説明

癌治療のためのアジア酸またはアジアチコサイドの使用。

【課題】多くの化合物が、癌および細胞増殖を伴う他の疾患の治療に用いられており、副作用、効果的な治療の欠如などのため、増殖性の疾患、特に多様な癌の治療のための新規組成物を提供する。
【解決手段】アジア酸は癌細胞に対し細胞障害性であり、これらの細胞においてアポトーシスを誘導し、細胞の増殖を阻害する。癌および他の増殖性疾患の治療のための、アジア酸またはアジア酸のグリコシド前駆体であるアジアチコサイドを含む医薬製剤およびその使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、細胞増殖を伴う疾患、特に癌の治療のためのアジア酸(asiatic acid)および前駆体化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる方法において有用な医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
アジア酸は、一般に、ゴーツ コーラ(Gotu Kola)またはインディアン ペニーワート(Indian pennywort)として知られている薬用植物ツボクサ(Centella asiatica)の成分である。ツボクサは、特に、中央アジア、マダガスカルおよび南アフリカの熱帯の湿地地域に固有の匍匐植物である。
【0003】
伝統的に、ツボクサの根および葉は、治りの遅い(slow healing)創傷および病変からハンセン病までの範囲の種々の皮膚症状を治療するために医薬的に用いられている。ツボクサの更なる伝統的な使用は、心臓病、高血圧、リウマチ、発熱、神経障害、気管支炎、喘息および梅毒を含む。(Duke, J.A. CRC Handbook of medicinal herbs. Boca Raton, FL: CRC Press, 1985, 110-111)。
【0004】
ツボクサの活性化合物は、1940年代初期に初めて単離された。(J.E. Bontems, Bull. Sci. Pharmacol., (1941) 49, 186-96)。ツボクサの活性成分は、アジアチコサイド、マデカソサイド(madecassoside)、マダジア酸(madasiatic acid)およびアジア酸を含む成分であるトリテルペノイド(別名サポニン)であることが決定した。ツボクサから精製される抽出物の局所適用は、創傷治癒、熱傷、慢性静脈不全並びに拡大瘢痕組織(ケロイド)の治療および予防に有用であることが示された。(Kartnig T., In Herbs, Spices, and Medicinal Plants: Recent Advances in Botany, Horticulture, and Pharmacology, vol. 3., ed LE Craker, JE Simon. Phoenix, AZ: Oryx Press, 1986, 145-73; Mahajani SS, et al., Can J Physiol Pharmacol 1994;72 (suppl 1):180; Pointel JP, et al., Angiology 1986; 37(5) :420-21. Bosse JP, et al., Ann Plastic Surg 1979; 3:13-21)。
【0005】
単離された抽出物は、マルピギー細胞の活性化および角化の誘導を介して創傷治癒を促進し得る。(May, A. Eur. J. Pharmacol., (1968) 4(3), 331-9)。
【0006】
現在、ツボクサの抽出物は、一般に、スキンケア産業において、多くの化粧品の有効成分として用いられている。アジア酸および/またはアジアチコサイドは、毛髪および皮膚の治療のための皮膚病学的な組成物における有効成分として用いられる。
【0007】
アジア酸およびマデカス酸は、さらに、コラーゲン産生の原因となることが知られており、これは該化合物に創傷治癒および抗脂肪沈着特性を与える。また、アジアチコサイドは、臨床的に、全身性強皮症の治療に用いられている。(Sasaki, S., et al. Acta Diabetol La (1972) 52:141-50)。メデカソール(Medecassol)(ツボクサの滴定抽出物)はケロイドの治療、結合組織の増殖および肥厚性瘢痕のための市販の経口治療剤である。
【0008】
アジア酸は、メデカソールの有効成分であることが報告されている。(Rush WR, et al., Eur J Drug Metab Pharmacokinet., (1993) 18 (4) :323-6)。アジア酸誘導体は、さらに、創傷治癒剤およびβ−アミロイドにより誘発される神経毒性に対する保護剤として、独立して機能することが明らかになった。(米国特許 5,834,437号; Mook-Jung, I., et al., J Neurosci. Res., (1999) 58 (3) :417-25)。
【0009】
アジア酸は、以下の化学構造を有する:
【化1】

【0010】
アジアチコサイドは、アジア酸のグリコシド前駆体である。アジアチコサイドは、インビボにおいて、糖部分の加水分解、おそらくはグリコシダーゼの作用によりアジア酸に転化される。(Rush WR, et al., Eur J Drug Metab Pharmacokinet., (1993) 18(4): 323-6.)。少なくともある生物活性については糖部分が必要でないと見られるため、アジアチコサイドの治療的効果は、アジア酸への転化を介して誘導されていると仮定される。(Bonte, F., et al, Planta Med., (1994) 60(2):133-5)。
【0011】
米国特許第6,071,898号には、癌を含む疾患の治療のためのアジア酸類似体およびそれらの使用が開示されている。第6,071,898号特許には、アジア酸またはアジアチコサイドなど天然の前駆体の使用については開示されていない。米国特許第6,071,898号に開示されているアジア酸誘導体は、アジア酸化合物への高度な構造的修飾を示している。合成された誘導体は、アジア酸で見出された六量体の環が、五量体構造に改変された変性A−環を有する。アジア酸誘導体は、さらに、A−環に結合した2つのかさ高い炭化水素基の付加により修飾される。該修飾は、重要であり、アジア酸から相当に変化した化学化合物をもたらす。
【0012】
部分的に精製したツボクサのフラクションは、インビトロでは形質転換細胞系を用い、およびインビボではモデル系を用いることにより両方で、抗腫瘍効果を示すことが示された。しかし、実験データは、その効果はDNA合成における変化を介することによるものであることを示唆しているが、活性化合物は研究者らによって確認されなかった。
【0013】
多くの化合物は、癌および細胞増殖を伴う他の疾患の治療に用いられている。多くの増殖性疾患(癌を含む)は、現在利用可能な治療の副作用、効果的な治療の欠如などのため、未だ治療が困難である。したがって、増殖性の疾患、特に多様な癌の治療のための新規組成物が希求されている。
【発明の概要】
【0014】
発明の概要
本発明は、アジア酸が癌細胞に対し細胞障害性であり、これらの細胞においてアポトーシスを誘導することの発見に基づくものである。スキンケア産業における多くの化粧用製剤、創傷治癒、抗脂肪沈着治療、全身性強皮症、ケロイドの治療および肥厚性瘢痕のための局所製剤におけるその従来の使用の観点から考えると、アジア酸が細胞障害性であることは、予測できるものではなかった。
【0015】
本発明の一側面により、癌の治療に使用するための組成物が提供される。該使用は、アジア酸およびアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を含む組成物の量を、そのような治療が必要な対象に投与することを含む。組成物の量は、癌の治療に効果的である。ある態様において、単離された分子は、アジア酸である。
【0016】
他の態様において、単離された分子は、アジアチコサイドである。好ましい態様において、治療はさらに、癌の増殖を阻害しまたは癌の退縮を引き起こす。好ましくは、癌は、上皮細胞起源の癌である。ある好ましい態様において、対象は、それ以外ではアジア酸またはアジアチコサイドによる治療可能な症状がない。他の好ましい態様において、前記使用はさらに、アジア酸またはアジアチコサイド以外の抗癌化合物を、対象に投与することを含む。
【0017】
本発明の別の側面により、細胞増殖を阻害するのに使用するための組成物が提供される。該使用は、細胞を、単離されたアジア酸またはアジアチコサイド分子を含んでいる、細胞の増殖を阻害するために効果的な量の組成物に接触させることを含む。ある態様において、単離された分子は、アジア酸である。他の態様において、単離された分子は、アジアチコサイドである。
【0018】
本発明のさらに別の側面により、細胞または細集団のアポトーシスを増大させるための方法が提供される。該方法は、細胞または細胞集団を、アジア酸またはアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を含む、アポトーシスを増大させるために効果的な量の組成物に接触させることを含む。ある態様において、単離された分子は、アジア酸である。他の態様において、単離された分子は、アジアチコサイドである。
【0019】
また、本発明によりさらに提供されるものは、医薬製剤である。医薬製剤は、アジア酸またはアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子の癌を治療するために効果的な量、並びに薬学的に許容し得るキャリアを含む。ある態様において、単離された分子は、アジア酸である。他の態様において、単離された分子は、アジアチコサイドである。さらに他の態様において、医薬製剤は、アジア酸またはアジアチコサイドではない、抗癌化合物を含む。
【0020】
本発明のさらなる側面により、単位投与量において、アジア酸またはアジアチコサイドからなる群から選択される単離した分子の抗癌に効果的な量、並びに単離された分子の投与のための説明を含む製品を提供する。
本発明のこれらおよび他の側面は、以下に一層詳細に記載されるであろう。
【0021】
発明の詳細な説明
本発明において有用な化合物は、以下の構造を有するアジア酸およびアジアチコサイドである。
アジア酸:
【化2】

【0022】
アジアチコサイド:
【化3】

【0023】
アジア酸およびアジアチコサイドは、増殖を伴う症状、すなわち増殖性疾患を有する対象を治療するために用いられる。増殖性疾患は、限定されることはなく、癌、乾癬、脂肪種、任意の臓器組織からの腺腫(即ち、結腸ポリープ)および多発性嚢胞腎疾患を含む。上記の増殖性の症状は、一般的に、創傷、脂肪沈着、全身性強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕などの皮膚症状には関連しない。
【0024】
本明細書で用いられるような癌は、以下の種類の癌、乳癌、胆管癌;膀胱癌;膠芽細胞腫および髄芽細胞腫を含む脳癌;子宮頸癌;絨毛癌;大腸癌;子宮内膜癌;食道癌;胃癌;急性リンパ性白血病および骨髄性白血病を含む血液新生物;多発性骨髄腫;後天性免疫不全症候群に関連する白血病および成人T−細胞白血病リンパ種;ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内新生物;肝臓癌;肺癌;ホジキン病およびリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫;神経芽細胞腫;扁平上皮癌を含む口腔癌;上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉細胞から発生したものを含む卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;直腸癌;
【0025】
平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉種を含む肉腫;メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌(basocellular cancer)および扁平上皮癌を含む皮膚癌;精上皮腫、非精上皮腫(奇形腫、絨毛癌)、間質腫瘍および生殖細胞腫瘍などの生殖系の腫瘍を含む睾丸癌;甲状腺腺癌および髄様癌(medullar carcinoma)を含む甲状腺癌;並びに腺癌およびウイルムス腫瘍を含む腎癌、を含む。その他の癌は、通常の当業者に公知であり、また本発明に関連するアジア酸および/またはアジアチコサイドを含む組成物を用いて治療することができる。
【0026】
アジア酸およびアジアチコサイドはまた、アポトーシスの誘導により、細胞の増殖を阻害するために用いられることができる。アポトーシスは、プログラム細胞死の過程のことをいう。アポトーシスは、成長している生体において、細胞集団の細胞選択および調節を導く。成熟した生体において、アポトーシスは、さらに、損傷または変異した細胞を体から取り除くように機能する。異常な増殖を示す癌細胞は、適切なアポトーシス細胞死を受けるための能力が欠如していると考えられる。
【0027】
アポトーシスの過程は、損傷に対する非プログラム形態の細胞死である単純なネクローシスとは異なる。アポトーシス性細胞死は、部分的に、転写因子などのある種の遺伝子の活性化により誘発される。多くのヒトの癌に共通の遺伝子p53は、その変異していない形態でアポトーシスを誘発し、細胞増殖を停止させることができる。
【0028】
アポトーシスは、当業者によく知られている標準的なアッセイにより測定できる。そのようなアッセイは、DNAラダー形成、TDT媒介性dUTP−ビオチンニックエンドラベリング(TUNEL)、細胞形態などの分析を含む。
【0029】
アジア酸およびアジアチコサイドは、市販の化合物であるか、市販の化合物から生成されるが、または当業者に公知の常用の化学合成手順によりデノボ合成される。アジア酸およびアジアチコサイドは、ヘルスケアおよび化粧品産業の両方に対する原料の製造業者、MMP, Inc. (3470 South Clinton Ave., South Plainfield, NJ 07080)から、精製された形態で得らることができる。
【0030】
本発明はまた、細胞増殖が多様な状態で作用する役割を測定するための実験的モデル系における、アジア酸およびアジアチコサイドの使用を意図する。細胞増殖は、実験的に誘発することができ、次いで上記アジア酸およびアジアチコサイドは、動物に投与されるか、またはテストされる細胞培養に接触される。適用は、局所的または全身的であってもよい。応答または動物若しくは細胞培養はモニターされ、アジア酸およびアジアチコサイドを受けていないコントロール動物若しくは細胞培養と比較される。
【0031】
アジア酸およびアジアチコサイドの抗増殖活性を確認するために、数種のテストを用いることができる。例えば、実施例に記載の細胞毒性テストは、細胞培養中の付加的な腫瘍細胞系および組織試料とともに使用され得る。アッセイは、インビトロ(in vitro)における単層増殖アッセイおよび軟寒天内増殖アッセイを含む細胞増殖アッセイ、並びにインビボ(in vivo)における腫瘍増殖アッセイを含む。
【0032】
本発明は、特に、創傷、脂肪沈着、全身性強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕などの障害に苦しんでいない患者を含む、本発明の方法による有用な薬剤による治療を以前に一度も受けていない患者群に対するものである。即ち、治療は、好ましくは、それ以外、本発明による有用な薬剤のいずれかで治療することを必要とする症状がない患者群に対するものである。
【0033】
投与する場合、本発明の製剤は、薬学的に許容し得る量および薬学的に許容し得る組成物で適用される。そのような製剤は、常用的に、塩、緩衝剤、保存剤、適合性キャリアおよび随意的に他の治療的な成分を含み得る。そのような薬理学的および薬学的に許容し得る塩は、限定されることなく、次の酸から調製される:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。
【0034】
また、薬学的に許容し得る塩は、カルボン酸群のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として調製することができる。
本発明に有用な化合物は、アジア酸またはアジアチコサイドではない他の抗増殖剤(特に、抗癌剤)との混合物で供与され得る。当業者は、癌などの増殖性疾患を治療するための、医学分野に用いられる多様な抗増殖剤に精通している。
【0035】
そのような薬剤は、限定されることなく、化合物の以下のサブクラス:
抗新生物剤:アシビシン(Acivicin); アクラルビシン(Aclarubicin); 塩酸アコダゾール(Acodazole Hydrochloride); アクロニン(Acronine); アドゼレシン(Adozelesin); アドリアマイシン(Adriamycin); アルデスロイキン(Aldesleukin); アルトレタミン(Altretamine); アンボマイシン(Ambomycin); 酢酸アメタントロンアセテート; アミノグルテチミド(Aminoglutethimide); アムサクリン(Amsacrine); アナストロゾール(Anastrozole); アントラマイシン(Anthramycin); アスパラギナーゼ(Asparaginase); アスペルリン(Asperlin); アザシチジン(Azacitidine); アゼテパ(Azetepa); アゾトマイシン(Azotomycin);
【0036】
バチマスタット(Batimastat); ブニオデパ(Buniodepa); ビカルタミド(Bicalutamide); 塩酸ビサントレン(Bisantrene Hydrochloride); ビスナフィドジメシレート(Bisnafide Dimesylate); ビゼレシン(Bizelesin); 硫酸ブレオマイシン(Bleomycin Sulfate); ブレキナルナトリウム(Brequinar Sodium); ブロピリミン(Bropirimine); ブスルファン(Busulfan); カクチノマイシン(Cactinomycin); カルステロン(Calusterone); カラセミド(Caracemide); カルベチマー(Carbetimer); カルボプラチン(Carboplatin); カルムスチン(Carmustine); 塩酸カルビシン(Carubicin Hydrochloride); カルゼレシン(Carzelesin); セデフィンゴール(Cedefingol); クロロムブシル(Chlorombucil); シロールマイシン(Cirolemycin); シスプラチン(Cisplatin); クラドリビン(Cladribine); クリスナトールメシレート(Crisnatol Mesylate); シクロホスファミド(Cyclophosphamide); シタラビン(Cytarabine);
【0037】
ダカルバジン(Dacarbazine); DACA(N−[2−(ジメチルアミノ)エチル])アクリジン−4−カルボキサミド)(N-[2-(Dimethyl-amino)ethyl]acridine-4-carboxamide); ダクチノマイシン(Dactinomycin); 塩酸ダウノルビシン(Daunorubicin Hydrochloride); ダウノマイシン(Daunomycin); デシタビン(Decitabine); デキソルマプラチン(Dexormaplatin); デザグアニン(Dezaguanine); デザグアニンイフェシレート(Dezaguanine Ifesylate); ジアジコン(Diaziquone); ドセタキセル(Docetaxel); ドキソルビシン(Doxorubicin); 塩酸ドキソルビシン(Doxorubicin Hydrochloride); ドロルオキシフェン(Droloxifene);クエン酸ドロルオキシフェン(Droloxifene Citrate); プロピオン酸ドロモスタノロン(Dromostanolone Propionate); ドゥアゾマイシン(Duazomycin);
【0038】
エダトレキセート(Edatrexate); 塩酸エフロルニチン(Eflornithine Hydrochloride); エルサミトルシン(Elsamitrucin); エンロプラチン(Enloplatin); エンプロメート(Enpromate); エピプロピジン(Epipropidine); 塩酸エピルビシン(Epirubicin Hydrochloride); エルブロゾール(Erbulozole); 塩酸エソルビシン(Esorubicin Hydrochloride); エストラムスチン(Estramustine); エストラムスチンリン酸ナトリウム(Estramustine Phosphate Sodium); エタニダゾール(Etanidazole); エチオン油I131(Ethiodized Oil I 131); エトポシド(Etoposide); リン酸エトポシド(Etoposide Phosphate); エトプリン(Etoprine);
【0039】
塩酸ファドロゾール(Fadrozole Hydrochloride); ファザラビン(Fazarabine); フェンレチニド(Fenretinide); フロクスウリジン(Floxuridine); リン酸フルダラビン(Fludarabine Phosphate); フルオロウラシル(Fluorouracil); 5−FdUMP; フルオロシタビン(Flurocitabine); フォスキドン(Fosquidone); フォストリエシンナトリウム(Fostriecin Sodium); ゲムシタビン(Gemcitabine); 塩酸ゲムシタビン(Gemcitabine Hydrochloride);金Au198; ヒドロキシウレア(Hydroxyurea);
【0040】
塩酸イダルビシン(Idarubicin Hydrochloride); イホスファミド(Ifosfamide); イルモフォシン(Ilmofosine);インターフェロンα−2a; インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−1a;インターフェロンγ−1b; イプロプラチン(Iproplatin); 塩酸イリノテカン(Irinotecan Hydrochloride);
【0041】
酢酸ランレオチド(Lanreotide Acetate); レトロゾール(Letrozole); 酢酸ロイプロリド(Leuprolide Acetate); 塩酸リアロゾール(Liarozole Hydrochloride); ロメトレキソールナトリウム(Lometrexol Sodium); ロムスチン(Lomustine); 塩酸ロソキサントロン(Losoxantrone Hydrochloride); マソプロコール(Masoprocol); メイタンシン(Maytansine); 塩酸メクロレタミン(Mechlorethamine Hydrochloride); 酢酸メゲストロール(Megestrol Acetate); 酢酸メレンゲステロール(Melengestrol Acetate); メルファラン(Melphalan); メノガリル(Menogaril); メルカプトプリン(Mercaptopurine); メトトレキセート(Methotrexate); メトトレキセートナトリウム(Methotrexate Sodium); メトプリン(Metoprine); メツレデパ(Meturedepa); ミチンドミド(Mitindomide);
【0042】
マイトカルシン(Mitocarcin); マイトクロミン(Mitocromin); マイトギリン(Mitogillin); マイトマルシン(Mitomalcin); マイトマイシン(Mitomycin);マイトスペル(Mitosper); ミトタン(Mitotane); 塩酸ミトキサントロン(Mitoxantrone Hydrochloride); ミコフェノール酸(Mycophenolic Acid); ノコダゾール(Nocodazole);ノガラマイシン(Nogalamycin); オルマプラチン(Ormaplatin); オキシスラン(Oxisuran);
【0043】
パクリタキセルペガスパルガーゼ(Paclitaxel Pegaspargase); ペリオマイシン(Peliomycin); ペンタマスチン(Pentamustine); 硫酸ペプロマイシン(Peplomycin Sulfate); ペルフォスファミド(Perfosfamide); ピポブロマン(Pipobroman); ピポスルファン(Piposulfan);塩酸ピロキサントロン(Piroxantrone Hydrochloride); プリカマイシン(Plicamycin); プロメスタン(Plomestane); ポルフィマーナトリウム(Porfimer Sodium); ポルフィロマイシン(Porfiromycin); プレドニマスチン(Prednimustine); 塩酸プロカルバジン(Procarbazine Hydrochloride); プロマイシン(Puromycin); 塩酸プロマイシン(Puromycin Hydrochloride); ピラゾフリン(Pyrazofurin);
【0044】
リボプリン(Riboprine); ログレチミド(Rogletimide); サフィンゴール(Safingol); 塩酸サフィンゴール(Safingol Hydrochloride); セマスチン(Semustine); シムトラゼン(Simtrazene); スパルフォセートナトリウム(Sparfosate Sodium); スパルソマイシン(Sparsomycin); 塩酸スピロゲルマニウム(Spirogermanium Hydrochloride); スピロマスチン(Spiromustine); スピロプラチン(Spiroplatin);ストレプトニグリン(Streptonigrin); ストレプトゾシン(Streptozocin); ストロンチウムクロライドSr89(Strontium Chloride Sr 89); スロフェヌル(Sulofenur);
【0045】
タリソマイシン(Talisomycin); タキサン(Taxane); タキソイド(Taxoid); テコガランナトリウム(Tecogalan Sodium);テガフール(Tegafur); 塩酸テトキサントロン(Teloxantrone Hydrochloride); テモポルフィン(Temoporfin); テニポシド(Teniposide); テロキシロン(Teroxirone); テストラクトン(Testolactone); チアミプリン(Thiamiprine); チオグアニン(Thioguanine); チオテパ(Thiotepa); チミタック(thymitaq);チアゾフリン(Tiazofurin); チラパザミン(Tirapazamine); トムデックス(Tomudex); TOP−53; 塩酸トポテカン(Topotecan Hydrochloride);
【0046】
クエン酸トレミフェン(Toremifene Citrate); 酢酸トレストロン(Trestolone Acetate); リン酸トリシリビン(Triciribine Phosphate); トリメトレキセート(Trimetrexate); グルクロン酸トリメトレキセート(Trimetrexate Glucuronate); トリプトレリン(Triptorelin); 塩酸ツブロゾール(Tubulozole Hydrochloride); ウラシルマスタード(Uracil Mustard); ウレデパ(Uredepa);
【0047】
バプレオチド(Vapreotide); ベルテポルフィン(Verteporfin); ビンブラスチン(Vinblastine); 硫酸ビンブラスチン(Vinblastine Sulfate);ビンクリスチン(Vincristine); 硫酸ビンクリスチン(Vincristine Sulfate);ビンデシン(Vindesine);硫酸ビンデシン(Vindesine Sulfate);硫酸ビネピジン(Vinepidine Sulfate); 硫酸ビングリシネート(Vinglycinate Sulfate); 硫酸ビンレウロシン(Vinleurosine Sulfate); 酒石酸ビノレルビン(Vinorelbine Tartrate); 硫酸ビンロシジン(Vinrosidine Sulfate); 硫酸ビンゾリジン(Vinzolidine Sulfate); ボロゾール(Vorozole);
【0048】
ゼニプラチン(Zeniplatin); ジノスタチン(Zinostatin); 塩酸ゾルビシン(Zorubicin Hydrochloride);2−クロロデオキシアデノシン(2-Chlorodeoxyadenosine); 2'−デオキシホルマイシン(2'-Deoxyformycin); 9−アミノカンプトセシン(9-aminocamptothecin); ラルチトレキセド(raltitrexed); N−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸(N-propargyl-5, 8-dideazafolic acid), 2−クロロ−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシアデノシン(2-chloro-2’-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine); 2−クロロ−2’−デオキシアデノシン(2-chloro-2'-deoxyadenosine);アニソマイシン(anisomycin) ; トリコスタチンA(trichostatin A); hPRL−G129R; CEP−751;並びにリノマイド(linomide)などの前記抗新生物剤を含む。
【0049】
他の抗新生物化合物は;20−エピ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3(20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3); 5−エチニルウラシル(5-ethynyluracil); アビラテロン(abiraterone); アクラルビシン(aclarubicin); アシルフルベン(acylfulvene); アデシペノール(adecypenol); アドゼレシン(adozelesin); アルデスロイキン(aldesleukin); ALL−TKアンタゴニスト; アルトレタミン(altretamine); アンバマスチン(ambamustine); アミドックス(amidox); アミホスチン(amifostine); アミノレブリン酸(aminolevulinic acid);アムルビシン(amrubicin);アムサクリン(amsacrine);
【0050】
アナグレリド(anagrelide); アナストロゾール(anastrozole); アンドログラホリド(andrographolide); 血管形成阻害剤; アンタゴニストD; アンタゴニストG; アンタレリックス(antarelix); 抗−背側形成タンパク質−1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 抗アンドロゲン, 抗前立腺癌剤; 抗エストロゲン剤; 抗新生物薬; アンチセンスオリゴヌクレオチド; アフィジコリングリシネイト(aphidicolin glycinate);
【0051】
アポトーシス遺伝子モジュレーター; アポトーシス調節剤; アプリン酸(apurinic acid); アラ−CDP−DL−PTBA(ara-CDP-DL-PTBA); アルギニンデアミナーゼ(arginine deaminase); アスラクリン(asulacrine); アタメスタン(atamestane); アトリムスチン(atrimustine); アキシナスタチン1(axinastatin 1); アキシナスタチン2(axinastatin 2); アキシナスタチン3(axinastatin 3); アザセトロン(azasetron); アザトキシン(azatoxin); アザチロシン(azatyrosine);
【0052】
バッカチンIII誘導体(baccatin III derivatives); バラノール(balanol); バチマスタット(batimastat); BCR/ABLアンタゴニスト; ベンゾクロリン(benzochlorins); ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine); β−ラクタム誘導体; β−アレチン(beta-alethine); β−クラマイシンB(betaclamycin B); ベツリン酸(betulinic acid); bFGF阻害剤; ビカルタミド(bicalutamide); ビサントレン(bisantrene); ビサジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine); ビスナファイド(bisnafide); ビストラテンA(bistratene A);
【0053】
ビゼレシン(bizelesin); ブレフレート(breflate); ブロピリミン(bropirimine); ブドチタン(budotitane); ブチオニンスルホキシミン(buthionine sulfoximine); カルシポトリオール(calcipotriol); カルホスチンC(calphostin C); カンプトセシン誘導体 (例:10−ヒドロキシ−カンプトセシン(10-hydroxy-camptothecin)); カナリアポックスIL−2; カペシタビン(capecitabine); カルボキサミド−アミノ−トリアゾール; カルボキサミドトリアゾール;
【0054】
CaRest M3; CARN 700; 軟骨由来阻害剤(cartilage derived inhibitor); カルゼレシン(carzelesin); カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS); カスタノスペルミン(castanospermine); セクロピンB(cecropin B); セトロレリクス(cetrorelix); クロリン(chlorins); クロロキノキサリンスルホンアミド(chloroquinoxaline sulfonamide); シカプロスト(cicaprost); シス−ポルフィリン(cis-porphyrin); クラドリビン(cladribine); クロミフェン類似体(clomifene analogues); クロトリマゾール(clotrimazole);
【0055】
コリスマイシンA(collismycin A); コリスマイシン13(collismycin 13); コンブレタスタチンA4(combretastatin A4); コンブレタスタチン類似体(combretastatin analogue); コナゲニン(conagenin);クラムベシジン816(crambescidin 816); クリスナトール(crisnatol); クリプトフィシン8(cryptophycin 8); クリプトフィシンA(cryptophycin A)誘導体; クラシンA(curacin A); シクロペンタアントラキノン(cyclopentanthraquinones); シクロプラタン(cycloplatam); シペマイシン(cypemycin); シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate); 細胞溶解因子; シトスタチン(cytostatin);
【0056】
ダクリキシマブ(dacliximab); デシタビン(decitabine); デヒドロジデムニン10デスロレリン(dehydrodidemnin 10 deslorelin); デキシホスファミド(dexifosfamide); デキシラゾキサン(dexrazoxane); デキシベラパミル(dexverapamil); ジアジコン(diaziquone); ジデムニンB(didemnin B); ジドックス(didox); ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine); ジヒドロ−5−アザシチジン(dihydro-5-azacytidine); 9−ジヒドロタキソール(dihydrotaxol);ジオキサマイシン(dioxamycin); ジフェニルスピロマスチン(diphenyl spiromustine);
【0057】
ディスコデルモリド(discodermolide); ドコサノール(docosanol); ドラセトロン(dolasetron); ドキシフルリジン(doxifluridine); ドロロキシフェン(droloxifene); ドロナビノール(dronabinol); デュオカルマイシンSA(duocarmycin SA); エブセレン(ebselen); エコマスチン(ecomustine); エデルフォシン(edelfosine); エドレコロマブ(edrecolomab); エフロールニチン(eflornithine); エレメン(elemene); エミテファル(emitefur); エピルビシン(epirubicin); エポチロン(epothilones) (A、R = H; B、R = Me); エピチロン(epithilones); エプリステライド(epristeride);
【0058】
エストラムスチン類似体(estramustine analogue); エストロゲンアゴニスト; エストロゲンアンタゴニスト; エタニダゾール(etanidazole); エトポシド(etoposide); エトポシド4'−ホスフェート(etoposide 4'-phosphate) (エトポフォス(etopofos)); エキセメスタン(exemestane); ファドロゾール(fadrozole); ファザラビン(fazarabine); フェンレチニド(fenretinide); フィルグラスチム(filgrastim); フィナステリド(finasteride); フラボピリドール(flavopiridol);
【0059】
フレゼラスチン(flezelastine); フルアステロン(fluasterone); フルダラビン(fludarabine); 塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride); フォルフェニメックス(forfenimex); フォルメスタン(formestane); フォストリエシン(fostriecin); フォテムスチン(fotemustine); ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin); 硝酸ガリウム(gallium nitrate); ガロシタビン(galocitabine); ガニレリックス(ganirelix);
【0060】
ゼラチナーゼ阻害剤; ゲムシタビン(gemcitabine); グルタチオン阻害剤; ヘプスルファン(hepsulfam); ヘレグリン(heregulin); ヘキサメチレンビスアセトアミド(hexamethylene bisacetamide); ヒペリシン(hypericin); イバンドロ酸(ibandronic acid); イダルビシン(idarubicin); イドキシフェン(idoxifene); イドラマントン(idramantone); イルモフォシン(ilmofosine); イロマスタット(ilomastat); イミダゾアクリドン(imidazoacridones);
【0061】
イミクイムド(imiquimod); 免疫刺激ペプチド; インシュリン様成長因子−1受容体阻害剤; インターフェロンアゴニスト; インターフェロン; インターロイキン; イオベングアン(iobenguane); ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin); 4−イポメアノール(ipomeanol); イリノテカン(irinotecan); イロプラクト(iroplact); イルソグラジン(irsogladine); イソベンガゾール(isobengazole); イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B); イタセトロン(itasetron);
【0062】
ジャスプラキノリド(jasplakinolide); カハラリドF(kahalalide F); ラメラリン−Nトリアセテート(lamellarin−N triacetate); ランレオチド(lanreotide); レイナマイシン(leinamycin); レノグラスチム(lenograstim); 硫酸レンチナン(lentinan sulfate); レプトルスタチン(leptolstatin); レトロゾール(letrozole); 白血病阻害因子; 白血球α−インターフェロン; リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン; リュープロレイン(leuprorelin); レバミソール(levamisole);
【0063】
リアロゾール(liarozole); リニアーポリアミン類似体(linear polyamine analogue); 親油性二糖ペプチド; 親油性白金化合物; リソクリナミド7(lissoclinamide 7); ロバプラチン(lobaplatin); ロンブリシン(lombricine); ロメトレキソール(lometrexol); ロニダミン(lonidamine); ロソキサントロン(losoxantrone); ロバスタチン(lovastatin); ロキソリビン(loxoribine); ルートテカン(lurtotecan); ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin); リソフィリン(lysofylline); 細胞溶解ペプチド;
【0064】
マイタンシン(maitansine); マンノスタチン A(mannostatin A); マリマスタット(marimastat); マソプロコール(masoprocol); マスピン(maspin); マトリリシン阻害剤(matrilysin inhibitors); マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤; メノガリル(menogaril); メルバロン(merbarone); メテレリン(meterelin); メチオニナーゼ(methioninase); メトクロプラミド(metoclopramide); MIF阻害剤;
【0065】
ミフェプリストン(mifepristone); ミルテフォシン(miltefosine); ミリモスチム(mirimostim); ミスマッチ二本鎖RNA; ミトラシン(mithracin); マイトグアゾン(mitoguazone); マイトラクトル(mitolactol); マイトマイシン類似体(mitomycin analogues); マイトナファイド(mitonafide); マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin); ミトキサントロン(mitoxantrone);
【0066】
モファロテン(mofarotene); モルグラモスチム(molgramostim); モノクローナル抗体, ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン; モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁sk; モピダモール(mopidamol); 多剤耐性遺伝子阻害剤, 多腫瘍抑制1−ベース療法(multiple tumor suppressor 1-based therapy); マスタード抗癌剤; マイカペルオキシドB(mycaperoxide B);
【0067】
ミコバクテリア細胞壁抽出物; ミリアポロン(myriaporone); N−アセチルジナリン(N-acetyldinaline); N−置換ベンズアミド; ナファレリン(nafarelin); ナグレスティップ(nagrestip); ナロキソン+ペンタゾシン(naloxone + pentazocine); ナパビン(napavin); ナフテルピン(naphterpin); ナルトグラスチム(nartograstim); ネダプラチン(nedaplatin); ネモルビシン(nemorubicin); ネリドロン酸(neridronic acid); 中性エンドペプチダーゼ;
【0068】
ニルタミド(nilutamide); ニサマイシン(nisamycin); 酸化窒素モジュレーター; ニトロオキシド抗酸化剤; ニトルリン(nitrullyn); O6−ベンジルグアニン(O6-benzylguanine); オクトレオチド(octreotide); オキセノン(okicenone); オリゴヌクレオチド(oligonucleotides); オナプリストン(onapristone); オンダンセトロン(ondansetron); オラシン(oracin); 経口サイトカインインデューサー; オルマプラチン(ormaplatin); オサテロン(osaterone);
【0069】
オキサリプラチン(oxaliplatin); オキサウノマイシン(oxaunomycin); パクリタキセル類似体(paclitaxel analogues); パクリタキセル誘導体(paclitaxel derivatives); パラウアミン(palauamine); パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin); パミドロン酸(pamidronic acid); パナキシトリオール(panaxytriol); パノミフェン(panomifene); パラバクチン(parabactin); パゼルリプチン(pazelliptine);
【0070】
ペガスパルガーゼ(pegaspargase); ペルデシン(peldesine); ペントサンポリ硫酸ナトリウム(pentosan polysulfate sodium); ペントスタチン(pentostatin); ペントロゾール(pentrozole); ペルフルブロン(perflubron); ペルホスファミド(perfosfamide); ペリリルアルコール(perillyl alcohol); フェナジノマイシン(phenazinomycin); 酢酸フェニル; ホスファターゼ阻害剤;
【0071】
ピシバニール(picibanil); 塩酸ピロカルピン(pilocarpine hydrochloride); ピラルビシン(pirarubicin); ピリトレキシム(piritrexim); プラセチンA(placetin A); プラセチンB(placetin B); プラスミノーゲン活性化因子阻害剤; 白金錯体; 白金化合物; 白金−トリアミン錯体;
【0072】
ポドフィロトキシン(podophyllotoxin); ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium); ポルフィロマイシン(porfiromycin); プロピルビス−アクリドン; プロスタグランジンJ2; プロテアソーム阻害剤; プロテインAベース免疫モジュレーター; プロテインキナーゼC阻害剤; プロテインキナーゼC阻害剤、マイクロアルガル(microalgal); タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤; プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤; プルプリン(purpurins);
【0073】
ピラゾールアクリジン(pyrazoloacridine); ピロリドキシレーテッド(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体; rafアンタゴニスト; ラルチトレキセド(raltitrexed); ラモセトロン(ramosetron); rasファルネシルタンパク転移酵素阻害剤(ras farnesyl protein transferase inhibitors); ras阻害剤; ras−GAP阻害剤;
【0074】
脱メチル化レテルリプチン(retelliptine demethylated); レニウムRe186エチドロン酸塩(rhenium Re 186 etidronate); リゾキシン(rhizoxin); リボザイム;RIIレチナミド(RII retinamide); ログレチミド(rogletimide); ロヒツキン(rohitukine); ロムルチド(romurtide); ロクイニメックス(roquinimex); ルビギノンB1(rubiginone B1); ルボキシル(ruboxyl);
【0075】
サフィンゴール(safingol); サイントピン(saintopin); SarCNU; サルコフィトールA(sarcophytol A); サルグラモスチム(Sargramostim); Sdi1作動薬(Sdi 1 mimetics); セムスチン(semustine); 老化由来阻害剤1(senescence derived inhibitor 1); センスオリゴヌクレオチド; 情報伝達阻害剤; 情報伝達モジュレーター; 単鎖抗原結合タンパク質; シゾフィラン(sizofiran); ソブゾキサン(sobuzoxane);ボロカプタンナトリウム(sodium borocaptate); フェニルアセテートナトリウム(sodium phenylacetate);
【0076】
ソルベロール(solverol); ソマトメジン結合タンパク質; ソネルミン(sonermin); スパルフォス酸(sparfosic acid); スピカマイシンD(spicamycin D); スピロムスチン(spiromustine); スプレノペンチン(splenopentin); スポンジスタチン1(spongistatin 1); スクアラミン(squalamin); 幹細胞阻害剤; 幹細胞細胞分裂阻害剤; スチピアミド(stipiamide); ストロメリシン(stromelysin)阻害剤; スルフィノシン(sulfinosine); 超活性(superactive)血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト; スラジスタ(suradista);
【0077】
スラミン(suramin); スワインソニン(swainsonin); 合成グリコサミノグリカン; タルリムスチン(tallimustine); タモキシフェンメチオジド(tamoxifen methiodide); タウロムスチン(tauromustine); タザロテン(tazarotene); テコガランナトリウム(tecogalan sodium); テガフール(tegafur); テルラピリリウム(tellurapyrylium); テロメラーゼ阻害剤;
【0078】
テモポルフィン(temoporfin); テモゾロミド(temozolomide); テニポシド(teniposide); テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide); テトラゾミン(tetrazomine); サリブラスチン(thaliblastine); サリドマイド(thalidomide); チオコラリン(thiocoraline); トロンボポイエチン(thrombopoietin); トロンボポイエチン模倣薬; チマルファシン(thymalfasin); チモポイエチン受容体アゴニスト; チモトリナン(thymotrinan); 甲状腺刺激ホルモン;
【0079】
スズ・エチル・エチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin); チラパザミン(tirapazamine); 二塩化チタノセン(titanocene dichloride); トポテカン(topotecan); トプセンチン(topsentin); トレミフェン(toremifene); 全能性幹細胞因子; 翻訳阻害剤; トレチノイン(tretinoin); トリアセチルウリジン(triacetyluridine); トリシリビン(triciribine); トリメトレキサート(trimetrexate); トリプトレリン(triptorelin); トロピセトロン(tropisetron);
【0080】
ツロステライド(turosteride); チロシンキナーゼ阻害剤; チロホスチン(tyrphostins); UBC阻害剤(UBC inhibitors); ウベニメクス(ubenimex)尿生殖洞由来増殖抑制因子; ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト; バプレオチド(vapreotide); バリオリンB(variolin B)
【0081】
;ベクター系、赤血球遺伝子治療; ベラレソール(velaresol); ベラミン(veramine); ベルディン(verdins); ベルテポルフィン(verteporfin); ビノレルビン(vinorelbine); ビンキサルチン(vinxaltine); ビタキシン(vitaxin); ボロゾール(vorozole); ザノテロン(zanoterone); ゼニプラチン(zeniplatin); ジラスコルブ(zilascorb); ジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)を含む。
【0082】
抗癌補充性強化剤:三環系抗鬱剤(例:イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン);非三環系抗鬱剤(例:サートラリン(sertraline)、トラゾドンおよびシタロプラム);Ca2+アンタゴニスト(例:ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン);
【0083】
カルモジュリン阻害剤(例:プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン);アンホテリシンB;トリパラノール類似体(例:タモキシフェン);抗不整脈剤(例:キニジン);抗高血圧剤(例:レセルピン);チオールデプレーター(Thiol depleters depleters)(例:ブチオニンおよびスルホキシミン)並びにクレマフォールEI(cremaphorEI)などの多剤耐性減少剤。本発明の化合物はまた、顆粒球コロニー刺激因子などのサイトカインとともに投与することができる。
【0084】
抗増殖剤:ピリトレキシムイセチオネート(Piritrexim Isethionate)。抗前立腺肥大剤:シトグルシド(Sitogluside)。良性前立腺肥大治療剤:塩酸タムスロシン(Tamsulosin Hydrochloride)。前立腺成長阻害剤:ペントモン(Pentomone)。
放射性の剤:フィブリノーゲン I125; フルデオキシグルコース F18(Fludeoxyglucose F 18); フルオロドーパ F18(Fluorodopa F 18); インシュリン I125; インシュリン I131; イオベングアン I123(Iobenguane I 123); ヨージパミドナトリウム I131(Iodipamide Sodium I 131); ヨードアンチピリン I131(Iodoantipyrine I 131);
【0085】
ヨードコレステロール I131; ヨードヒプル酸ナトリウム I123(Iodohippurate Sodium I 123); ヨードヒプル酸ナトリウム I125(Iodohippurate Sodium I 125); ヨードヒプル酸ナトリウム I131(Iodohippurate Sodium I 131); ヨードピラセット I125(Iodopyracet I 125); ヨードピラセット I131(Iodopyracet I 131); 塩酸イオフェタミン I123(Iofetamine Hydrochloride I 123); イオメチン I125(Iomethin I 125); イオメチン I131(Iomethin I 131); イオタラミック酸ナトリウム I125(Iothalamate Sodium I 125); イオタラミック酸ナトリウム I131(Iothalamate Sodium I 131);イオチロシン I131(Iotyrosine I 131);
【0086】
リオチロニン I125(Liothyronine I 125); リオチロニン I131(Liothyronine I 131); 酢酸メリソプロール Hg197(Merisoprol Acetate Hg 197); 酢酸メリソプロール Hg203(Merisoprol Acetate-Hg 203); メリソプロール Hg197(Merisoprol Hg 197); セレノメチオニン Se75(Selenomethionine Se 75); テクネチウム Tc99m 三硫化アンチモンコロイド; テクネチウム Tc99m ビシセート(Bicisate); テクネチウム Tc99m ディソフェニン(Disofenin); テクネチウム Tc99m エチドロネート(Etidronate); テクネチウム Tc99m イグザメタジン(Exametazime); テクネチウム Tc99m フリフォスミン(Furifosmin); テクネチウム Tc99m グルセプテート(Gluceptate);
【0087】
テクネチウム Tc99m リドフェニン(Lidofenin); テクネチウム Tc99m メブロフェニン(Mebrofenin); テクネチウム Tc99m メドロネート(Medronate); テクネチウム Tc99m メドロネートジナトリウム(Medronate Disodium); テクネチウム Tc99m メルチアチド(Mertiatide); テクネチウム Tc99m オキシドロネート(Oxidronate); テクネチウム Tc99m ペンテテート(Pentetate); テクネチウム Tc99m ペンテテートカルシウムトリナトリウム(Pentetate Calcium Trisodium);
【0088】
テクネチウム Tc99m セスタミビ(Sestamibi); テクネチウム Tc99m シボロキシミン(Siboroxime); テクネチウム Tc99m サクシマー(Succimer; テクネチウム Tc99m 硫黄コロイド(Sulfur Colloid); テクネチウム Tc99m テボロキシミン(Teboroxime); テクネチウム Tc99m テトロフォスミン(Tetrofosmin); テクネチウム Tc99m チアチド(Tiatide); チロキシン I125: チロキシン I131; トルポピドン I131(Tolpovidone I 131); トリオレイン(Triolein)I125; トリオレインI131(Triolein I 131)。
【0089】
本発明はまた、細胞標的剤およびアジア酸またはアジアチコサイドの共有結合体の物質の新規組成物を包含する。例えば、デヒドロアスコルビン酸(DHA)および他の天然に生ずる、非分枝脂肪酸は、アジア酸またはアジアチコサイドに結合し、および当該技術分野で公知の方法に従い、癌細胞に標的化するために用いられ得る。
【0090】
例えば、PCT出願PCT/US00/06160に開示されている方法が、脂肪酸をアジア酸またはアジアチコサイドに結合するために使用され得る。当業者は、アジア酸またはアジアチコサイドを特定の細胞または組織に標的化にするための、本発明に有用な様々な他の剤もまた認識するであろう。
【0091】
アジア酸および/またはアジアチコサイドは、効果的な量で投与される。効果的な量は、医学的に所望の結果を与えるためのアジア酸またはアジアチコサイドの十分な投与量である。効果的な量は、治療する特定の症状、治療されている対象の年齢および体調、症状の重症度、治療の期間、併用療法の種類(もしあれば)、特定投与の経路および保健師の経験および専門的知識範囲内の同様の要素に伴なって変化するであろう。例えば、癌の治療ための効果的な量は、腫瘍の発達または進行を遅化または停止するために、全ての癌細胞増殖を減少または阻害するのに十分な量であろう。
【0092】
好ましくは、効果的な量は、腫瘍の大きさを減少するために十分な量である。したがって、アジア酸またはアジアチコサイドが、増殖性疾患の発症の危険がある対象において、予防的に、癌などの増殖性疾患の治療に用いられることができることが理解されるであろう。一般的に、最大用量、即ち、信頼できる医学的判断による最高の安全用量が用いられることが好ましい。
【0093】
一般的に、活性化合物の用量は、一日約0.01μg/kg〜一日1000mg/kgであろう。50〜500μg/kgの投与量範囲、好ましくは、経口的そして一日1回または数回の投与がが好適である。優れた化学療法剤であるタキソールは、以下の投与量で投与される:卵巣癌に対しては、3週間毎に一日135〜175mg/m、および乳癌に対しては、3週間毎に一日175〜250mg/m。タキソールまたは他の化学療法剤の用量と同様のアジア酸またはアジアチコサイドの投与量が意図される。
【0094】
当業者は、単に常用の実験法を用いて、最適な用量を決定することができる。より低い用量は、静脈内投与などの他の投与形態に起因するであろう。最初に適用した用量で対象の十分な応答がない場合は、患者の耐性が許容する範囲で、より高い用量(または異なった更なる局所的な送達経路による事実上より高い投与量)を用いてもよい。一日あたりの複数回投与は、適切な全身レベルを達成するために意図される。
【0095】
投与する場合、本発明の医薬製剤は、薬学的に許容し得る量および薬学的に許容し得る組成物で適用される。そのような製剤は、常用的に、塩、緩衝剤、保存剤、適合性キャリアおよび随意的に他の治療剤を含み得る。医薬に用いる場合、塩は、薬学的に許容し得るものにすべきであるが、薬学的に許容し得ない塩も、好都合に、その薬学的に許容し得る塩の調製に用いられてもよく、本発明の範囲から除外されない。
【0096】
そのような薬理学的および薬学的に許容し得る塩は、限定されずに、以下の酸から調製されるものを含む:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸など。また、薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として調製することができる。
【0097】
アジア酸またはアジアチコサイドは、随意的に、薬学的に許容し得るキャリアと結合され得る。用語「薬学的に許容し得るキャリア」は、本明細書中では、1または2つ以上の適合性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤またはヒト若しくは他の動物への投与に好適な封入物質を意味する。用語「キャリア」は、適用を容易にするために活性成分と結合される、天然若しくは合成、有機または無機成分を意味する。医薬組成物の成分はまた、本発明の分子と、お互いに、本質的に、所望の薬学的な有効性を損なう相互作用がないような方法で、混合されることを可能にする。
【0098】
医薬組成物は、塩に酢酸;塩にクエン酸;塩にホウ酸;および塩にリン酸を含んでいる好適な緩衝剤を含有し得る。
医薬組成物はまた、随意的に、塩化ベンザルコニウム;クロロブタノール;パラベンおよびチメロサールなどの好適な保存剤を含有し得る。
【0099】
非経口投与に好適な組成物は、好都合に、アジア酸またはアジアチコサイドの滅菌水性製剤、好ましくは、レシピエントの血液と等張であるものを含む。この水性製剤は、公知の方法で、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤および溶媒、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。
【0100】
許容し得るビヒクルおよび溶媒の中で、使用され得るものは、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の、不揮発性油は、従来通りに、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的に関して、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の無菌性(bland)不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製告に使用され得る。経口、皮下、静脈内、筋肉内などに好適なキャリア製剤およびこれらの投与は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.で知ることができる。
【0101】
多様な投与経路が使用可能である。選択される特定の様式は、当然ながら、選択される特定の薬剤、治療されている症状の重症度および治療的な有効性に必要な投与量に依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容し得ない副作用をもたらさない活性化合物の効果的なレベルをもらたらす任意の様式を意味する、任意の医学的に許容し得る投与様式を用いて実施してもよい。そのような投与様式は、経口、直腸内、局所的、鼻腔内、経皮的または非経口経路を含む。用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、腫瘍内または注入を含む。経口投与は、患者および投与計画に好都合であるため、予防的な治療に好ましい。
【0102】
医薬組成物は、好都合に、単位投薬形態で存在してもよく、薬学の技術分野で十分に公知の任意の方法により調製され得る。全ての方法は、アジア酸またはアジアチコサイドを1または2つ以上の副成分を構成するキャリアに結び付ける段階を含む。一般に、組成物は、一様且つ十分にアジア酸またはアジアチコサイドを液体キャリア、細かく分割された固体キャリアまたはその両方に結び付けられ、および必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【0103】
経口投与に好適な組成物は、それぞれがアジア酸またはアジアチコサイドの既定量を含有するカプセル剤、錠剤、トローチ剤などの離散性ユニットとして提示され得る。他の組成物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳化剤などの水性液中のまたは非水性液の懸濁剤を含む。他の送達システムは、持続放出性、遅延放出性または徐放性送達システムを含む。
【0104】
そのようなシステムは、アジア酸またはアジアチコサイドを繰返し投与することを回避でき、対象および医師の利便性を増大する。多種の放出送達システムが使用可能であり、当業者に公知である。それらは、ポリ(ラクチド−グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ無水物などのポリマーベースシステムを含む。薬剤を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。
【0105】
送達システムはまた、コレステロールなどのステロール、コレステロールエステル並びに脂肪酸またはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどの中性脂肪を含む脂質;ヒドロゲル放出システム;サイラスティックシステム;ペプチドベースシステム;ワックスコーティング;慣用の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤、部分的に連結されたインプラントなどの非ポリマーシステムを含む。
【0106】
具体例としては、限定されずに:(a)アジア酸またはアジアチコサイドがマトリックス内に形態に含有されている、アジア酸またはアジアチコサイドが、米国特許第4,452,775号、同第4,667,014号、同第4,748,034号および同第5,239,660号に記載されたものなどの崩壊性システム(erosional systems)、並びに(b)活性成分がポリマーから調節された割合で浸透する米国特許第3,832,253号および同第3,854,480号に記載されたものなどの拡散システムが挙げられる。さらに、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用可能であり、このいくつかは、移植に適合する。
【0107】
長期徐放性インプラントの使用は、特に慢性症状の治療に好適であり得る。本明細書で用いられている長期放出は、インプラントが、少なくとも30日間、好ましくは60日間、活性成分の治療的なレベルを供与するために、構築および準備されることを意味する。長期徐放性インプラントは、通常の当業者に十分に公知であり、上記放出システムのいくつかを含む。
【0108】

例1:アジア酸の細胞毒性
純粋なアジア酸は、培養において、ヒト包皮線維芽細胞に細胞毒性効果を示した。さらなる研究により、包皮線維芽細胞細におけるこのアジア酸の細胞毒性効果は用量依存性であることが示された。化合物の純度はHPLC分析により調査し、表見的な不純物がないことが明らかであったので、この細胞毒性効果は、必然的に間違いなく純粋アジア酸の適用によってもたらされたものである。
【0109】
以下のデータは、タキソールと比較した場合のアジア酸の細胞毒性のパーセンテージを表したものである。タキソールは、主に、乳癌、肺癌および卵巣癌の治療に用いられる市販の化学療法剤である。実験は、ヒト包皮線維芽細胞、並びに確立された腫瘍細胞株で実施した。細胞毒性のパーセンテージは、生細胞でミトコンドリアのNADPHデヒドロゲナーゼ酵素を必要とするMTT色素還元試験により測定した(1)。
【0110】
A)新生包皮線維芽細胞
【表1】

【0111】
B)SCC15の扁平上皮癌細胞
【表2】

【0112】
C)SCC4の扁平上皮癌細胞
【表3】

【0113】
D)SV−40形質転換正常上皮細胞系、OKF6
【表4】

【0114】
E)SK−BR3乳癌細胞系
【表5】

【0115】
これらの予備的データは、アジア酸が、SK−BR3の充実性腫瘍細胞系よりSCC4およびSCC15細胞系に見られるように、口腔の扁平上皮癌細胞に一層強力な細胞毒性を及ぼすことを示す。
HeLa細胞を細胞毒性濃度でアジア酸により処理し、細胞のアポトーシスを、核のDAPI染色により測定した(2)。これらの結果は、HeLa細胞において、アポトーシス細胞死を誘導することにより、アジア酸がその細胞毒性効果を及ぼすことを示す。
【0116】
参考文献:
(1) Effects of the pH dependence of 3- (4,5 dimethyl-thiazole-2-yl)-2,5-diphenyl-etrazolium bomide-formazan absorption on chemosensitivity determined by in novel tetrazolium-based assay. Jane A. Plumb, R. Milroy and S.B. Kaye in Cancer Res. 49:4435-40, 1989。
(2) Photofootprinting of drug-binding sites on DNA using diazo- and azido-9-aminoacridine derivatives. Claus Jeppesen and Peter E. Nielsen, Eur J. Biochem. 182:437-444, 1989。
【0117】
上記は、単に、ある好ましい態様の詳細な説明であることが理解されるべきである。したがって、本発明の思想および範囲から離れることなしに種々の変更がなされ、および均等物が作られ得ることは、当業者であれば明らかであろう。添付される請求項の範囲内のそのような変更の全てを包含することが意図される。
この明細書で列挙される全ての特許および特許公報は、参照により全体に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の治療のための組成物の使用であって、アジア酸またはアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を含む組成物の量を、そのような治療が必要な対象に投与することを含む、前記使用。
【請求項2】
単離された分子がアジア酸である、請求項1に記載の使用。
【請求項3】
単離された分子がアジアチコサイドである、請求項1に記載の使用。
【請求項4】
治療が更なる癌の増殖を阻害する、請求項1に記載の使用。
【請求項5】
治療が癌の退縮を引き起こす、請求項1に記載の使用。
【請求項6】
癌が上皮細胞起源の癌である、請求項1に記載の使用。
【請求項7】
対象が、それ以外ではアジア酸またはアジアチコサイドによる治療可能な症状がない、請求項1に記載の使用。
【請求項8】
対象に、非アジア酸、非アジアチコサイド抗癌化合物を投与することをさらに、含む、請求項1に記載の使用。
【請求項9】
細胞増殖を阻害するための組成物の使用であって、細胞を、アジア酸およびアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を含んでいる、細胞の増殖を阻害するために効果的な量の組成物に接触させることを含む、前記使用。
【請求項10】
分子がアジア酸である、請求項9に記載の使用。
【請求項11】
分子がアジアチコサイドである、請求項9に記載の使用。
【請求項12】
細胞または細胞集団のアポトーシスを増大させるための方法であって、細胞または細胞集団を、アジア酸およびアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を含む、アポトーシスを増大させるために効果的な量の組成物に接触させることを含む、前記方法。
【請求項13】
分子がアジア酸である、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
分子がアジアチコサイドである、請求項12に記載の方法。
【請求項15】
アジア酸およびアジアチコサイドからなる群から選択される単離された、癌を治療するために効果的な量の分子、並びに薬学的に許容し得るキャリアを含む、医薬製剤。
【請求項16】
単離された分子がアジア酸である、請求項15に記載の医薬製剤。
【請求項17】
単離された分子がアジアチコサイドである、請求項15に記載の医薬製剤。
【請求項18】
非アジア酸、非アジアチコサイド抗癌化合物をさらに含む、請求項15に記載の医薬製剤。
【請求項19】
抗癌に効果的な量のアジア酸およびアジアチコサイドからなる群から選択される単離された分子を単位投与量で含み、並びに単離された分子の投与のための説明を含む製品。

【公開番号】特開2012−92110(P2012−92110A)
【公開日】平成24年5月17日(2012.5.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−256721(P2011−256721)
【出願日】平成23年11月24日(2011.11.24)
【分割の表示】特願2002−522878(P2002−522878)の分割
【原出願日】平成13年2月14日(2001.2.14)
【出願人】(503080626)
【出願人】(596060697)マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー (233)
【Fターム(参考)】