２β；インターフェロンα−ｎｌ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉα；インターフェロンγ−Ｉβ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；水酸化メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシー；プロメスタン；ポリフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６１】
本発明の方法及び組成物に有用であるさらなる抗癌薬としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリニン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺癌薬；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポプトーシス遺伝子モジュレータ；アポプトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アシュラクリン；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスパーム；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨誘導阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロールン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトプリシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムミンＢ；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニーＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エピリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストレシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミド類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ錯体；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルガモスチム；モノクロナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍サプレッサー１系治療薬；マスタード抗癌薬；ミカペロキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン阻害薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミー；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化体阻害薬；プラチナ錯体；複数のプラチナ錯体；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグラジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａ系免疫モジュレータ；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；複数のタンパク質キナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ラボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；セネセン誘導阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレータ；単一鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフム；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロムボポイエチン；トロンボポイエチン擬態；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリルト；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；トチポテント幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソール；ｖｅｒアミン；ベルジン；ベルテポルフム；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６２】
別の実施形態において、他の抗癌薬はインターフェロン−αである。別の実施形態において、他の抗癌薬はインターロイキン−２である。一実施形態において、他の抗癌薬は、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアゼン又はプラチナ含有剤である。一実施形態において、他の抗癌薬はトリアゼンアルキル化剤である。一実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニンである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びテモゾロミドである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。さらに別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びデカルバジンである。
【０１６３】
外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない１つ又は複数の追加的な抗癌治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている被験体にスルホンアミド系化合物を投与することができる。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、癌を治療又は予防するための有効量のスルホンアミド系化合物、及び外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない別の抗癌治療を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１６５】
一実施形態において、他の抗癌治療は放射線治療である。別の実施形態において、他の抗癌治療は外科手術である。さらに別の実施形態において、他の抗癌治療は免疫治療である。
【０１６６】
特定の実施形態において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、有効量のスルホンアミド系化合物及び放射線治療を投与することを含む。放射線治療を、スルホンアミド系化合物と同時に、その前に、又はその後に投与することができ、一実施形態では、スルホンアミド系化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月前又は後に投与することができ、別の実施形態では（例えば３ヶ月までの）数ヵ月前又は後に投与することができる。他の抗癌治療が放射線治療である場合には、治療すべき癌の種類に応じて任意の放射線治療プロトコルを投与することができる。例えば、限定することなく、Ｘ線放射線を投与することができる。具体的には、深在性腫瘍に対しては高エネルギーメガ電圧（例えば、１ＭｅＶエネルギーを超える放射線）を投与することができ、皮膚癌に対しては電子ビーム及び正中電圧Ｘ線放射線を投与することができる。ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位体などのガンマ線を放射する放射線同位体を投与することもできる。
【０１６７】
また、本発明は、化学治療又は放射線治療が、治療されている被験体にマイナスの副作用をもたらす場合に、化学治療又は放射線治療の代用としてスルホンアミド系化合物を投与することを含む癌の治療方法を提供する。治療されている被験体を、外科手術、放射線治療又は免疫治療などの別の抗癌治療で場合によって治療することができる。
【０１６８】
例えば、白血病及びリンパ腫を含むが、それらに限定されない特定の癌の治療のためにスルホンアミド系化合物をインビトロ又は生体外投与することも可能であり、当該治療は、自己由来幹細胞移植を含む。これは、被験体の自己由来造血幹細胞を採取し、それらからすべての癌細胞を除去し、次いで被験体の残存骨髄細胞集団をスルホンアミド系化合物及び／又は放射線の投与により根絶させ、得られた幹細胞を被験体に再度注入するプロセスを含み得る。続いて、支持的なケアを提供しながら、骨髄機能を取り戻し、被験体を回復させることができる。
【０１６９】
Ｂ．神経変性疾患の治療又は予防
本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を、被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする。神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）、血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知である）、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体型認知症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症（「ＭＳ」）、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病及び脊髄ろうが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例としては、肥満性レヴィ小体病、多系統変性症（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症、退行性運動失調、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン痴呆症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型及びオリーブ橋小脳変性症を含む運動神経疾患、ギル−ド−ラ−ツレット病、延髄及び擬延髄麻痺、脊髄及び脊髄延髄筋肉麻痺（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙攣疾患、ヴォヒファルト−クーゲルベルグ−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クル及び致命的家族性不眠症を含む）、年齢関連痴呆及び記憶力低下を伴う他の状態、例えば、血管性痴呆、肥満性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌若しくは代謝由来の痴呆、頭部外傷及び肥満性脳傷害の痴呆、ボクサー痴呆及び前頭葉痴呆、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びにあらゆる種類の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内を含むが、それらに限定されない）を含む脳虚血又は梗塞、並びに頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷を含むが、それらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７０】
一態様において、神経変性疾患を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗神経変性疾患薬の投与をさらに含むことができる。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患を個別に投与することができる。スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同時に投与することもできる。この実施形態において、スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗神経変性疾患薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてスルホンアミド系化合物が投与されるか、又はスルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗神経変性疾患薬が投与される。
【０１７２】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
【０１７３】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
【０１７４】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるスルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている神経変性疾患、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。スルホンアミド系化合物を他の抗神経変性疾患薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与と同時に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分から２４時間差で投与される。
【０１７５】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の他の抗神経変性疾患薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１７６】
一実施形態において、該組成物は、全体として神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量のスルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬を含む。
【０１７７】
スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は神経変性疾患の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、神経変性疾患の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、神経変性疾患の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
【０１７８】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の抗神経変性疾患薬の投与は、他の抗神経変性疾患薬に対する神経変性疾患の抵抗を阻害する。
【０１７９】
本発明の方法及び組成物に有用で適した他の抗神経変性疾患薬としては、コリンステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、リバスチグミン若しくはガランタミン）又は部分グルタメートアンタゴニスト（例えばメマンチン）などの抗アルツハイマー病薬；レボドパ、カルビドパ、トルカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン又はアマンタジンなどの抗パーキンソン病薬；リルゾールなどの抗ＡＬＳ薬；及びインターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、酢酸グラチラメル、ミトキサントロン又はナタリズマブなどの抗ＭＳ薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８０】
Ｃ．組合せ治療
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療若しくは予防、又はγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の予防のための、スルホンアミド系化合物を含む組合せ製品に使用できる追加的な薬剤としては、小分子、合成薬、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、ＲＮＡｉ、及び生物活性タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然無機分子、擬態薬、及び合成若しくは天然有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。当該薬剤の具体例としては、免疫調節薬（例えばインターフェロン）、抗炎症薬（例えば、アデノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタソン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、ヒドロコルチソン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びＣＯＸ−２阻害薬）、鎮痛薬、ロイコトレインアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン）、β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモル、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモルテルブタリン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン）、ホスカルネト、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びＡＺＴ）並びに抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８１】
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療又は予防に有用であることが公知である治療薬、又は使用されたことがある治療薬、使用されることになる治療薬若しくは現在使用されている治療薬を、本明細書に記載の本発明によるスルホンアミド系化合物と併用することができる。
【０１８２】
Ｖ．治療又は予防投与及び本発明の組成物
それらの活性により、スルホンアミド系化合物は、有利には、獣医薬及びヒトの医薬に有用である。以上に記載されているように、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。理論に束縛されることなく、スルホンアミド系化合物は、γ−セクレターゼを阻害することによってそれらの治療又は予防効果を発揮すると考えられる。
【０１８３】
神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有効である量でスルホンアミド系化合物を投与することができる。
【０１８４】
被験体に投与するときは、スルホンアミド系化合物を、薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は媒体を含む組成物の化合物として投与することができる。スルホンアミド系化合物を含む本発明の組成物を経口投与することができる。スルホンアミド系化合物を任意の他の便利な経路、例えば、注入又はボーラス注射、上皮又は皮膚粘膜内層（例えば、口腔、直腸又は腸粘膜）を介する吸収によって投与することもでき、別の生物活性薬とともに投与することができる。投与は、全身的又は局所的であり得る。様々な送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル及びカプセルによる封入が公知である。
【０１８５】
投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、又は特に耳、鼻、眼若しくは皮膚に対する局所投与が挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、投与は、血流へのスルホンアミド系化合物の放出をもたらすことになる。
【０１８６】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、経口投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物を局所投与することが望ましい場合がある。これを、例えば、限定することなく、外科手術中の局部注入、例えば手術後の創傷被覆材と併用される局部的施用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬若しくは浣腸を用いて、又はインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シラスチック膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料で構成されている。
【０１８７】
一部の実施形態において、心室内、髄腔内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意の好適な経路によってスルホンアミド系化合物を中枢神経系又は胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室内注射を、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた心室内カテーテルによって促進することができる。
【０１８８】
噴霧器の吸入器の使用及びエアロゾル化剤との配合によって、又はフルオロカーボンオール、合成肺界面活性剤による潅漑を介して、肺投与を使用することもできる。一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物を、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及び賦形剤とともに坐薬として配合することができる。
【０１８９】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物をベシクル、特にリポソームにて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）及びＬｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁及び３５３〜３６５頁（１９８９年）参照）。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、スルホンアミド系化合物を制御放出系又は持続放出系にて送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）参照）。Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）による概要に記載されている他の制御又は持続放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）；Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４巻：２０１頁（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７頁（１９８０年）；及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ． ３２１巻：５７４頁（１９８９年）参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ編、１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｄ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２巻：６１頁（１９８３年）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８巻：１９０頁（１９３５年）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒａｌ． ２５巻：３５１頁（１９８９年）；及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１巻：１０５頁（１９８９年）参照）。
【０１９１】
さらに他の実施形態において、制御又は持続放出系をスルホンアミド系化合物の目標、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺又は胃腸管の近傍に配置することで、必要な投与量を全身投与量の端数にとどめることができる。
【０１９２】
本発明の組成物は、被験体への適正な投与に応じた形を提供するように、好適な量の薬学的に受容可能な賦形剤を場合により含むことができる。
【０１９３】
当該医薬賦形剤は、水、並びに石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油及びゴマ油等を含む油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ及び尿素等であり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一実施形態において、薬学的に受容可能な賦形剤は、被験体に投与される場合に無菌である。水は、スルホンアミド系化合物が静脈内投与される場合に有用な賦形剤である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体賦形剤として使用することもできる。好適な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、トウモロコシ、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等をも含む。本発明の組成物は、望まれる場合は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
【０１９４】
本発明の組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁液剤の形、又は使用に好適な任意の他の形をとることができる。一実施形態において、該組成物は、カプセル剤の形である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書参照）。好適な医薬賦形剤の他の例は、参照として本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年に記載されている。
【０１９５】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、慣例の手順に従って、人間への経口投与に適応する組成物として配合される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形であり得る。経口投与される組成物は、医薬として美味な製剤を提供するために、１つ又は複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はチェリーなどの香料；着色剤；及び防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤又は丸剤の形の場合には、組成物にコーティングして、崩壊及び胃腸管への吸収を遅延させることによって、長時間にわたって持続作用を確保することができる。スルホンアミド系化合物を誘導する浸透圧的活性体を囲む選択的透過膜も、経口投与される組成物に好適である。これらの後者の構造において、カプセルを囲む環境からの流体は、開口を通じて膨張して薬剤又は薬剤組成物に代わる誘導化合物によって吸収される。これらの送達構造は、即時放出製剤のスパイクドプロファイルと異なり、実質的に０のオーダの送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は、医薬グレードである。
【０１９６】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物を静脈内投与のために配合することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含む。必要であれば、該組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射のサイトにおける痛みを軽減するためにリグノカインなどの局部麻酔剤を場合により含むことができる。
【０１９７】
一般に、それらの成分は、個別に供給されるか、又は例えば活性薬の量を示すアンプル又はサシェなどの密閉容器内の凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形中で混ぜ合わされる。スルホンアミド系化合物を注入によって投与する場合には、それらを、例えば、無菌の医薬グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。スルホンアミド系化合物を注射によって投与する場合には、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを、成分を投与前に混合できるように提供することができる。
【０１９８】
スルホンアミド系化合物を制御放出若しくは持続放出手段、又は当業者に周知である送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第３，９１６，８９９号明細書；同第３，５３６，８０９号明細書；同第３，５９８，１２３号明細書；同第４，００８，７１９号明細書；同第５，６７４，５３３号明細書；同第５，０５９，５９５号明細書；同第５，５９１，７６７号明細書；同第５，１２０，５４８号明細書；同第５，０７３，５４３号明細書；同第５，６３９，４７６号明細書；同第５，３５４，５５６号明細書；及び同第５，７３３，５５６号明細書に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。好適な剤形は、例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微小粒子、又はそれらの組合せを使用して、１つ又は複数の活性成分の制御又は持続放出を提供するのに有用であり得る。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知の好適な制御又は持続放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御又は持続放出に適応する錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの（ただし、それらに限定されない）経口投与に好適な単一単位剤形を提供する。
【０１９９】
一実施形態において、制御又は持続放出組成物は、一定の時間にわたって神経変性疾患を治療又は予防する最小限の量のスルホンアミド系化合物を含む。制御又は持続放出組成物の長所としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び被験体のコンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御又は持続放出組成物は、作用の発生時間、又はスルホンアミド系化合物の血中濃度などの他の特性に有利に影響することができるため、有害な副作用の発生を抑えることができる。制御又は持続放出組成物は、所望の治療又は予防効果を即座にもたらす量のスルホンアミド系化合物を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果を長時間にわたって維持する他の量のスルホンアミド系化合物を徐々に、且つ継続的に放出することができる。体内に一定量のスルホンアミド系化合物を維持するために、代謝され、体内から排泄されるスルホンアミド系化合物の量に代わる量でスルホンアミド系化合物を剤形から放出させることができる。
【０２００】
ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用能、水の濃度若しくは利用能、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって、活性成分の制御又は持続放出を刺激することができる。神経変性疾患の治療又は予防に有効であるスルホンアミド系化合物の量を標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロ又はインビボアッセイを場合により使用して、最適な投与量範囲の特定に役立てることができる。使用すべき正確な投与量は、投与経路及び治療される状態の重大さにも左右され、例えば、公表された臨床試験に鑑みて、実務者の判断及び各被験体の状況に応じて決定され得る。しかし、好適な有効投与量は、約４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムの範囲であるが、それらは、典型的には４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態において、有効投与量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ及び約５．０ｇである。約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎及び約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない様々な時間にわたって等しい投与量を投与することができる。本明細書に記載の有効な投与量は、全投与量を指す。即ち、１つを超えるスルホンアミド系化合物が投与される場合は、有効投与量は、全投与量に対応する。
【０２０１】
組成物をそれぞれ従来の混合方法、造粒方法又はコーティング方法により製造することができ、本発明の組成物は、一実施形態において約０．１から約９９重量又は容量％、別の実施形態において約１から約７０重量又は容量％のスルホンアミド系化合物を含むことができる。
【０２０２】
スルホンアミド系化合物を利用する投与方式を、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；被験体の腎又は肝機能；並びに使用されるスルホンアミド系化合物に従って選択することができる。スルホンアミド系化合物を単一日用量で投与することができ、又は全日用量を毎日２回、３回若しくは４回の分割投与量で投与することができる。また、スルホンアミド系化合物を、好適な鼻内媒体の局所的使用を介して鼻内の形で、又は当業者に周知の経皮貼付剤の形を使用する経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、投与は、投与方式全体を通じて断続的でなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤としては、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアロゾル剤、スプレー剤及びゲル剤が挙げられ、スルホンアミド系化合物の濃度は、ｗ／ｗ又はｗ／ｖで約０．１％から約１５％の範囲である。スルホンアミド系化合物をヒトに使用する前に、所望の治療又は予防活性についてインビトロ又はインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性及び効力を実証することができる。
【０２０３】
一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、約０ヶ月から約６ヶ月、約６から約１２ヶ月、約６から約１８ヶ月、約１８から約３６ヶ月、約１から約５歳、約５から約１０歳、約１０から約１５歳、約１５から約２０歳、約２０から約２５歳、約２５から約３０歳、約３０から約３５歳、約３５から約４０歳、約４０から約４５歳、約４５から約５０歳、約５０から約５５歳、約５５から約６０歳、約６０から約６５歳、約６５から約７０歳、約７０から約７５歳、約７５から約８０歳、約８０から約８５歳、約８５から約９０歳、約９０から約９５歳、又は約９５から約１００歳の範囲の年齢を有するヒトに投与される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、乳児に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、幼児に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、児童に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、成人に投与される。さらに他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、高齢者に投与される。
【０２０５】
一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態の被験体、又は免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態になるリスクのある被験体に投与される。一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、免疫抑制治療を受けている被験体、又は当該治療から回復している被験体に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、従来の抗γ−セクレターゼ治療に対して有害な反応を生じやすい患者に投与される。いくつかの実施形態において、γ−セクレターゼ阻害薬又はその医薬組成物は、γ−セクレターゼ阻害薬以外の抗γ−セクレターゼ治療に対して不応性であることが証明されているが、もうこれらの治療を受けていない患者に投与される。これらの患者の中には、不応性患者、及び若すぎて従来の治療に対応しない患者が存在する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物が投与される被験体は、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物の投与の前に治療を受けていない。
【０２０８】
ＶＩ．スルホンアミド系化合物を含むキット
本発明は、スルホンアミド系化合物の被験体への投与を簡素化することができるキットを提供する。
【０２０９】
本発明の典型的なキットは、スルホンアミド系化合物の単位剤形を含む。一実施形態において、単位剤形は、有効量のスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は媒体を含む、無菌であり得る容器である。キットは、神経変性疾患を治療又は予防するためのスルホンアミド系化合物の使用法を説明するラベル又は印刷された説明書をさらに含むことができる。キットは、また、別の予防又は治療薬の単位剤形、例えば、有効量の他の予防又は治療薬を含む容器をさらに含むことができる。一実施形態において、キットは、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の予防又は治療薬を含む容器を含む。他の予防又は治療薬の例としては、以上に列挙したものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに明確になる。
【実施例】
【０２１１】
（実施例１）
エンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミドの合成
工程Ａ：１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンの合成
【０２１２】
【化３１】
エチルジイソプロピルアミン（１０．３ｇ、１３．９ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７５ｍＬ）中１−ピロリジノ−１−シクロペンテン（５．２ｇ、５．５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌したアセトニトリル（７５ｍＬ）中α，α’−ジブロモ−ο−キシレン（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）に連続的に添加し、得られた混合物を窒素下で１８時間にわたって加熱して還流させた。水（７５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間加熱した。次いで、該溶液を冷却し、１０％の塩酸（３８ｍＬ）を添加した。揮発物の大半を真空中で除去し、得られた残渣をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで連続的に洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（「ＦＣＣ」）を使用して精製して１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン（５．１ｇ、７２％）を得た。
【０２１３】
工程Ｂ：トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシムの合成
【０２１４】
【化３２】
１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１６．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．３ｍＬ）に懸濁させ、撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を該懸濁液に添加して、１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンを溶解させた。次いで、得られた溶液に酢酸ナトリウム三水和物（４．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、濃厚な白色沈殿が形成した。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで加熱還流し、次いで室温まで冷却させた。生成物のトリシクロ［８．２．１．０］トリデカ３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシムが溶液から結晶化し、結晶を濾過によって回収した。次いで、結晶を水で洗浄し、乾燥させて、トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム（２．４ｇ（９９％））を純粋の白色結晶固体として得た。
【０２１５】
工程Ｃ：エンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンの合成
【０２１６】
【化３３】
トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させた。ＰｔＯ２（１５ｍｇ）を該溶液に添加し、得られた混合物を１８時間にわたって水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮してエンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンを白色固体として得て、それをさらに精製することなく工程Ｄに使用した。
【０２１７】
工程Ｄ：エンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミドの合成
【０２１８】
【化３４】
工程Ｄによるエンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンをＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、エチルジイソプロピルアミン（３８４．４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及び塩化２−チオフェンスルホニル（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。濃縮物を、ＦＣＣを使用して精製してエンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミド（１０７．７ｍｇ、エンドトリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンから２６％）を得た。
【０２１９】
（実施例２）
γ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害
理論に束縛されることなく、Ａβ４０を生成するものを含めてγ−セクレターゼ活性を阻害することは、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療又は予防に望ましい。
【０２２０】
上記スルホンアミド系化合物のいくつかは、Ａβ４０を生成するγ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害を示す。Ａβ４０の生成の阻害についてのＩＣ５０値を測定した。これらの試験の結果を以下の表３に要約する。
【０２２１】
使用したアッセイプロトコルは、参照により本明細書に組み込まれているＬｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁に記載されているものの修正版であった。手短に述べると、組換えペプチド基質を試験化合物の存在又は不在下でγ−セクレターゼ（４０μｇ／ｍｌ）とともにインキュベートした。反応混合物は、０．２５％のＣＨＡＰＳＯ、０．１μｇ／μｌのＢＳＡ、プロテアーゼ阻害薬、５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２及び１５０ｍＭのＫＣｌを含んでいた。反応物を３７℃で２．５時間インキュベートし、ＲＩＰＡ緩衝剤（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０％のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ８．０）を添加することによって停止させた。Ｌｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁；Ｌａｉら、２００３年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７８巻：２２４７５〜２２４８１頁；及びＹｉｎら、２００７年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８２巻：２３６３９〜２３６４４頁に既に記載されている電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）技術を使用して、様々な抗体の組合せにより生成物を検出した。合成ペプチド又は組換え標準を使用して生成物の量を測定した。
【０２２２】
【表３−１】
【０２２３】
【表３−２】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年１２月２２日に出願された、米国仮特許出願第６１／１３９，７５１号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の全内容は参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む癌及び神経変性疾患の治療又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。アルツハイマー病は、記憶力及び全般的認知機能の進行的な低下によって臨床的に特徴付けられ、患者の皮質及び連合脳領域への細胞外タンパク質性プラークの堆積によって病理学的に特徴付けられる神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチドの原線維凝集体（Ａβ）を含む。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。ＡＰＰは、様々なタンパク質分解処理事象を生じる、その３つの主たるイソ型（ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０）が公知である遍在性の膜貫通（１型）糖タンパク質である（非特許文献１）。
【０００４】
ＡＰＰからのＡβの生成は、β−セクレターゼ酵素及びγ−セクレターゼ酵素を必要とする個別の細胞内タンパク質分解事象を介して起こる。β−セクレターゼは、最初に、細胞外ドメイン内のＡＰＰを切断して、可溶性ＡＰＰ−β及びβ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）を生成し、次いでそれをγ−セクレターゼによってさらに処理して、Ａβ及びγ−ＣＴＦを放出する。γ−セクレターゼがβ−ＣＴＦを切断すると仮定して、細胞ベースのアッセイ及びインビトロアッセイにおいてγ−セクレターゼ活性を監視するのにβ−ＣＴＦが広く使用されてきた。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断サイトは、膜貫通ドメイン内に位置するものと思われ、γ−セクレターゼ媒介タンパク質分解のサイトのばらつきは、異種のＣ末端を含む異なる鎖長のＡβ、例えば、Ａβ（１−３８、「Ａβ３８」、Ａβ（１−４０、「Ａβ４０」）及びＡβ（１−４２、「Ａβ４２」）をもたらす。細胞外培地への分泌後、最初に可溶性のＡβは凝集体を形成し、究極的には、不溶性堆積物、及びＡＤの病理学的特徴である高密度の神経炎性プラークをもたらす。Ａβ４２は、Ａβ４０より凝集しやすく、アミロイドプラークの主たる構成要素である（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
或いは、ＡＰＰをα−セクレターゼ及びγ−セクレターゼによって順次切断して、可溶性ＡＰＰ−α、Ｐ３及びγ−ＣＴＦを生成することができる。α−セクレターゼ切断は、Ａβペプチドの形成を防止する。
【０００６】
プラーク形成プロセスへの様々な介入が、ＡＤに対する治療として提案されてきた（例えば、非特許文献４参照）。提案された１つの当該治療方法は、例えば、β−セクレターゼ又はγ−セクレターゼの阻害によってＡβの生成を阻止するか、又は弱める方法である。提案された他の治療方法は、Ａβの凝集を阻止する化合物を投与すること、又はＡβに選択的に結合する抗体を投与することを含む。α−セクレターゼの活性化は、α−セクレターゼ切断の増強がＡβ生成の低減に寄与するという点で、ＡＤ治療薬の開発のための興味深い方法である。
【０００７】
γ−セクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）、ニカストリン（ＮＣＴ）、ＰＥＮ−２及びＡＰＨ−１の少なくとも４つのタンパク質で構成された高分子アスパルチルプロテアーゼである（非特許文献５）。最近、ＣＤ１４７及びＴＭＰ２１は、γ−セクレターゼ複合体と結合されることが判明した（非特許文献６；非特許文献７）。これらの公知の構成要素の中で、ＰＳは、γ−セクレターゼの活性サイトを含むと考えられる（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。γ−セクレターゼ基質認識のプロセス及びその触媒機構を理解するために多大な努力がなされてきた。ＰＳ依存性プロテアーゼは、ＴＭタンパク質細胞外ドメインが３００のアミノ酸より小さいのであれば、その一次配列にかかわらず、任意の１回膜貫通（ＴＭ）型タンパク質を処理することができる。さらに、細胞外ドメインの大きさは、基質切断の効率性を決定付けるものと思われる（非特許文献１１）。
【０００８】
２つのプロテアーゼ（β−セクレターゼ又はα−セクレターゼと、それに続くγ−セクレターゼ）によるＡＰＰの順次切断は、制限的膜内切断（ＲＩＰ）として公知の、最近確定されたシグナル伝達パラダイムに類似する（非特許文献１２）。ＲＩＰは、一般に、第２の膜貫通切断を第１の切断に依存させるそのシグナル伝達カスケードを開始する２つのタンパク質分解ステップを必要とする。実際、Ｉ型膜貫通タンパク質であるノッチは、ＲＩＰを使用し、γ−セクレターゼ切断のための基質である。（γ−セクレターゼ依存性である）ノッチの活性化は、癌の発生に関わりがあることが示された。そのように、γ−セクレターゼ活性の阻害は、ＡＤの治療への関わりを有し得るばかりでなく、γ−セクレターゼが役割を果たすあらゆる疾患の治療にも有益であり得る。
【０００９】
癌は、また、極めて多くの人に影響を及ぼす。ノッチシグナル伝達経路は、癌の生態に関わりがあると現在考えられている。ノッチシグナル伝達経路は、細胞間コミュニケーションを必要とし、異常なノッチシグナル伝達が癌細胞に観察された。当該異常なノッチシグナル伝達は、腫瘍形成に関連付けられてきた。γ−セクレターゼ阻害薬は、ノッチ分子の活性ドメインの生成を防止し、それによって、ノッチシグナル伝達を抑制することが判明した。
【００１０】
当該技術分野では、癌及びアルツハイマー病などの神経変性疾患に対するさらなる治療薬の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｅｌｋｏｅ、１９９８年、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ８巻：４４７〜４５３頁
【非特許文献２】Ｊａｒｒｅｔｔら、１９９３年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２巻：４６９３〜４６９７頁
【非特許文献３】Ｋｕｏら、１９９６年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１巻：４０７７〜４０８１頁
【非特許文献４】Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ、２００２年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻：３５３〜３５６頁
【非特許文献５】Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ、２００３年、Ｎｅｕｒｏｎ ３８巻：９〜１２頁
【非特許文献６】Ｃｈｅｎら、２００６年、Ｎａｔｕｒｅ ４４０巻：１２０８〜１２１２頁
【非特許文献７】Ｚｈｏｕら、２００５年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１０２巻：７４９９〜７５０４頁
【非特許文献８】Ｅｓｌｅｒら、２０００年、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．、２巻４２８頁：４３４頁
【非特許文献９】Ｌｉら、２０００年、Ｎａｔｕｒｅ ４０５巻：６８９〜６９４頁
【非特許文献１０】Ｗｏｌｆｅら、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９８巻：５１３〜５１７頁
【非特許文献１１】Ｓｔｒｕｈｌ ａｎｄ Ａｄａｃｈｉ、２０００年、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ ６巻：６２５〜６３６頁
【非特許文献１２】Ｂｒｏｗｎら、２０００年、Ｃｅｌｌ １００巻：３９１〜３９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【００１４】
【化２】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン））−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
【化３】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【００１７】
【化４】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
【化５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【００２０】
【化６】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、−（ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン））−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の以下の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００２２】
【化７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【００２３】
【化８】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．定義
スルホンアミド系化合物に関連して以下の定義を使用する。
【００２５】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭化水素の水素原子の１つが一重結合に置き換えられた１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及びｎ−ヘプチルが挙げられる。代表的な分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル及び１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。
【００２６】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの水素原子の１つ又は複数が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで置き換えられた、以上に定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルの代表的な例としては、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｉ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが以上に定義されている通りである−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの代表的な例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルの末端−ＣＨ３基の水素原子が結合で置き換えられたＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキレンの代表的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有することを除いて、以上に定義されているＣ２〜Ｃ６アルキレンを指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキレンの代表的な例としては、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「ハロ」という用語は、―Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【００３１】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「被験体」という用語は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー若しくはヒヒなどのヒト以外の霊長類である。一実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００３２】
他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている「薬学的に受容可能な塩」という用語は、スルホンアミド系化合物上のアミノ基などの塩基性基の塩である。塩基性基の例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
スルホンアミド系化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。
【００３４】
別の抗癌薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はスルホンアミド系化合物と組み合わせて癌を治療又は予防するのに有効な量である。別の抗神経変性疾患薬に関連して使用される場合の「有効量」は、単独で、又はスルホンアミド系化合物と組み合わせて神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。「と組み合わせて」は、同一の組成物内での投与、及び個別の組成物を介する投与を含む。後者の場合は、スルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて神経変性疾患を治療又は予防するのに他の抗神経変性疾患薬が有効であり、スルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する場合、又はその逆の場合に一定時間を通じて癌を治療又は予防するのに他の抗癌薬が有効である。
【００３５】
「その対応する反対の異性体が実質的にない」という語句は、約１０モル％を超えない、別の実施形態では約５モル％を超えない、別の実施形態では約２モル％を超えない、別の実施形態では約１モル％を超えない、別の実施形態では約０．５モル％を超えない、且つ別の実施形態では約０．１モル％を超えないその対応する反対の異性体を有することを指す。
【００３６】
本明細書に使用されているように、「アミロイド前駆体タンパク質」（「ＡＰＰ」）という用語は、組織に発現され、ニューロンのシナプスに集中する必須の膜タンパク質を指す。本明細書に使用されているように、ＡＰＰという用語は、野生型及び合成のＡＰＰのあらゆるイソ型及び形を包含することを意図する。例示的なＡＰＰイソ型としては、ＡＰＰの６９５アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ６９５（配列番号１）（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｙ００２６４及びＫａｎｇら、１９８７年、Ｎａｔｕｒｅ ３２５巻：７３３〜７３６頁参照）、ＡＰＰの７５１アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７５１（配列番号２）（Ｐｏｎｔｅら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５２５〜５２７頁参照）、及びＡＰＰの７７０アミノ酸スプライスバリアントであるＡＰＰ７７０（配列番号３）（Ｋｉｔａｇｕｃｈｉら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ ３３１巻：５３０〜５３２頁参照）が挙げられるが、それらに限定されない。ＡＰＰの他のイソ型としては、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３及びＡＰＰ３６５が挙げられる。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、家族性ＡＤ及び他のアミロイド症状態に見いだされる変異を含むあらゆるイソ型を含むことを意図する。例えば、これらの変異としては、スウェーデン二重変異（Ｌｙｓ６７０Ａｓｎ、Ｍｅｔ６７１ Ｌｅｕ）；ロンドン変異（Ｖａｌ７１７Ｉｌｅ）；インディアナ変異（Ｖａｌ７１７Ｌｅｕ）；Ｖａｌ７１７Ｐｈｅ、Ｖａｌ７１７Ｇｌｙ、Ａｌａ７１３Ｔｈｒ及びＡｌａ７１３Ｖａｌを含む天然変異；オーストリア変異（Ｔｈｒ７１４Ｉｌｅ）；イラン変異（Ｔｈｒ７１４Ａｌａ）；フレンチ変異（Ｖａｌ７１５Ｍｅｔ）；ドイツ変異（Ｖａｌ７１５Ａｌａ）；フロリダ変異（Ｉｌｅ７１６Ｖａｌ）；オーストラリア変異（Ｌｅｕ７２３Ｐｒｏ）；フランドル変異（Ａｌａ６９２Ｇｌｙ）；オランダ変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）；北極変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｙ）；イタリアン変異（Ｇｌｕ６９３Ｌｙｓ）；アイオワ変異（Ａｓｐ６９４Ａｓｎ）；及びアミロイド症−オランダ型変異（Ｇｌｕ６９３Ｇｌｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。（本明細書におけるすべての番号付けは、ＡＰＰ７７０形に対するものである）。本明細書におけるＡＰＰという用語の使用は、上記イソ型に対する１つ又は複数の付加、削除、挿入又は置換を含むタンパク質、並びにヒト及び他の種からのＡＰＰタンパク質をさらに含む。具体的なイソ型が指定される場合を除いて、本明細書に使用される場合のＡＰＰは、全般的に、変異を有する、又は有さない、任意の種からのＡＰＰのあらゆるイソ型を指す。
【００３７】
本明細書に使用されているように、「アミロイド−ベータ（「Ａβ」）」という用語は、ＡＰＰのタンパク質分解切断に由来するペプチドを指す。β−セクレターゼによるＡβの切断は、本明細書では「β−ＣＴＦ」及び「可溶性β−ＡＰＰ」と称する、二つのＡＰＰ断片を生成する。β−ＣＴＦは、β−ＣＴＦのＮ末端がＡβのＮ末端を画定する約１００アミノ酸の断片である。天然β−ＣＴＦ配列、即ちＡＰＰ６９５のβ−ＣＴＦの例は、配列番号５に示される。配列番号５に示されるＡＰＰのβ−ＣＴＦ部分の誘導体は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒら、１９９７年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６巻：１５３９６〜１５４０３頁；及びＳｅｌｋｏｅ、１９９９年、Ｎａｔｕｒｅ ３９９巻：Ａ２３〜Ａ３１頁参照）。当該誘導体は、自らβ−ＣＴＦドメインを提供することができるか、又はさらなる誘導体を生成するための出発点として役立つことができる。配列番号５の天然誘導体の例は、配列番号１２〜１７に示される。続くβ−ＣＴＦのγ−セクレターゼ切断は、ＡβのＣ末端を生成する。β−ＣＴＦ断片のγ−セクレターゼ切断は、単一ペプチド結合でなく、アミノ酸の短い範囲にわたって生じるため、Ａβは、サイズが例えば３９から４３ペプチドの範囲である。しかし、長さが４０及び４２アミノ酸のＡβペプチド（それぞれ「Ａβ４０」及び「Ａβ４２」）が主流である。
【００３８】
本明細書に使用されているように、「γ−セクレターゼ」という用語は、γ−セクレターゼ切断サイトを有するタンパク質、例えばＡＰＰのγ−セクレターゼサイトで切断する能力を有する酵素を指す。本明細書に使用されているように、γ−セクレターゼは、これらがγ−セクレターゼ切断サイトを保持する分子又は基質の切断を触媒する機能的能力を維持するのであれば、γ−セクレターゼのすべての組換え形、変異及び他のバリアントを含む。
【００３９】
本明細書に使用されているように、数とともに使用される場合の「約」又は「およそ」という用語は、記載される数字の１、５又は１０％以内の任意の数字を指す。
【００４０】
本明細書に使用されているように、「高齢者」という用語は、６５歳以上のヒトを指す。
【００４１】
本明細書に使用されているように、「成人」という用語は、１８歳以上のヒトを指す。
【００４２】
本明細書に使用されているように、「児童」という用語は、１から１８歳までのヒトを指す。
【００４３】
本明細書に使用されているように、「幼児」という用語は、１から３歳までのヒトを指す。
【００４４】
本明細書に使用されているように、「乳児」という用語は、新生児から１歳までのヒトを指す。
【００４５】
本明細書に使用されているように、「未熟児」という用語は、３７週間未満の在胎齢で生まれた乳児を指す。
【００４６】
濃度、量、百分率及び他の数値は、本明細書では範囲形式で示され得る。当該範囲形式は、単に便利及び簡潔さのために使用されており、範囲の限界として明示的に列挙された数値ばかりでなく、各数値及び小範囲が明示的に列挙されているかのようにその範囲内に包含されるすべての個々の数値又は小範囲をも含むものと柔軟に解釈されることを理解すべきである。
【００４７】
ＩＩ．式Ｉ及びＩＩのスルホンアミド系化合物
本発明によれば、上記式Ｉ又はＩＩの化合物（「スルホンアミド系化合物」）又は該化合物の薬学的に受容可能な塩は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
【００４８】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、以下の式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００４９】
【化９】
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩について上記に定義されている通りである］。
【００５０】
上記式Ｉは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉ’及びＩ”の異性体、並びに式Ｉ’及びＩ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００５１】
【化１０】
式Ｉ”は、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式Ｉ’のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２及びＸが、存在すれば、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉ’の対応する反対の異性体である。式Ｉ’は、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式Ｉ”のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式Ｉ’のＲ１、Ｒ２及びＸが、存在すれば、式Ｉ”のＲ１、Ｒ２及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉ”の対応する反対の異性体である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式Ｉ’の化合物は、式Ｉ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉ”の化合物は、式Ｉ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａを有する。
【００５７】
【化１１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００５８】
上記式Ｉａは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉａ’及びＩａ”の異性体、並びに式Ｉａ’及びＩａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００５９】
【化１２】
【００６０】
【化１３】
式Ｉａ”は、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａ’は、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａ”の対応する反対の異性体である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、式Ｉａ’の化合物は、式Ｉａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉａ”の化合物は、式Ｉａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、各Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００６５】
他の実施形態において、式Ｉａの化合物は、以下の式Ｉａａを有する。
【００６６】
【化１４】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００６７】
上記式Ｉａａは、相対的な立体化学を示し、以下の式Ｉａａ’及びＩａａ”の異性体、並びに式Ｉａａ’及びＩａａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００６８】
【化１５】
式Ｉａａ”は、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａａ’は、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖが式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ及びｖと同じであり、式Ｉａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式Ｉａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ”の対応する反対の異性体である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａ’の化合物は、式Ｉａａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式Ｉａａ”の化合物は、式Ｉａａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１であり、Ｘがクロロであり、Ｘがチオフェン基の５位にある化合物である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ３がハロ又は（トリハロ）メチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ３がフルオロ又は（トリフルオロ）メチルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｖが１であり、Ｘがクロロであり、Ｘがチオフェノ基の５位にあり、Ｒ３がフルオロ又は（トリフルオロ）メチルである化合物である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、各Ｒ１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ３は各々、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ｐは、１であり、Ｒ３は、フェニル基の４位にある。いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、水素であり、ｐは、１又は２であり、各Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式Ｉａａの化合物は、構造：
【００７５】
【化１６】
又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
【００７６】
他の実施形態において、式Ｉａａの化合物は、以下に記載の式Ｉａａａを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、ｑが０又は１である化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、Ａｒが４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである化合物である。他の実施形態において、式Ｉａａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２がＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又はＨＣ＝ＣＨであり、Ａｒが４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである化合物である。
【００７７】
式Ｉａａａの化合物の実例は、以下の表１に記載される。
【００７８】
【表１−１】
【００７９】
【表１−２】
【００８０】
【表１−３】
【００８１】
【表１−４】
【００８２】
【表１−５】
【００８３】
【表１−６】
式Ｉａａａ’及びＩａａａ”の構造を以下に示す。
【００８４】
【化１７】
【００８５】
【化１８】
式Ｉａａａ”は、式Ｉａａａ”のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑが式Ｉａａａ’のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑと同じであるときの式Ｉａａａ’の対応する反対の異性体である。式Ｉａａａ’は、式Ｉａａａ’のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑが式Ｉａａａ”のＡｒ、Ｘ、Ｚ２及びｑと同じであるときの式Ｉａａａ”の対応する反対の異性体である。
【００８６】
一実施形態において、化合物３１〜３６、６７〜７２、１０３〜１０８又は１３９〜１４４のＺ２はシスである。別の実施形態において、化合物３１〜３６、６７〜７２、１０３〜１０８又は１３９〜１４４のＺ２はトランスである。
【００８７】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物は、以下の式ＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８８】
【化１９】
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、ｑ及びｖは、式ＩＩの化合物及び薬学的に受容可能な塩について以上に定義されている通りである］。
【００８９】
上記式ＩＩは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩ’及びＩＩ”の異性体、並びに式ＩＩ’及びＩＩ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００９０】
【化２０】
式ＩＩ”は、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４及びＸが、存在すれば、式Ｉ’のＲ１、Ｒ４及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩ’は、式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖが式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖと同じであり、式ＩＩ’のＲ１、Ｒ４及びＸが、存在すれば、式ＩＩ”のＲ１、Ｒ４及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩ”の対応する反対の異性体である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩ’の化合物は、式ＩＩ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩ”の化合物は、式ＩＩ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。
【００９５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【００９６】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式ＩＩａを有する。
【００９７】
【化２１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【００９８】
上記式ＩＩａは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩａ’及びＩＩａ”の異性体、並びに式ＩＩａ’及びＩＩａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【００９９】
【化２２】
式ＩＩａ”は、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａ’は、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａ”の対応する反対の異性体である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａ’の化合物は、式ＩＩａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩａ”の化合物は、式ＩＩａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｘがハロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、ハロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ１がＮＨである化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。
【０１０４】
他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【０１０５】
他の実施形態において、式ＩＩａの化合物は、以下の式ＩＩａａを有する。
【０１０６】
【化２３】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【０１０７】
上記式ＩＩａａは、相対的な立体化学を示し、以下の式ＩＩａａ’及びＩＩａａ”の異性体、並びに式ＩＩａａ’及びＩＩａａ”の異性体のラセミ混合物を含む異性体の混合物を含む。
【０１０８】
【化２４】
式ＩＩａａ”は、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式ＩＩａａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａａ’は、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖが式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、Ｚ２、ｑ、ｍ、ｐ、ｔ及びｖと同じであり、式ＩＩａａ’のＲ１、Ｒ３及びＸが、存在すれば、式ＩＩａａ”のＲ１、Ｒ３及びＸと同じ位置にあるときの式Ｉａａ”の対応する反対の異性体である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａ’の化合物は、式ＩＩａａ”のその対応する反対の異性体が実質的にない。他の実施形態において、式ＩＩａａ”の化合物は、式ＩＩａａ’のその対応する反対の異性体が実質的にない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｘがクロロである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｖが１である化合物である。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、チオフェノ基の５位にある。他の実施形態において、ｖは１であり、Ｘは、クロロであり、Ｘはチオフェノ基の５位にある化合物である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２が、存在すれば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２がトランス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。さらに他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｚ２がシス−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｑが１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、ｑが０である化合物である。いくつかの実施形態において、Ｚ１はＮＨであり、ｑは１であり、Ｚ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−ＯＣＨ２−ＣＨ２−である化合物である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、各Ｒ１が水素である化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ１及びＲ３の少なくとも一方がハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである化合物である。一部の実施形態において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルなどのトリハロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１１３】
他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、Ｒ５がメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｒ１が水素であり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ３がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ５が水素又はメチルである化合物である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、構造：
【０１１５】
【化２５】
又はその薬学的に受容可能な塩を有する。
【０１１６】
他の実施形態において、式ＩＩａａの化合物は、以下に記載の式ＩＩａａａを有する。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、ｑが０又は１である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｚ２がＣＨ２である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｒ５がＨ又はＣＨ３である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、Ｈ、フルオロ、ＣＨ３又はＣＦ３である化合物である。いくつかの実施形態において、式ＩＩａａａの化合物は、ｑが１であり、Ｚ２がＣＨ２であり、Ｒ５がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、独立して、Ｈ、フルオロ、ＣＨ３又はＣＦ３である化合物である。
【０１１７】
式ＩＩａａａの化合物の実例を以下の表２に記載する。
【０１１８】
【表２−１】
【０１１９】
【表２−２】
【０１２０】
【表２−３】
【０１２１】
【表２−４】
式ＩＩａａａ’及びＩＩａａａ”の構造を以下に示す。
【０１２２】
【化２６】
式ＩＩａａａ”は、式ＩＩａａａ”のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが式ＩＩａａａ’のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃと同じであるときの式ＩＩａａａ’の対応する反対の異性体である。式ＩＩａａａ’は、式ＩＩａａａ’のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが式ＩＩａａａ”のＸ、Ｒ５、Ｚ２、ｑ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃと同じであるときの式ＩＩａａａ”の対応する反対の異性体である。
【０１２３】
ＩＩＩ．スルホンアミド系化合物を製造するための方法
式Ｉのスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な塩を調製するのに有用な方法を以下の実施例に記載し、以下のスキーム１に概括する。
【０１２４】
【化２７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ及びｖは、式Ｉの化合物又は薬学的に受容可能な塩について以上に定義されている通りである］。
【０１２５】
式ＩＩのスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な塩を調製するのに有用な方法を以下のスキーム２に概括する。
【０１２６】
【化２８】
以下のスキーム３ａ〜ｂは、スキーム１又は２による所定の化合物の調製のための出発材料として、適切に置換された１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンが利用できない式Ｉ又はＩＩの特定の化合物を合成するための方法を示す。例えば、スキーム３ａは、合成、及びベンゾビシクロ［４．２．１］ノナンコアへのＮＯ２基の付加である。
【０１２７】
【化２９】
スキーム３ｂは、ニトロベンゾビシクロ［４．２．１］ノナンからの式Ｉ又はＩＩの化合物の調製を例示する。スキーム３ｂにおけるＲは、それぞれ式Ｉ及びＩＩについての定義において以上に定義されているＲ２又はＲ４であり得る。
【０１２８】
【化３０】
キラル高速液体クロマトグラフィー、選択的結晶化、及びキラル分割剤又はキラル助剤との反応を含む当業者に公知の方法を使用して、スルホンアミド系化合物を、それがその対応する反対の異性体を実質的に含まないように得るか、単離するか、又は精製することができる。
【０１２９】
ＩＶ．スルホンアミド系化合物を用いた状態の治療又は予防
本発明によれば、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。
【０１３０】
Ａ．癌の治療又は予防
スルホンアミド系化合物は、癌の治療又は予防に有用である。したがって、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、癌の治療又は予防を必要とする。一実施形態において、該方法は、有効量の別の抗癌薬を投与することをさらに含む。本明細書に開示されているスルホンアミド系化合物が治療又は予防するのに有用である癌の例としては、以下の表２７に開示される癌及びそれらの転移が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３１】
【表２７−１】
【０１３２】
【表２７−２】
一実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌又は頭頸部癌である。別の実施形態において、癌は転移性癌である。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、癌は、脳癌又は黒色腫である。一実施形態において、脳癌は、転移性脳癌又は膠腫である。一実施形態において、膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多形膠芽細胞腫である。一実施形態において、癌は、ＢＲＣＡ−１若しくはＢＲＣＡ−２欠損などの相同組換え欠損であるか、又はファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の欠損である。一実施形態において、その欠損は、遺伝子変異よって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２タンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。別の実施形態において、その欠損に起因する表現型は、ファンコニファミリーの１つ又は複数のタンパク質の異常に低い発現によって引き起こされる。
【０１３４】
別の実施形態において、癌は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病及び赤血球白血球性白血病などの急性骨髄球性白血病などの（ただし、それらに限定されない）白血病；慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病などの（ただし、それらに限定されない）慢性白血病；一次性赤血球増加症；ホジキン病、非ホジキン病などの（ただし、それらに限定されない）リンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、単性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫などの（ただし、それらに限定されない）多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性γグロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン血症；Ｈ鎖病：形質細胞様樹状細胞癌、ＮＫ芽細胞性リンパ腫（皮膚ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び無顆粒（ＣＤ４＋／ＣＤ５６＋）皮膚腫瘍としても公知である）を含む樹状細胞癌；好塩基球性白血病；骨肉腫（ｂｏｎｅ ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの骨及び結合組織の肉腫；膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、希突起神経膠腫、非膠腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などの（ただし、それらに限定されない）脳腫瘍；導管性癌、腺癌、小葉（小細胞）癌、管内癌、延髄性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、ページェット病及び炎症性乳癌を含むが、それらに限定されない乳癌；褐色細胞腫及び副腎皮質癌などの（ただし、それらに限定されない）副腎癌；乳頭状又は濾胞状甲状腺癌、延髄性甲状腺癌及び未分化甲状腺癌などの（ただし、それらに限定されない）甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌性腫瘍及びカルチノイド又は島細胞腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）膵臓癌；クッシング病、プロラクチン分泌性腫瘍、巨端症及び尿崩症などの（ただし、それらに限定されない）下垂体癌；光彩黒色腫、脈絡黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並びに網膜芽腫などの（ただし、それらに限定されない）眼癌；扁平上皮細胞癌、腺癌及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びページェット病などの外陰部癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌などの（ただし、それらに限定されない）子宮頸癌；子宮体癌及び子宮肉腫などの（ただし、それらに限定されない）子宮癌；卵巣上皮癌、境界域腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質性腫瘍などの（ただし、それらに限定されない）卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌及び燕麦細胞（小細胞）癌などの（ただし、それらに限定されない）食道癌；腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表層進展性、拡散進展性、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌及び肝芽腫などの（ただし、それらに限定されない）肝臓癌；腺癌などの胆嚢癌；乳頭状、結節状及び拡散性などの（ただし、それらに限定されない）胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌などの肺癌；胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精細胞、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）などの（ただし、それらに限定されない）睾丸癌、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫などの（ただし、それらに限定されない）前立腺癌；陰茎癌；扁平上皮細胞癌などの（ただし、それらに限定されない）口腔癌；鼻腔癌（ｂａｓａｌ ｃａｎｃｅｒ）；腺癌、粘膜表皮癌及び腺様嚢胞癌などの（ただし、それらに限定されない）唾液腺癌；扁平上皮細胞癌及びいぼ状癌などの（ただし、それらに限定されない）咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮細胞癌及び黒色腫、表層進展性黒色腫、結節状黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端性黒子性黒色腫などの（ただし、それらに限定されない）皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盤及び／又は子宮）などの（ただし、それらに限定されない）腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫などの（ただし、それらに限定されない）膀胱癌である。加えて、癌は、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌及び乳頭状腺癌（当該障害の概要については、Ｆｉｓｈｍａｎら、１９８５年、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版、Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａおよび、Ｍｕｒｐｈｙら、１９９７年、Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ、Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ、Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．， Ｉｎｃ．、アメリカ合衆国参照）。
【０１３５】
本実施形態の具体的な形において、癌は、白血病、小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌又は脳癌を含むが、それらに限定されない、γ−セクレターゼによるノッチの切断に関連する癌である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、治療を必要とする被験体は、癌の治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている。治療は、化学治療、放射線治療、外科手術、又は癌ワクチンの投与などの免疫治療を含むが、それらに限定されない。
【０１３７】
スルホンアミド系化合物は、ウイルスによって引き起こされる癌の治療又は予防にも有用である。当該ウイルスは、子宮頸癌をもたらし得るヒトパピローマウィルス（例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ− Ａｖｉｌａら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）２８巻：２６５〜２７１頁参照）；リンパ腫をもたらし得るエピスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）（例えば、Ｈｅｒｒｍａｎｎら、Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ．（２００３年）１９９（２）巻：１４０〜５頁参照）；肝臓癌をもたらし得るＢ型又はＣ型肝炎ウイルス（例えば、Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２００２年）３５巻（第５増刊２号）：Ｓ７２〜８頁参照）；Ｔ細胞白血病をもたらし得るヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ（例えば、Ｍｏｒｔｒｅｕｘら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）巻：２６〜３８頁参照）；カポジ肉腫をもたらし得るヒトヘルペスウイルス−８感染（例えば、Ｋａｄｏｗら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ（２００２年）３（１１）巻：１５７４〜９頁参照）；及び免疫不全の結果として癌をもたらし得るヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（例えば、Ｄａｌ Ｍａｓｏら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ（２００３年）４（２）巻：１１０〜９頁参照）が挙げられる。これらの参考文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１３８】
スルホンアミド系化合物は、癌の予防、又は表２７に記載されている癌を含むが、それらに限定されない癌の進行の防止にも有用である。当該予防的用途は、過形成、異形成、又は最も具体的には形成異常などの非腫瘍性細胞成長が生じたものを含む。過形成、異形成又は形成異常として特徴付けられる異常細胞成長の存在の代替として、又はそれに加えて、被験体からの細胞サンプルによってインビボで提示又はインビトロで提示される形質転換表現型又は悪性形質の１つ又は複数の特徴は、スルホンアミド系化合物の予防又は治療投与が望ましいことを示し得る。形質転換表現型の当該特徴としては、形態変化、基層接着の緩み、接触阻害の低下、定着依存性の低下、プロテアーゼ放出、糖輸送の増大、血清需要の減少、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失等が挙げられる。特定の実施形態において、白斑症、上皮の良性過形成若しくは形成異常病変、又はブラウン病、インサイツ癌腫は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
【０１３９】
別の実施形態において、線維嚢胞病（嚢胞性過形成、乳房異形成症、具体的には腺腫症（良性上皮過形成））は、本発明の方法により治療可能又は予防可能である。
【０１４０】
他の実施形態において、以下の悪性腫瘍の素因の１種又は複数種を有する被験体を有効量のスルホンアミド系化合物の投与によって治療することができる。悪性腫瘍に関連する染色体転位（例えば、慢性骨髄性白血病に対するフィラデルフィア染色体；濾胞性リンパ腫に対するｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシス又はガードナー症候群；良性単クローン性γグロブリン血症；メンデル（遺伝子）遺伝パターンを示す癌又は前癌状態（例えば、結腸の家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝的外骨腫症、多内分泌腺腫症（ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｅ． ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、アミロイド生成及び褐色細胞腫を伴う髄様甲状腺癌、ポイツ・イェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈体腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細管拡張性運動失調、チェディアック・東症候群、白化症、ファンコニ再生不良性貧血、及びブルーム症候群）の疾患を有する人と一親等；発癌物質への曝露（例えば、喫煙、受動喫煙の曝露、及び特定の化学物質の吸入、又はそれらとの接触）。
【０１４１】
一態様において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗癌薬の投与をさらに含むことができる。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。スルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を同時に投与することができる。この実施形態において、スルホンアミド系化合物及び別の抗癌薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗癌薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてスルホンアミド系化合物が投与されるか、又はスルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗癌薬が投与される。
【０１４３】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
【０１４４】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬は、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
【０１４５】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が癌の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるスルホンアミド系化合物又は他の抗癌薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている癌、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。スルホンアミド系化合物を他の抗癌薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗癌薬の投与と同時に、又は他の抗癌薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、それを必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗癌薬は、１分から２４時間差で投与される。
【０１４６】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の他の抗癌薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用であり、別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１４７】
一実施形態において、該組成物は、全体として癌を治療又は予防するのに有効な量のスルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を含む。
【０１４８】
別の実施形態において、該組成物は、有効量のテモゾロミド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン−２、イリノテカン又はドキソルビシン、生理学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤又は媒体、及び有効量のスルホンアミド系化合物を含む。
【０１４９】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の量は、組成物の重量に対して合わせた組合せ化学治療薬少なくとも約０．０１重量％である。経口投与を意図するときは、この量は、組成物の約０．１重量％から約８０重量％までの範囲で異なり得る。いくつかの経口組成物は、組成物の重量に対して合計量で約４重量％から約５０重量％のスルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を含むことができる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の約０．０１重量％から約２重量％を含むように調製される。
【０１５０】
スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬を投与することによって治療又は予防することができる癌としては、以上の表２７に記載されている癌のリストが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５１】
一実施形態において、癌は脳癌である。特定の実施形態において、脳癌は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形膠芽細胞腫又は転移性脳腫瘍である。
【０１５２】
一実施形態において、癌は黒色腫である。特定の実施形態において、黒色腫は転移性黒色腫である。
【０１５３】
スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は癌の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。スルホンアミド系化合物及び他の抗癌薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、癌の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
【０１５４】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の抗癌薬の投与は、他の抗癌薬に対する癌の抵抗を阻害する。一実施形態において、癌は腫瘍である。
【０１５５】
本発明の方法及び組成物に有用である好適な他の抗癌薬としては、テモゾロミド、トポイソメラーゼＩ阻害薬、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、デカルバジン、プロカルビン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル及びパクリタキセルなどのタキサン、ロイコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン及びロムスチンなどのニトロソ尿素、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのプラチナ錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害薬、トリホスチンハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンダスチンＡが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
一実施形態において、他の抗癌薬は、表２８に列挙される薬物であるが、それに限定されない。
【０１５７】
【表２８−１】
【０１５８】
【表２８−２】
【０１５９】
【表２８−３】
【０１６０】
【表２８−４】
本発明の組成物及び方法に有用である他の更なる抗癌薬としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフムゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキン−２（組換えインターロイキン−２又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２α；インターフェロンα−２β；インターフェロンα−ｎｌ；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉα；インターフェロンγ−Ｉβ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；水酸化メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシー；プロメスタン；ポリフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６１】
本発明の方法及び組成物に有用であるさらなる抗癌薬としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリニン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺癌薬；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポプトーシス遺伝子モジュレータ；アポプトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アシュラクリン；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスパーム；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨誘導阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロールン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトプリシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムミンＢ；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニーＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エピリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストレシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線形ポリアミド類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ錯体；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルガモスチム；モノクロナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍サプレッサー１系治療薬；マスタード抗癌薬；ミカペロキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレータ；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン阻害薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミー；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリスルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化体阻害薬；プラチナ錯体；複数のプラチナ錯体；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポリフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグラジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａ系免疫モジュレータ；タンパク質キナーゼＣ阻害薬；複数のタンパク質キナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ラボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；セネセン誘導阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレータ；単一鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフム；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロムボポイエチン；トロンボポイエチン擬態；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリルト；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；トチポテント幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソール；ｖｅｒアミン；ベルジン；ベルテポルフム；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６２】
別の実施形態において、他の抗癌薬はインターフェロン−αである。別の実施形態において、他の抗癌薬はインターロイキン−２である。一実施形態において、他の抗癌薬は、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、スルホン酸アルキル、トリアゼン又はプラチナ含有剤である。一実施形態において、他の抗癌薬はトリアゼンアルキル化剤である。一実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニンである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びテモゾロミドである。別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。さらに別の実施形態において、他の抗癌薬は、Ｏ−６−ベンジルグアニン及びデカルバジンである。
【０１６３】
外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない１つ又は複数の追加的な抗癌治療を既に受けたことがあるか、又は現在受けている被験体にスルホンアミド系化合物を投与することができる。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、癌を治療又は予防するための方法であって、癌を治療又は予防するための有効量のスルホンアミド系化合物、及び外科手術、放射線治療、又は癌ワクチンなどの免疫治療を含むが、それらに限定されない別の抗癌治療を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１６５】
一実施形態において、他の抗癌治療は放射線治療である。別の実施形態において、他の抗癌治療は外科手術である。さらに別の実施形態において、他の抗癌治療は免疫治療である。
【０１６６】
特定の実施形態において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、有効量のスルホンアミド系化合物及び放射線治療を投与することを含む。放射線治療を、スルホンアミド系化合物と同時に、その前に、又はその後に投与することができ、一実施形態では、スルホンアミド系化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月前又は後に投与することができ、別の実施形態では（例えば３ヶ月までの）数ヵ月前又は後に投与することができる。他の抗癌治療が放射線治療である場合には、治療すべき癌の種類に応じて任意の放射線治療プロトコルを投与することができる。例えば、限定することなく、Ｘ線放射線を投与することができる。具体的には、深在性腫瘍に対しては高エネルギーメガ電圧（例えば、１ＭｅＶエネルギーを超える放射線）を投与することができ、皮膚癌に対しては電子ビーム及び正中電圧Ｘ線放射線を投与することができる。ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位体などのガンマ線を放射する放射線同位体を投与することもできる。
【０１６７】
また、本発明は、化学治療又は放射線治療が、治療されている被験体にマイナスの副作用をもたらす場合に、化学治療又は放射線治療の代用としてスルホンアミド系化合物を投与することを含む癌の治療方法を提供する。治療されている被験体を、外科手術、放射線治療又は免疫治療などの別の抗癌治療で場合によって治療することができる。
【０１６８】
例えば、白血病及びリンパ腫を含むが、それらに限定されない特定の癌の治療のためにスルホンアミド系化合物をインビトロ又は生体外投与することも可能であり、当該治療は、自己由来幹細胞移植を含む。これは、被験体の自己由来造血幹細胞を採取し、それらからすべての癌細胞を除去し、次いで被験体の残存骨髄細胞集団をスルホンアミド系化合物及び／又は放射線の投与により根絶させ、得られた幹細胞を被験体に再度注入するプロセスを含み得る。続いて、支持的なケアを提供しながら、骨髄機能を取り戻し、被験体を回復させることができる。
【０１６９】
Ｂ．神経変性疾患の治療又は予防
本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物を、被験体に投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、被験体は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする。神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）、血管拡張性失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知である）、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体型認知症、マシャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症（「ＭＳ」）、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病及び脊髄ろうが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例としては、肥満性レヴィ小体病、多系統変性症（シャイ−ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症、退行性運動失調、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン痴呆症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳性運動失調３型及びオリーブ橋小脳変性症を含む運動神経疾患、ギル−ド−ラ−ツレット病、延髄及び擬延髄麻痺、脊髄及び脊髄延髄筋肉麻痺（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙攣疾患、ヴォヒファルト−クーゲルベルグ−ヴェランデル病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クル及び致命的家族性不眠症を含む）、年齢関連痴呆及び記憶力低下を伴う他の状態、例えば、血管性痴呆、肥満性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌若しくは代謝由来の痴呆、頭部外傷及び肥満性脳傷害の痴呆、ボクサー痴呆及び前頭葉痴呆、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びにあらゆる種類の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内を含むが、それらに限定されない）を含む脳虚血又は梗塞、並びに頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷を含むが、それらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７０】
一態様において、神経変性疾患を治療又は予防するための本発明の方法は、別の抗神経変性疾患薬の投与をさらに含むことができる。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量のスルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患を個別に投与することができる。スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同時に投与することもできる。この実施形態において、スルホンアミド系化合物及び別の抗神経変性疾患薬を同一の組成物内で投与することができ、又は同一の、若しくは異なる投与経路を介して異なる組成物から投与することができる。別の実施形態において、他の抗神経変性疾患薬がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じてスルホンアミド系化合物が投与されるか、又はスルホンアミド系化合物がその予防若しくは治療効果を発揮する時間を通じて他の抗神経変性疾患薬が投与される。
【０１７２】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量で投与される。
【０１７３】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬は、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。
【０１７４】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相乗的に作用し、通常、当該薬剤が神経変性疾患の治療のための単独治療として使用されるときに使用される投与量より少ない投与量で投与される。投与されるスルホンアミド系化合物又は他の抗神経変性疾患薬の投与量、並びに投与スケジュールは、治療されている神経変性疾患、被験体の全般的健康状態及び投与する医師の裁量を含むが、それらに限定されない様々なパラメータに左右され得る。スルホンアミド系化合物を他の抗神経変性疾患薬の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前若しくは１２週間前）に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与と同時に、又は他の抗神経変性疾患薬の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後若しくは１２週間後）に、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に投与することができる。様々な実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分差、１０分差、３０分差、１時間未満の時間差、１時間差、１時間から２時間差、２時間から３時間差、３時間から４時間差、４時間から５時間差、５時間から６時間差、６時間から７時間差、７時間から８時間差、８時間から９時間差、９時間から１０時間差、１０時間から１１時間差、１１時間から１２時間差、２４時間を超えない時間差、又は４８時間を超えない時間差で投与される。一実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、３時間以内に投与される。別の実施形態において、スルホンアミド系化合物と他の抗神経変性疾患薬は、１分から２４時間差で投与される。
【０１７５】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の他の抗神経変性疾患薬は、同一の組成物に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に有用である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に有用である。
【０１７６】
一実施形態において、該組成物は、全体として神経変性疾患を治療又は予防するのに有効な量のスルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬を含む。
【０１７７】
スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬は、相加的又は相乗的に作用することができる。スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方若しくは双方のより少ない投与量の使用、及び／又は神経変性疾患の被験体へのより低頻度の薬剤の投与を可能にし得る。スルホンアミド系化合物及び他の抗神経変性疾患薬の一方若しくは双方のより少ない投与量を利用することができ、且つ／又は該薬剤をより低頻度で投与できることで、神経変性疾患の治療における薬剤の効力を低下させることなく、被験体に対する薬剤の投与に伴う毒性を軽減することが可能である。加えて、相乗効果は、神経変性疾患の治療におけるこれらの薬剤の効力の向上、及び／又はいずれかの薬剤の単独の使用に伴う有害な、若しくは望ましくない副作用の軽減をもたらし得る。
【０１７８】
一実施形態において、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の抗神経変性疾患薬の投与は、他の抗神経変性疾患薬に対する神経変性疾患の抵抗を阻害する。
【０１７９】
本発明の方法及び組成物に有用で適した他の抗神経変性疾患薬としては、コリンステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、リバスチグミン若しくはガランタミン）又は部分グルタメートアンタゴニスト（例えばメマンチン）などの抗アルツハイマー病薬；レボドパ、カルビドパ、トルカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン又はアマンタジンなどの抗パーキンソン病薬；リルゾールなどの抗ＡＬＳ薬；及びインターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、酢酸グラチラメル、ミトキサントロン又はナタリズマブなどの抗ＭＳ薬が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８０】
Ｃ．組合せ治療
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療若しくは予防、又はγ−セクレターゼ活性に関連する疾患の予防のための、スルホンアミド系化合物を含む組合せ製品に使用できる追加的な薬剤としては、小分子、合成薬、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重螺旋、ＲＮＡｉ、及び生物活性タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成若しくは天然無機分子、擬態薬、及び合成若しくは天然有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。当該薬剤の具体例としては、免疫調節薬（例えばインターフェロン）、抗炎症薬（例えば、アデノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタソン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、ヒドロコルチソン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びＣＯＸ−２阻害薬）、鎮痛薬、ロイコトレインアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン）、β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモル、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモルテルブタリン）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン、抗マラリア薬（例えばヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン）、ホスカルネト、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びＡＺＴ）並びに抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８１】
γ−セクレターゼ活性に関連する疾患の治療又は予防に有用であることが公知である治療薬、又は使用されたことがある治療薬、使用されることになる治療薬若しくは現在使用されている治療薬を、本明細書に記載の本発明によるスルホンアミド系化合物と併用することができる。
【０１８２】
Ｖ．治療又は予防投与及び本発明の組成物
それらの活性により、スルホンアミド系化合物は、有利には、獣医薬及びヒトの医薬に有用である。以上に記載されているように、スルホンアミド系化合物は、癌又は神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有用である。理論に束縛されることなく、スルホンアミド系化合物は、γ−セクレターゼを阻害することによってそれらの治療又は予防効果を発揮すると考えられる。
【０１８３】
神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体を含む被験体における癌又は神経変性疾患を治療又は予防するのに有効である量でスルホンアミド系化合物を投与することができる。
【０１８４】
被験体に投与するときは、スルホンアミド系化合物を、薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は媒体を含む組成物の化合物として投与することができる。スルホンアミド系化合物を含む本発明の組成物を経口投与することができる。スルホンアミド系化合物を任意の他の便利な経路、例えば、注入又はボーラス注射、上皮又は皮膚粘膜内層（例えば、口腔、直腸又は腸粘膜）を介する吸収によって投与することもでき、別の生物活性薬とともに投与することができる。投与は、全身的又は局所的であり得る。様々な送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル及びカプセルによる封入が公知である。
【０１８５】
投与方法としては、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、又は特に耳、鼻、眼若しくは皮膚に対する局所投与が挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、投与は、血流へのスルホンアミド系化合物の放出をもたらすことになる。
【０１８６】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、経口投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物を局所投与することが望ましい場合がある。これを、例えば、限定することなく、外科手術中の局部注入、例えば手術後の創傷被覆材と併用される局部的施用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬若しくは浣腸を用いて、又はインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、シラスチック膜などの膜又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料で構成されている。
【０１８７】
一部の実施形態において、心室内、髄腔内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意の好適な経路によってスルホンアミド系化合物を中枢神経系又は胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室内注射を、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた心室内カテーテルによって促進することができる。
【０１８８】
噴霧器の吸入器の使用及びエアロゾル化剤との配合によって、又はフルオロカーボンオール、合成肺界面活性剤による潅漑を介して、肺投与を使用することもできる。一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物を、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及び賦形剤とともに坐薬として配合することができる。
【０１８９】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物をベシクル、特にリポソームにて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）及びＬｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７頁及び３５３〜３６５頁（１９８９年）参照）。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、スルホンアミド系化合物を制御放出系又は持続放出系にて送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ， Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）参照）。Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）による概要に記載されている他の制御又は持続放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁（１９９０年）；Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． １４巻：２０１頁（１９８７年）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７頁（１９８０年）；及びＳａｕｄｅｋら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ． ３２１巻：５７４頁（１９８９年）参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ編、１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｄ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２巻：６１頁（１９８３年）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８巻：１９０頁（１９３５年）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒａｌ． ２５巻：３５１頁（１９８９年）；及びＨｏｗａｒｄら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１巻：１０５頁（１９８９年）参照）。
【０１９１】
さらに他の実施形態において、制御又は持続放出系をスルホンアミド系化合物の目標、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺又は胃腸管の近傍に配置することで、必要な投与量を全身投与量の端数にとどめることができる。
【０１９２】
本発明の組成物は、被験体への適正な投与に応じた形を提供するように、好適な量の薬学的に受容可能な賦形剤を場合により含むことができる。
【０１９３】
当該医薬賦形剤は、水、並びに石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油及びゴマ油等を含む油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ及び尿素等であり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一実施形態において、薬学的に受容可能な賦形剤は、被験体に投与される場合に無菌である。水は、スルホンアミド系化合物が静脈内投与される場合に有用な賦形剤である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液を、特に注射液のための液体賦形剤として使用することもできる。好適な医薬賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、トウモロコシ、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等をも含む。本発明の組成物は、望まれる場合は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
【０１９４】
本発明の組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁液剤の形、又は使用に好適な任意の他の形をとることができる。一実施形態において、該組成物は、カプセル剤の形である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書参照）。好適な医薬賦形剤の他の例は、参照として本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７〜１６７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５年に記載されている。
【０１９５】
一実施形態において、スルホンアミド系化合物は、慣例の手順に従って、人間への経口投与に適応する組成物として配合される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形であり得る。経口投与される組成物は、医薬として美味な製剤を提供するために、１つ又は複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はチェリーなどの香料；着色剤；及び防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤又は丸剤の形の場合には、組成物にコーティングして、崩壊及び胃腸管への吸収を遅延させることによって、長時間にわたって持続作用を確保することができる。スルホンアミド系化合物を誘導する浸透圧的活性体を囲む選択的透過膜も、経口投与される組成物に好適である。これらの後者の構造において、カプセルを囲む環境からの流体は、開口を通じて膨張して薬剤又は薬剤組成物に代わる誘導化合物によって吸収される。これらの送達構造は、即時放出製剤のスパイクドプロファイルと異なり、実質的に０のオーダの送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は、医薬グレードである。
【０１９６】
別の実施形態において、スルホンアミド系化合物を静脈内投与のために配合することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含む。必要であれば、該組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射のサイトにおける痛みを軽減するためにリグノカインなどの局部麻酔剤を場合により含むことができる。
【０１９７】
一般に、それらの成分は、個別に供給されるか、又は例えば活性薬の量を示すアンプル又はサシェなどの密閉容器内の凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形中で混ぜ合わされる。スルホンアミド系化合物を注入によって投与する場合には、それらを、例えば、無菌の医薬グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。スルホンアミド系化合物を注射によって投与する場合には、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを、成分を投与前に混合できるように提供することができる。
【０１９８】
スルホンアミド系化合物を制御放出若しくは持続放出手段、又は当業者に周知である送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第３，９１６，８９９号明細書；同第３，５３６，８０９号明細書；同第３，５９８，１２３号明細書；同第４，００８，７１９号明細書；同第５，６７４，５３３号明細書；同第５，０５９，５９５号明細書；同第５，５９１，７６７号明細書；同第５，１２０，５４８号明細書；同第５，０７３，５４３号明細書；同第５，６３９，４７６号明細書；同第５，３５４，５５６号明細書；及び同第５，７３３，５５６号明細書に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。好適な剤形は、例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微小粒子、又はそれらの組合せを使用して、１つ又は複数の活性成分の制御又は持続放出を提供するのに有用であり得る。本明細書に記載されているものを含む当業者に公知の好適な制御又は持続放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御又は持続放出に適応する錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの（ただし、それらに限定されない）経口投与に好適な単一単位剤形を提供する。
【０１９９】
一実施形態において、制御又は持続放出組成物は、一定の時間にわたって神経変性疾患を治療又は予防する最小限の量のスルホンアミド系化合物を含む。制御又は持続放出組成物の長所としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び被験体のコンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御又は持続放出組成物は、作用の発生時間、又はスルホンアミド系化合物の血中濃度などの他の特性に有利に影響することができるため、有害な副作用の発生を抑えることができる。制御又は持続放出組成物は、所望の治療又は予防効果を即座にもたらす量のスルホンアミド系化合物を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果を長時間にわたって維持する他の量のスルホンアミド系化合物を徐々に、且つ継続的に放出することができる。体内に一定量のスルホンアミド系化合物を維持するために、代謝され、体内から排泄されるスルホンアミド系化合物の量に代わる量でスルホンアミド系化合物を剤形から放出させることができる。
【０２００】
ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用能、水の濃度若しくは利用能、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって、活性成分の制御又は持続放出を刺激することができる。神経変性疾患の治療又は予防に有効であるスルホンアミド系化合物の量を標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロ又はインビボアッセイを場合により使用して、最適な投与量範囲の特定に役立てることができる。使用すべき正確な投与量は、投与経路及び治療される状態の重大さにも左右され、例えば、公表された臨床試験に鑑みて、実務者の判断及び各被験体の状況に応じて決定され得る。しかし、好適な有効投与量は、約４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムの範囲であるが、それらは、典型的には４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態において、有効投与量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ及び約５．０ｇである。約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎及び約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない様々な時間にわたって等しい投与量を投与することができる。本明細書に記載の有効な投与量は、全投与量を指す。即ち、１つを超えるスルホンアミド系化合物が投与される場合は、有効投与量は、全投与量に対応する。
【０２０１】
組成物をそれぞれ従来の混合方法、造粒方法又はコーティング方法により製造することができ、本発明の組成物は、一実施形態において約０．１から約９９重量又は容量％、別の実施形態において約１から約７０重量又は容量％のスルホンアミド系化合物を含むことができる。
【０２０２】
スルホンアミド系化合物を利用する投与方式を、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；被験体の腎又は肝機能；並びに使用されるスルホンアミド系化合物に従って選択することができる。スルホンアミド系化合物を単一日用量で投与することができ、又は全日用量を毎日２回、３回若しくは４回の分割投与量で投与することができる。また、スルホンアミド系化合物を、好適な鼻内媒体の局所的使用を介して鼻内の形で、又は当業者に周知の経皮貼付剤の形を使用する経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、投与は、投与方式全体を通じて断続的でなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤としては、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアロゾル剤、スプレー剤及びゲル剤が挙げられ、スルホンアミド系化合物の濃度は、ｗ／ｗ又はｗ／ｖで約０．１％から約１５％の範囲である。スルホンアミド系化合物をヒトに使用する前に、所望の治療又は予防活性についてインビトロ又はインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性及び効力を実証することができる。
【０２０３】
一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、約０ヶ月から約６ヶ月、約６から約１２ヶ月、約６から約１８ヶ月、約１８から約３６ヶ月、約１から約５歳、約５から約１０歳、約１０から約１５歳、約１５から約２０歳、約２０から約２５歳、約２５から約３０歳、約３０から約３５歳、約３５から約４０歳、約４０から約４５歳、約４５から約５０歳、約５０から約５５歳、約５５から約６０歳、約６０から約６５歳、約６５から約７０歳、約７０から約７５歳、約７５から約８０歳、約８０から約８５歳、約８５から約９０歳、約９０から約９５歳、又は約９５から約１００歳の範囲の年齢を有するヒトに投与される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、乳児に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、幼児に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、児童に投与される。他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、成人に投与される。さらに他の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、高齢者に投与される。
【０２０５】
一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態の被験体、又は免疫無防備状態若しくは免疫抑制状態になるリスクのある被験体に投与される。一部の実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、免疫抑制治療を受けている被験体、又は当該治療から回復している被験体に投与される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物は、従来の抗γ−セクレターゼ治療に対して有害な反応を生じやすい患者に投与される。いくつかの実施形態において、γ−セクレターゼ阻害薬又はその医薬組成物は、γ−セクレターゼ阻害薬以外の抗γ−セクレターゼ治療に対して不応性であることが証明されているが、もうこれらの治療を受けていない患者に投与される。これらの患者の中には、不応性患者、及び若すぎて従来の治療に対応しない患者が存在する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物が投与される被験体は、スルホンアミド系化合物又はその医薬組成物の投与の前に治療を受けていない。
【０２０８】
ＶＩ．スルホンアミド系化合物を含むキット
本発明は、スルホンアミド系化合物の被験体への投与を簡素化することができるキットを提供する。
【０２０９】
本発明の典型的なキットは、スルホンアミド系化合物の単位剤形を含む。一実施形態において、単位剤形は、有効量のスルホンアミド系化合物及び薬学的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤又は媒体を含む、無菌であり得る容器である。キットは、神経変性疾患を治療又は予防するためのスルホンアミド系化合物の使用法を説明するラベル又は印刷された説明書をさらに含むことができる。キットは、また、別の予防又は治療薬の単位剤形、例えば、有効量の他の予防又は治療薬を含む容器をさらに含むことができる。一実施形態において、キットは、有効量のスルホンアミド系化合物及び有効量の別の予防又は治療薬を含む容器を含む。他の予防又は治療薬の例としては、以上に列挙したものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２１０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに明確になる。
【実施例】
【０２１１】
（実施例１）
エンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミドの合成
工程Ａ：１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンの合成
【０２１２】
【化３１】
エチルジイソプロピルアミン（１０．３ｇ、１３．９ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７５ｍＬ）中１−ピロリジノ−１−シクロペンテン（５．２ｇ、５．５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌したアセトニトリル（７５ｍＬ）中α，α’−ジブロモ−ο−キシレン（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）に連続的に添加し、得られた混合物を窒素下で１８時間にわたって加熱して還流させた。水（７５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１時間加熱した。次いで、該溶液を冷却し、１０％の塩酸（３８ｍＬ）を添加した。揮発物の大半を真空中で除去し、得られた残渣をエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで連続的に洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（「ＦＣＣ」）を使用して精製して１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン（５．１ｇ、７２％）を得た。
【０２１３】
工程Ｂ：トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシムの合成
【０２１４】
【化３２】
１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１６．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．３ｍＬ）に懸濁させ、撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を該懸濁液に添加して、１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンを溶解させた。次いで、得られた溶液に酢酸ナトリウム三水和物（４．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、濃厚な白色沈殿が形成した。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで加熱還流し、次いで室温まで冷却させた。生成物のトリシクロ［８．２．１．０］トリデカ３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシムが溶液から結晶化し、結晶を濾過によって回収した。次いで、結晶を水で洗浄し、乾燥させて、トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム（２．４ｇ（９９％））を純粋の白色結晶固体として得た。
【０２１５】
工程Ｃ：エンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンの合成
【０２１６】
【化３３】
トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させた。ＰｔＯ２（１５ｍｇ）を該溶液に添加し、得られた混合物を１８時間にわたって水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮してエンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンを白色固体として得て、それをさらに精製することなく工程Ｄに使用した。
【０２１７】
工程Ｄ：エンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミドの合成
【０２１８】
【化３４】
工程Ｄによるエンド−トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンをＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解させ、エチルジイソプロピルアミン（３８４．４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及び塩化２−チオフェンスルホニル（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。濃縮物を、ＦＣＣを使用して精製してエンド−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（トリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−アミド（１０７．７ｍｇ、エンドトリシクロ［８．２．１．０］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミンから２６％）を得た。
【０２１９】
（実施例２）
γ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害
理論に束縛されることなく、Ａβ４０を生成するものを含めてγ−セクレターゼ活性を阻害することは、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療又は予防に望ましい。
【０２２０】
上記スルホンアミド系化合物のいくつかは、Ａβ４０を生成するγ−セクレターゼ活性のインビトロでの阻害を示す。Ａβ４０の生成の阻害についてのＩＣ５０値を測定した。これらの試験の結果を以下の表３に要約する。
【０２２１】
使用したアッセイプロトコルは、参照により本明細書に組み込まれているＬｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁に記載されているものの修正版であった。手短に述べると、組換えペプチド基質を試験化合物の存在又は不在下でγ−セクレターゼ（４０μｇ／ｍｌ）とともにインキュベートした。反応混合物は、０．２５％のＣＨＡＰＳＯ、０．１μｇ／μｌのＢＳＡ、プロテアーゼ阻害薬、５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２及び１５０ｍＭのＫＣｌを含んでいた。反応物を３７℃で２．５時間インキュベートし、ＲＩＰＡ緩衝剤（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０％のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ８．０）を添加することによって停止させた。Ｌｉら、２０００年、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９７巻：６１８３〜６４３頁；Ｌａｉら、２００３年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７８巻：２２４７５〜２２４８１頁；及びＹｉｎら、２００７年、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８２巻：２３６３９〜２３６４４頁に既に記載されている電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）技術を使用して、様々な抗体の組合せにより生成物を検出した。合成ペプチド又は組換え標準を使用して生成物の量を測定した。
【０２２２】
【表３−１】
【０２２３】
【表３−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化３５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【化３６】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２】
式Ｉの化合物が以下の式Ｉａを有する、請求項１に記載の方法
【化３７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３】
式Ｉａの化合物が以下の式Ｉａａを有する、請求項２に記載の方法
【化３８】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項４】
各Ｒ１がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｑが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化３９】
【化４０】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化４１】
【化４２】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化４３】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【化４４】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物が以下の式ＩＩａを有する、請求項１０に記載の方法
【化４５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１２】
式ＩＩａの化合物が以下の式ＩＩａａを有する、請求項１１に記載の方法
【化４６】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１３】
各Ｒ１がＨである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５がメチルである、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｑが０である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化４７】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化４８】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法。
【化４９】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【化５０】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が以下の式Ｉａを有する、請求項２０に記載の方法
【化５１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２２】
式Ｉａの化合物が以下の式Ｉａａを有する、請求項２１に記載の方法
【化５２】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２３】
各Ｒ１がＨである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ｑが０である、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化５３】
【化５４】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化５５】
【化５６】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ又はＭＳである、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化５７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【化５８】
であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３２】
式ＩＩの化合物が以下の式ＩＩａを有する、請求項３１に記載の方法
【化５９】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３３】
式ＩＩａの化合物が以下の式ＩＩａａを有する、請求項３２に記載の方法
【化６０】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３４】
各Ｒ１がＨである、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５がメチルである、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ｑが０である、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化６１】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化６２】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ又はＭＳである、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化３５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【化３６】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２】
式Ｉの化合物が以下の式Ｉａを有する、請求項１に記載の方法
【化３７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３】
式Ｉａの化合物が以下の式Ｉａａを有する、請求項２に記載の方法
【化３８】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項４】
各Ｒ１がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｑが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化３９】
【化４０】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化４１】
【化４２】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
癌を治療又は予防するための方法であって、癌の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化４３】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【化４４】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物が以下の式ＩＩａを有する、請求項１０に記載の方法
【化４５】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１２】
式ＩＩａの化合物が以下の式ＩＩａａを有する、請求項１１に記載の方法
【化４６】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項１３】
各Ｒ１がＨである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５がメチルである、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ｑが０である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化４７】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化４８】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法。
【化４９】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、
【化５０】
であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が以下の式Ｉａを有する、請求項２０に記載の方法
【化５１】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２２】
式Ｉａの化合物が以下の式Ｉａａを有する、請求項２１に記載の方法
【化５２】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−又は−（Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン））−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、１から５の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項２３】
各Ｒ１がＨである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ｑが０である、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｐが１であり、Ｒ３がフェニル基の４位にある、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化５３】
【化５４】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉａａの化合物が、構造：
【化５５】
【化５６】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ又はＭＳである、請求項２０から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２０から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする被験体に有効量の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法
【化５７】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ４は、
【化５８】
であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｎは、１であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３２】
式ＩＩの化合物が以下の式ＩＩａを有する、請求項３１に記載の方法
【化５９】
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ１は、ＮＨ、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３３】
式ＩＩａの化合物が以下の式ＩＩａａを有する、請求項３２に記載の方法
【化６０】
［式中、
Ｘは、ハロであり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｚ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）であり；
ｍは、３であり；
ｐは、５であり；
ｔは、４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｖは、１から３の整数である］。
【請求項３４】
各Ｒ１がＨである、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ５がメチルである、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ｑが０である、請求項３１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ｖが１であり、Ｘがチオフェノ基の５位にある請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化６１】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＩａａの化合物が、構造：
【化６２】
、又はその薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ又はＭＳである、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１３４６８（Ｐ２０１２−５１３４６８Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３６０９（Ｐ２０１１−５４３６０９）
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８９３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５２５５
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３９９０２６７３１）スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６８９３７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５２５５
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３９９０２６７３１）スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ (15)
【Ｆターム（参考）】
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