癌患者の生存時間を増大させるための組成物及び化合物の使用方法
本発明は、癌患者の生存時間を増大させる組成物、治療方法及びキットを開示し、かつ特許請求の範囲に記載する。ここで、癌は、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、1又はそれ以上の化学療法の介入に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである。本発明はまた、癌患者を適切に治療するための前記組成物の投与方法及びキットを開示し、かつ特許請求の範囲に記載する。さらに、本発明は、癌患者の癌細胞におけるチオレドキシン又はグルタレドキシンの発現レベルを定量的に決定するための方法及びキット、この癌患者に対する初期診断及び/又はそれに続く治療方法の計画においてこれらの決定されたレベルを用いる方法、並びに特定の癌の潜在成長の「攻撃性」及びこの特定のタイプの癌の治療反応性を確認することを開示し、かつ特許請求の範囲に記載する。さらに、本発明は、チオレドキシン及び/又はグルタレドキシンが過剰発現し、この過剰発現が患者における有害な生理的影響に関連する医学的状態及び疾患を有する患者の治療のために使用される新規な医薬組成物、方法及びキットを開示し、かつ特許請求の範囲に記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項2】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項1記載の組成物。
【請求項3】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項1記載の組成物。
【請求項4】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項5】
腺癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示すか癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項6】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化1】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項7】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項6記載の組成物。
【請求項8】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項6記載の組成物。
【請求項9】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項10】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化2】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項11】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項12】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項13】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項14】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項15】
癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対するの抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項16】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項15記載の方法。
【請求項17】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項15記載の方法。
【請求項18】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項19】
腺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項20】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化3】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項21】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項20記載の方法。
【請求項22】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項20記載の方法。
【請求項23】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項24】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化4】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項25】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項26】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項27】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項28】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項29】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現のエビデンスを示すこと及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項30】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項29記載のキット。
【請求項31】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項29記載のキット。
【請求項32】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項33】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける腺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項34】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化5】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項35】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項34記載のキット。
【請求項36】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項34記載のキット。
【請求項37】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項38】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化6】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項39】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項40】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項41】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項42】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項43】
癌の疑いがあるか又は既に癌であると診断された患者から分離された細胞中のチオレドキシン又はグルタレドキシンDNA、mRNA又はタンパク質のレベルを定量的に確認するための方法であって、チオレドキシン又はグルタレドキシンのレベルを同定するために使用される方法が、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、核酸マイクロアレイ分析、免疫組織化学(IHC)及び放射免疫測定(RIA)からなる群より選択される方法。
【請求項44】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項43記載の方法。
【請求項45】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項44記載の方法。
【請求項46】
癌の疑いがあるか又は既に癌であると診断された患者から分離された細胞中のチオレドキシン又はグルタレドキシンDNA、mRNA又はタンパク質のレベルを定量的に確認するための説明書を有するキットであって、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、核酸マイクロアレイ分析、免疫組織化学(IHC)及び放射免疫測定(RIA)からなる群より選択されたチオレドキシン又はグルタレドキシンのレベルを同定するための方法を用いるキット。
【請求項47】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項46記載のキット。
【請求項48】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項47記載のキット。
【請求項49】
癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項50】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項49記載の方法。
【請求項51】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項49記載の方法。
【請求項52】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記非小細胞肺癌患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項53】
腺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤に対するの抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記腺癌患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項54】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化7】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項55】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項54記載の方法。
【請求項56】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項54記載の方法。
【請求項57】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項58】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化8】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項59】
(i)約1時間にわたって静脈内にタキサン化学療法剤を投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるタキサン化学療法剤の投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給(hydration)とともに約1時間にわたって静脈内に白金化学療法剤を投与する工程
を含む方法であって、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項60】
白金化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項61】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項62】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項63】
(i)約1時間にわたって静脈内にドセタキセルを75mg/m2の用量で投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるドセタキセルの投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を約40グラムの用量で投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内にシスプラチンを75mg/m2の用量で投与する工程
を含む方法であって、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項64】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって逆に作用される(又は悪影響を及ぼされる)キット。
【請求項65】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項64記載のキット。
【請求項66】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項64記載のキット。
【請求項67】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項68】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける腺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項69】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化9】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項70】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項69記載のキット。
【請求項71】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項69記載のキット。
【請求項72】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項73】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化10】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項74】
方法が、
(i)約1時間にわたって静脈内にタキサン化学療法剤を投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるタキサン化学療法剤の投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内に白金化学療法剤を投与する工程
を含み、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項75】
白金化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項64、67、68又は74に記載のキット。
【請求項76】
化学療法剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項64、67、68又は74に記載のキット。
【請求項77】
方法が、
(i)約1時間にわたって静脈内にドセタキセルを75mg/m2の用量で投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるドセタキセルの投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を約40グラムの用量で投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内にシスプラチンを75mg/m2の用量で投与する工程
を含み、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項78】
チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が存在する任意の病状又は疾患を治療するための方法であって、前記方法が、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を必要とする患者に投与するものであり、前記チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が、前記患者における有害な生理的影響に関連する方法。
【請求項79】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化11】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項78記載の方法。
【請求項80】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項79記載の方法。
【請求項81】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項79記載の方法。
【請求項82】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項78記載の方法。
【請求項83】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化12】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項78記載の方法。
【請求項84】
投与のための式(I)の化合物、及びチオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が存在する任意の病状又は疾患を有する患者に式(I)の化合物を投与するための説明書を含むキットであって、前記キットが、医学的に十分な用量の式(I)の化合物の前記患者への投与を含み、前記チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が、前記患者における有害な生理的影響に関連するキット。
【請求項85】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化13】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項84記載のキット。
【請求項86】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項85記載のキット。
【請求項87】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項85記載のキット。
【請求項88】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項84記載のキット。
【請求項89】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化14】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項84記載のキット。
【請求項90】
アジア人、白人、アフリカ人、アメリカ人からなる群より選択される人種的背景又は一般的に特定のタイプの化学療法的治療に対する反応性の低い人種的背景を有する癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項91】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項90記載の方法。
【請求項92】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項90記載の方法。
【請求項93】
種々の人種的背景を有する非小細胞肺癌患者群の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項94】
種々の人種的背景を有する腺癌患者群の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項95】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化15】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項96】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項95記載の方法。
【請求項97】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項95記載の方法。
【請求項98】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項99】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化16】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項100】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項101】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項102】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項103】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項104】
投与のための式(I)の化合物、及び前記式(I)の化合物をアジア人、白人、アフリカ人、アメリカ人からなる群より選択される人種的背景又は一般的に特定のタイプの化学療法的治療に対する反応性の低い人種的背景を有する癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記式(I)の化合物が、化学療法剤(単数又は複数)を受ける前記患者の生存時間を増大させるために十分な量で投与され、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項105】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項104記載のキット。
【請求項106】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項104記載のキット。
【請求項107】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける種々の人種的背景を有する非小細胞肺癌患者群の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項108】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける種々の人種的背景を有する腺癌患者群の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって逆に作用される(又は悪影響を及ぼされる)キット。
【請求項109】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化17】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項110】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項109記載のキット。
【請求項111】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項109記載のキット。
【請求項112】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項113】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化18】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項114】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項115】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項116】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項117】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項1】
癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項2】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項1記載の組成物。
【請求項3】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項1記載の組成物。
【請求項4】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項5】
腺癌患者の生存時間を増大させるための組成物であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示すか癌のいずれかであり;前記組成物が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量で投与される式(I)の化合物を含み、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる組成物。
【請求項6】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化1】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項7】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項6記載の組成物。
【請求項8】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項6記載の組成物。
【請求項9】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項10】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化2】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項11】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項12】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項13】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項14】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項1、4又は5に記載の組成物。
【請求項15】
癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対するの抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項16】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項15記載の方法。
【請求項17】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項15記載の方法。
【請求項18】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項19】
腺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項20】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化3】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項21】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項20記載の方法。
【請求項22】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項20記載の方法。
【請求項23】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項24】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化4】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項25】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項26】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項27】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項28】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項15、18又は19に記載の方法。
【請求項29】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現のエビデンスを示すこと及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項30】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項29記載のキット。
【請求項31】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項29記載のキット。
【請求項32】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項33】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける腺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項34】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化5】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項35】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項34記載のキット。
【請求項36】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項34記載のキット。
【請求項37】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項38】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化6】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項39】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項40】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項41】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項42】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項29、32又は33に記載のキット。
【請求項43】
癌の疑いがあるか又は既に癌であると診断された患者から分離された細胞中のチオレドキシン又はグルタレドキシンDNA、mRNA又はタンパク質のレベルを定量的に確認するための方法であって、チオレドキシン又はグルタレドキシンのレベルを同定するために使用される方法が、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、核酸マイクロアレイ分析、免疫組織化学(IHC)及び放射免疫測定(RIA)からなる群より選択される方法。
【請求項44】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項43記載の方法。
【請求項45】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項44記載の方法。
【請求項46】
癌の疑いがあるか又は既に癌であると診断された患者から分離された細胞中のチオレドキシン又はグルタレドキシンDNA、mRNA又はタンパク質のレベルを定量的に確認するための説明書を有するキットであって、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、核酸マイクロアレイ分析、免疫組織化学(IHC)及び放射免疫測定(RIA)からなる群より選択されたチオレドキシン又はグルタレドキシンのレベルを同定するための方法を用いるキット。
【請求項47】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項46記載のキット。
【請求項48】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項47記載のキット。
【請求項49】
癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項50】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項49記載の方法。
【請求項51】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項49記載の方法。
【請求項52】
非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記非小細胞肺癌患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項53】
腺癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤に対するの抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、白金及びタキサン化学療法剤の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記腺癌患者に投与するものであり;前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項54】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化7】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項55】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項54記載の方法。
【請求項56】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項54記載の方法。
【請求項57】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項58】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化8】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項59】
(i)約1時間にわたって静脈内にタキサン化学療法剤を投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるタキサン化学療法剤の投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給(hydration)とともに約1時間にわたって静脈内に白金化学療法剤を投与する工程
を含む方法であって、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項60】
白金化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項61】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項62】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項49、52、53又は59に記載の方法。
【請求項63】
(i)約1時間にわたって静脈内にドセタキセルを75mg/m2の用量で投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるドセタキセルの投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を約40グラムの用量で投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内にシスプラチンを75mg/m2の用量で投与する工程
を含む方法であって、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項49、52又は53に記載の方法。
【請求項64】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって逆に作用される(又は悪影響を及ぼされる)キット。
【請求項65】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者に既に投与された化学療法剤に対する抵抗性を示す癌のいずれかである請求項64記載のキット。
【請求項66】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項64記載のキット。
【請求項67】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける非小細胞肺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項68】
投与のための式(I)の化合物、及び白金及びタキサン化学療法剤を受ける腺癌患者の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項69】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化9】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項70】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項69記載のキット。
【請求項71】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項69記載のキット。
【請求項72】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項73】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化10】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項74】
方法が、
(i)約1時間にわたって静脈内にタキサン化学療法剤を投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるタキサン化学療法剤の投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内に白金化学療法剤を投与する工程
を含み、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項75】
白金化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項64、67、68又は74に記載のキット。
【請求項76】
化学療法剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項64、67、68又は74に記載のキット。
【請求項77】
方法が、
(i)約1時間にわたって静脈内にドセタキセルを75mg/m2の用量で投与する工程;
(ii)前記工程(i)におけるドセタキセルの投与の直後に、約30分にわたって静脈内に2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))を約40グラムの用量で投与する工程;及び
(iii)前記工程(ii)における2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム(タボセプト(商標))の投与の直後に、十分な静脈内水分補給とともに約1時間にわたって静脈内にシスプラチンを75mg/m2の用量で投与する工程
を含み、
前記工程(i)〜(iii)が1回の化学療法サイクルを構成し、このサイクルが、合計6サイクルまでの間、隔週に繰り返すことができる請求項64、67又は68に記載のキット。
【請求項78】
チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が存在する任意の病状又は疾患を治療するための方法であって、前記方法が、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を必要とする患者に投与するものであり、前記チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が、前記患者における有害な生理的影響に関連する方法。
【請求項79】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化11】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項78記載の方法。
【請求項80】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項79記載の方法。
【請求項81】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項79記載の方法。
【請求項82】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項78記載の方法。
【請求項83】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化12】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項78記載の方法。
【請求項84】
投与のための式(I)の化合物、及びチオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が存在する任意の病状又は疾患を有する患者に式(I)の化合物を投与するための説明書を含むキットであって、前記キットが、医学的に十分な用量の式(I)の化合物の前記患者への投与を含み、前記チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現が、前記患者における有害な生理的影響に関連するキット。
【請求項85】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化13】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項84記載のキット。
【請求項86】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項85記載のキット。
【請求項87】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項85記載のキット。
【請求項88】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項84記載のキット。
【請求項89】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化14】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項84記載のキット。
【請求項90】
アジア人、白人、アフリカ人、アメリカ人からなる群より選択される人種的背景又は一般的に特定のタイプの化学療法的治療に対する反応性の低い人種的背景を有する癌患者の生存時間を増大させるための方法であって、前記癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項91】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項90記載の方法。
【請求項92】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項90記載の方法。
【請求項93】
種々の人種的背景を有する非小細胞肺癌患者群の生存時間を増大させるための方法であって、前記非小細胞肺癌(non-small lung carcinoma)が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記非小細胞肺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の式(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項94】
種々の人種的背景を有する腺癌患者群の生存時間を増大させるための方法であって、前記腺癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、前記腺癌患者を治療するために使用された化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかであり;前記方法が、化学療法剤(単数又は複数)の投与の前、前記投与とともに又は前記投与の後のいずれかにおいて、医学的に十分な用量の(I)の化合物を前記患者に投与するものであり、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされる方法。
【請求項95】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化15】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項96】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項95記載の方法。
【請求項97】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項95記載の方法。
【請求項98】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項99】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化16】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項100】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項101】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項102】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項103】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項90、93又は94に記載の方法。
【請求項104】
投与のための式(I)の化合物、及び前記式(I)の化合物をアジア人、白人、アフリカ人、アメリカ人からなる群より選択される人種的背景又は一般的に特定のタイプの化学療法的治療に対する反応性の低い人種的背景を有する癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記式(I)の化合物が、化学療法剤(単数又は複数)を受ける前記患者の生存時間を増大させるために十分な量で投与され、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項105】
癌が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンを過剰に発現する癌、及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介によって、癌患者を治療するために使用される化学療法剤(単数又は複数)に対する抵抗性のエビデンスを示す癌のいずれかである任意の癌からなる群より選択される請求項104記載のキット。
【請求項106】
癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、胆道の癌、胆嚢癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、前立腺癌、子宮癌、肝癌、膵臓癌及び腺癌からなる群より選択される請求項104記載のキット。
【請求項107】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける種々の人種的背景を有する非小細胞肺癌患者群の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって悪影響を及ぼされるキット。
【請求項108】
投与のための式(I)の化合物、及び化学療法剤(単数又は複数)を受ける種々の人種的背景を有する腺癌患者群の生存時間を増大させるために十分な量で前記式(I)の化合物を前記癌患者に投与するための説明書を含むキットであって、前記化学療法剤の細胞毒性又は細胞増殖抑制性の活性が、(i)チオレドキシン又はグルタレドキシンの過剰発現及び/又は(ii)チオレドキシン又はグルタレドキシンの媒介による治療抵抗性のいずれかによって逆に作用される(又は悪影響を及ぼされる)キット。
【請求項109】
式(I)の化合物が、下記構造式:
X−S−S−R1−R2
[式中、R1は低級アルキレン(ここで、R1は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオからなる群の一種で置換されていてもよい)又は
【化17】
であり;
R2及びR4は、スルホナート又はホスホナートであり;
R5は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
Xは、硫黄含有アミノ酸又は2〜10個のアミノ酸からなるペプチドであるか;又は
Xは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル(低級メルカプトアルキル)、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルケニルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシからなる群の一種である]を有し;
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体、結合体(抱合体)、水和物、溶媒和物、多形体、立体異性体(ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む)及び互変異性体を含む請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項110】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、又はマンガン塩からなる群より選択される請求項109記載のキット。
【請求項111】
式(I)の化合物が、二ナトリウム塩である請求項109記載のキット。
【請求項112】
式(I)の化合物が、2,2’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項113】
式(I)の化合物が、2−メルカプトエタンスルホナート、又は−Cys、−ホモシステイン、−Cys−Gly、−Cys−Glu、−Cys−Glu−Gly、−Cys−ホモシステイン、−ホモシステイン−Gly、−ホモシステイン−Glu、−ホモシステイン−Glu−Gly及び
【化18】
(式中、R1及びR2は、任意のL−又はD−アミノ酸である)からなる群より選択された置換基を有するジスルフィドとして結合(抱合)された2−メルカプトエタンスルホナートを含む請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項114】
化学療法剤(単数又は複数)が、フルロピリミジン;ピリミジンヌクレオシド;プリンヌクレオシド;葉酸拮抗剤、白金薬剤;アントラサイクリン/アントラセンジオン;エピポドフィロトキシン;カンプトテシン;ホルモン;ホルモン複合体;抗ホルモン剤;酵素、タンパク質、ペプチド並びにポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体;ビンカアルカロイド;タキサン;エポチロン;抗微小管剤;アルキル化剤;代謝拮抗物質;トポイソメラーゼ阻害剤;抗ウイルス薬;並びに種々の他の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項115】
化学療法剤(単数又は複数)が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−DACH、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項116】
化学療法剤(単数又は複数)が、ドセタキセル、パクリタキセル、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセル、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群より選択される請求項104、107又は108に記載のキット。
【請求項117】
化学療法剤が、ドセタキセル及びシスプラチンである請求項104、107又は108に記載のキット。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図6】
【図7】
【図8】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
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【図6】
【図7】
【図8】
【公表番号】特表2011−527285(P2011−527285A)
【公表日】平成23年10月27日(2011.10.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−550651(P2010−550651)
【出願日】平成20年7月15日(2008.7.15)
【国際出願番号】PCT/US2008/008647
【国際公開番号】WO2009/113989
【国際公開日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【出願人】(500175967)バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド (27)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年10月27日(2011.10.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年7月15日(2008.7.15)
【国際出願番号】PCT/US2008/008647
【国際公開番号】WO2009/113989
【国際公開日】平成21年9月17日(2009.9.17)
【出願人】(500175967)バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド (27)
【Fターム(参考)】
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