皮膚処置組成物
本発明は、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる混合物であるセラミド、コレステロール、遊離脂肪酸の混合物と、非イオン性乳化剤とから本質的になる皮膚処置組成物を開示する。これらの組成物は、室温で液体であり、ポンプ汲み出し可能であり、このことは、これらを加熱する必要なく、化粧品製剤中に容易に組み込むことができることを意味する。さらに、この皮膚処置組成物は、水中油型エマルジョン中、ならびに油中水型エマルジョン中に、長鎖セラミドを安定に包含させることを可能にする。皮膚調整剤として作用することのできる短鎖セラミドを包含させても、ラメラ脂質構成に影響しなかった。この皮膚処置組成物、ならびに化粧品製剤および皮膚製剤におけるその使用を特許請求する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオアベイラビリティーの最適化およびヒトの皮膚への適用のための、結晶化を防止する、ラメラ構造中に組み込まれた脂質からなる局所的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、物理的、化学的、および生物学的攻撃に対するプロテクターとして作用する、高度に複雑な組織である。これは、脱水からの保護および体温の制御において重要な役割を果たす（A Short Textbook of Cosmetology、KF de Polo（編）、Verlag fur chemische Industrie、H. Ziokowski GmbH、Augsburg (D)、1998）。このバリアーは、「角質層（horny layer）」（角質層（stratum corneum）、ＳＣ）によって提供され、表皮の最外層を代表している。角質層は、薄い、不活性な、保水性バリアーであり、これは、皮膚の水分含量を調節するとともに、皮膚を外部の影響から保護する。
【０００３】
その構造のために、角質層は、れんが壁と比較されることが多く、脂質のマトリックス（「モルタル」）中に、成長できない角質細胞がれんがのように埋め込まれている（Elias PM、J. Invest. Dermatol. 80 （Suppl 1）、44 （1983））。この脂質混合物が集合して、セラミド、コレステロール、および脂肪酸からなる、高密度に詰め込まれたラメラ構造を構築する。文献では、行われた抽出および分析方法、ならびに分析に使用された皮膚の素性に応じて、皮膚脂質の様々な組成が示されている。重量ベースでは、これらの脂質は、約４７重量％のセラミド、２４重量％のコレステロール、１１重量％の遊離脂肪酸、および１８重量％のコレステロールエステルからなる（Rawlings AV、Int. J. Cosmet. Sci. 25、1-33 （2003））。
【０００４】
角質層の脂質環境は、皮膚の平衡状態を維持するための重要な要因である。年齢、健康または環境状態の結果として脂質組成の変化が起こり、バリアー機能の低下につながる（Rawlings, A.V.ら、J.Invest.Dermatol. 103、731-740 （1994）; Motta S;Arch Dermatol. 1994; 130、452-456; Choiら、J Invest Dermatol. ２００５年３月、124（3）、587-595）。これらの知見により、コレステロールおよび脂肪酸と組み合わせたセラミドは、スキンケア製品の価値ある成分であるという概念が導かれたが、これは、そのような製品の局所適用により、低レベルの角質層脂質を補充することができるためである。
【０００５】
セラミド、脂肪酸、およびコレステロールを含有する脂質混合物の局所適用により、様々な準最適条件下で皮膚の性能が改善される。例えば、経時的に老化した皮膚（Zetterstenら、J Am Acad Dermatol. １９９７年９月、37、403-408）、心理的にストレスのかかった皮膚（Choiら、J Invest Dermatol. ２００５年３月、124（3）、587-595）におけるバリアー回復、または接触性皮膚炎における皮膚のバリアー性および臨床症状の改善（Beradescaら、Contact Dermatitis、2001、45、280-285）である。
【０００６】
ＥＰ０６４４７６４（Eliasら）には、表皮加湿およびバリアー機能の修復のための、コレステロールおよび／または脂肪酸とともにアシルセラミド、セラミド、またはグルコシルセラミドからなる特定の脂質混合物が記載されている。この発明は、過剰増殖およびバリアー機能の破壊を示す皮膚疾患の治療に関する。
【０００７】
ケラチノサイトの増殖および分化への短鎖セラミドの活性は、文献に記載されている（Pillaiら、J Invest Dermatol. Symp. Proceed.1、39-43）。ＵＳ５５７８６４１（Jacksonら）には、表皮における皮膚自体のセラミド産生経路の補足のための、１種または複数種のセラミド経路中間体または前駆体の局所適用が記載されている。列記された構造には、１から１０個の原子の炭素鎖長を有する遊離スフィンゴイド塩基およびそのＮ−アシル誘導セラミドが含まれる。この発明は、しわ形成を低減または遅延させるための乾燥皮膚および／または（光−）損傷皮膚の治療に関する。
【０００８】
ＥＰ０９７５３２５（Lambers）には、脂質バリアー機能への正の相乗効果を示す、遊離スフィンゴイド塩基とセラミドの組合せを含む組成物が記載されている。
【０００９】
膜二重層構造の物理的構成は、有効な皮膚バリアーにとって重要であり、これは、密接に詰め込まれた斜方晶構造中の脂質ラメラのアセンブリーによって提供される。ＳＣ脂質のアセンブリーに対する詳細な研究が実施され、いわゆる「サンドイッチモデル」が確立された（Bouwstra Jら、Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 14、52-62 （2001））。電子顕微鏡法およびＸ線回折によって、ＳＣ脂質は、流体領域を含む狭い中央の脂質層によって隔てられた、結晶構造を有する２つの広い脂質層を表す二重層の、交互の広い／狭い／広い配列として観察される。角質層脂質セラミド、コレステロールおよび脂肪酸の局所適用のための最適な比は、モルベースで１：１：１の範囲内である。ｉｎ ｖｉｖｏでの角質層脂質の構造構成は、詳細に明らかにされた合成セラミド１、２、３および９を用いて調製される脂質混合物によって模倣することができる（de Jagerら、J. Lipid Res. ２００５年１２月、46（12）、2649-2656）。セラミド分類のさらに最近のレタリング方式（Mottaら、BBA、1993、1182、147-151）を使用すると、これらのセラミドは、それぞれ、Ｃｅｒ（ａｍｉｄｅ）ＥＯＳ、Ｃｅｒ ＮＳ、Ｃｅｒ ＮＰおよびＣｅｒ ＥＯＰと呼ばれる。
【００１０】
セラミドの皮膚科学的重要性は知られているが、化粧品製剤中にセラミドを安定な方法で組み込むという目的に挑戦することが依然として残っている。この観点における安定は、製剤が物理的に安定であるだけでなく、セラミドがこれらの製剤から再結晶化しないことも意味する。
【００１１】
この結晶化現象を回避しながら、化粧品製剤中にセラミドをどのように包含させることができるかを説明するものが公表されてきた（例えば、T. Dietz、P. Hameyer、SOFW-Journal （5）、2-9 （2003））。これらの研究において、セラミド３（ＮＳ）の例で、最大１重量％のこのセラミドを、結晶化することなく、化粧品の水中油型エマルジョン中に包含させることができることが示された。セラミドを首尾よく製剤化することにおける重大なステップとして、第１の処理ステップでセラミドを油相中に溶解させなければならないことが指摘された。これを達成するために、油相は、９０℃に加熱しなければならなかった。
【００１２】
残念ながら、利用可能な処理設備の制限、または製剤中の温度感受性の成分によって生じる制約のために、そのような処理は、多くの種類の化粧品製剤にとって可能ではない。また、環境上および経済上（より長い処理、加熱のための費用）の理由のために、そのような処理方法は最適でない。
【００１３】
さらに、Ｄｉｅｔｚの論文では、セラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）を、油中水型エマルジョン中に安定な方法で包含させるというすべての試みは失敗したことも記載されている。すべての製剤中で、これらの製剤中、０．１重量％の非常に低いセラミド濃度でさえ、室温で数日貯蔵した後に、セラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）結晶が現れた。
【００１４】
水中油型エマルジョンに対してだけに製剤中にセラミドが安定に包含されるという制限は、化粧品配合者にとって著しい制約であるが、これは、油中水型エマルジョンが、特に乾燥皮膚に対して、その加湿することの利点で知られているためである。
【００１５】
さらに、１８個の炭素原子より長いＮ−アシル側鎖を有するセラミドを、製剤中に安定に包含させることは、よりいっそう困難であるが、これは、これらの長鎖セラミドは、はるかに容易に結晶化する傾向があるためである。
【００１６】
しかし、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、セラミド／コレステロール／脂肪酸の混合物を提供するために、Ｂｏｕｗｓｔｒａおよび彼女のグループは、特にそのような長鎖セラミドが必要であることを示した（Bouwstra, J.A.ら、J. Lipid Research 1999、39、186-196; Bouwstra, J.A.ら、J. Invest. Dermatol. 2002、118、606-617; de Jager,M.W.ら、Chem.Phys. Lipids 2003、124、123-134）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
すべてのこれらの理由のために、化粧品および医薬品配合者に、以下のことができる組成物を提供する必要がある。
１）貯蔵しても組成物中にセラミドが結晶化することなく、長鎖セラミド（１８個の炭素原子より長いＮ−アシル側鎖）を含有する、皮膚と同一のラメラ構造を模倣すること。
２）４０℃を超える温度に油相または水相を加熱する必要なく、製剤中に容易に組み込むこと。したがって、この組成物は、室温で液体である必要があり、かつ、陰イオン性、両性、または陽イオン性成分と、適合性の問題を有するべきではない。
３）水中油型エマルジョンならびに油中水型エマルジョン中に長鎖セラミドを安定に包含させることを可能にすること。両型のエマルジョン系において、この組成物は、貯蔵したときにセラミドの再結晶化を防止することができるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚いたことに、すべての３つ目的は、非イオン性親水性乳化剤と、粘稠性エンハンサーと、中鎖および長鎖セラミドを含有する特定のセラミド混合物と、脂肪酸と、コレステロールとに基づく皮膚処置組成物を適切に設計することによって満足することができることが判明した。このコレステロールは、動物に由来するか、微生物によって産生されるか、植物起源を有するか、または植物由来材料から出発して合成されるかのいずれかであることができる。
【００１９】
さらに、驚いたことに、短鎖セラミド（Ｃ４からＣ８アルキル鎖）を包含させても、ラメラ脂質構成が変化しないことが判明した。ただし、この包含により皮膚中のセラミドの産生が増大した。
【００２０】
したがって、化粧品組成物を皮膚上に適用したとき、短鎖セラミドは、驚いたことに調整剤として作用した。
【００２１】
したがって、本発明は、液体のポンプ汲み出し可能な（pumpable）皮膚処置組成物であって、
Ａ）Ａ１）１０から８０重量％の、セラミドまたは少なくとも２種のセラミドの混合物であって、ただし、これらのセラミドの少なくとも１種は、１８個の炭素原子を超える長いアルキル、アルケニルまたはアシル側鎖を含有し、４０重量％未満が２６個の炭素原子より大きな側鎖を有する、セラミドまたはセラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル−、アルカジエニル−、アルカトリエニル−、アルカポリエニル鎖、またはこれらの組合せ）と
からなる、０．１から１０重量％、好ましくは０．２から８重量％、特に好ましくは０．５から５重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％、好ましくは１から８重量％、特に好ましくは４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値（combined HLB value）を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％、好ましくは０．１から６重量％、特に好ましくは１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６〜Ｃ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し（すべてのパーセンテージは、重量％として示される）、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物に関する。
【００２２】
本発明の混合物の主な利点は、以下の通りである。
１）室温、すなわち、約２０℃から３０℃で、液体で、ポンプ汲み出し可能／注入可能（pourable）状態を有し、
２）−５℃から４０℃の間の温度で最大１年間貯蔵しても、セラミドの結晶化を示さず、
３）４０℃を超える温度に油相または水相を加熱する必要なく、化粧品製剤中に容易に組み込むことができ、陰イオン性、両性、または陽イオン性成分と不適合性作用を示さず、
４）５℃から４０度の間の温度で最大１年間貯蔵したときに、これらの製剤中のセラミドの再結晶化を防止することによって、水中油型ならびに油中水型エマルジョン中に、長鎖セラミドを安定に包含させることを可能にする。
５）５℃から４０度の間の温度で最大１年間貯蔵したときに、これらの製剤中のセラミドの再結晶化を防止することによって、水中油型ならびに油中水型エマルジョン中に、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる特定のセラミド混合物を安定に包含させることを可能にする。
６）上述したいずれの利点も失うことなく、これらの特定のセラミド混合物に短鎖セラミドを加えることを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１における、Ａ１としてＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩ混合物を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【図２】実施例１における、Ａ１としてＳｃｅｒ６混合物を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【図３】実施例２における、Ａ１ ｌａｍ混合物として、Ｓｅｒ６、Ｓｅｒ６＋１０％の短鎖セラミドＮＳ＋ＮＰ、Ｓｅｒ６ ＦＦＡリノール酸を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、皮膚処置組成物は、０．５から５重量％のセラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａ）と、４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２のアルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、助剤および添加剤とを含有し、水で合計１００重量％にされる。
【００２５】
混合物Ａ１）中に存在するセラミド（複数も）は、
１）式１
【００２６】
【化１】
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒは、１０から２２個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、これは、場合により、１個または複数個の二重結合を含むことができ、および／または場合により、１個または複数個のヒドロキシル基で置換することができる）
による一般構造式を有するスフィンゴイド塩基
からなる。
【００２７】
Ｒは、１２から１８個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、または１１から１７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基に結合したＣ（Ｈ）ＯＨのいずれかであることが好ましい。
【００２８】
最も好ましいＡとＲの組合せは、フィトスフィンゴシン（Ｐ）、スフィンゴシン（Ｓ）、６−ヒドロキシスフィンゴシン（Ｈ）およびスフィンガニン（Ｓａ）である。
【００２９】
上記スフィンゴイド塩基は、式２
【００３０】
【化２】
（式中、
Ｒ１は、１から５５個の炭素原子、好ましくは３から５０個の炭素原子、およびより好ましくは５から４４個の炭素原子を含有する直線または分岐のアルキル鎖である）
により、アミド結合を介して脂肪酸（ヒドロキシおよび非ヒドロキシ脂肪酸の両方）に結合している。
【００３１】
アルキル鎖は、酸素原子または内部エステル基によって中断されていてもよく、最終的に１個または複数個の二重結合を含んでもよく、最終的に１個または複数個のヒドロキシル基、
または
皮膚と同一のセラミド（これらは、上記のような組成を有するが、哺乳動物の皮膚中に存在する天然セラミドと同一である立体化学配置を有するセラミドである）、
または
天然セラミド（これらは、上記のような組成を有するセラミドであり、哺乳動物の皮膚から抽出され、抽出過程の間、その最初の立体化学配置を維持している）、
または
その組合せによって置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａは、
Ａ１ａ）長いアルキル、アルケニル、またはアシル鎖（Ｃ１８超）を有する、３０重量％超の含量のセラミドであるが、非常に長い鎖（Ｃ２７超）のアシルセラミドの含量は４０重量％以下であるべきであるセラミドと、
Ａ１ｂ）短いアルキル鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、１から３０重量％の含量のセラミドと
からなる天然または皮膚と同一のセラミドの組合せ物Ａ１）を含有する。
【００３３】
本発明による組成物中に存在する混合物Ａ１）は、以下からなることが好ましい。
− 長いアルキル、アルケニル、またはアシル側鎖を有する少なくとも２種のセラミドの組合せ物であって、長いとは、１８個の炭素原子を超えることを意味する組合せ物と、
− これらのセラミドのうちの少なくとも１種は、２０から２６個の炭素原子の鎖長を有するセラミドＮＳ、ＮＰ、ＮＨであるべきであり、混合物Ａ１）の少なくとも４０重量％を形成するべきであることと、
− セラミドＥＯＳ、ＥＯＰ、ＥＯＨのようなアシルセラミドは、混合物Ａ１）の４０重量％超で存在すべきでないことと、
− スフィンゴシン、６−ヒドロキシスフィンゴシン、およびフィトスピンゴシン（phytospingosine）由来のセラミドの一部は、そのスフィンガニン由来等価物と交換することができることと、
− 場合により、中程度の側鎖長（１６から１８個の炭素原子）のセラミドを、最大３０重量％まで、混合物Ａ１）に加えることができることと、
− 場合により、１）短い側鎖長（４から８個のＣ原子）のセラミド、または２）２個の炭素原子の側鎖を有するスフィンゴイド塩基および／またはセラミドを、それぞれ最大３０重量％（１）および１５重量％（２）まで加えることができること。
【００３４】
本発明のより好ましい実施形態では、セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａは、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、天然または皮膚と同一のセラミドの特定の組合せ物Ａ１（以下ではＡ１ ｌａｍ）と呼ぶ）を含有する。この目的のために、セラミド混合物Ａ１ｌａｍは、少なくとも３種だが、好ましくは４種の天然または皮膚と同一のセラミド、すなわち、
− ８から３５重量％、好ましくは９から１５重量％の、２７個以上の炭素原子の側鎖を有する、１または２種のアシルセラミドであり、全アシルセラミドの最大４５重量％までは、セラミド９とすることができるアシルセラミドと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のスフィンゴシンベースのセラミドＮＳまたはＡＳと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のフィトスフィンゴシンベースのセラミドＮＰまたはＡＰ、好ましくはセラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）と、場合により加えることができる、
− 最大３０重量％までの、短いアルキル側鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、天然または皮膚と同一のセラミドと
からなるべきである。
【００３５】
皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、最も好ましい混合物Ａ１ｌａｍの組成物は以下のものからなる。
− ５０から７０重量％の、４５／５５の比のセラミドＮＳ＋セラミドＮＰ（両方とも２０から２６個のＣ原子の側鎖長を有し、このＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨによって置換することができる）、
− １４から２０重量％の、６対４の比のセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰ（両方とも２７と３２個のＣ原子の間の側鎖長を有し、このＥＯＳ＋ＥＯＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＥＯＨによって置換することができる）、
− １０重量％以上、好ましくは１５重量％の、１６から１８個のＣ原子の中程度の側鎖長を有するセラミドＮＰ（このセラミドＮＰの約３０重量％は、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができる）、
− ０重量％以上、好ましくは１０重量％の、１６から２４個のＣ原子の側鎖長を有するセラミドＡＰ（セラミドＮＰの約３０重量％は、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができる）、
− 場合により、Ａ１混合物に加えることのできる、約１０重量％の、１／１の比の短鎖（４から８個のＣ原子の側鎖）セラミドＮＳ＋ＮＰ（ＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨまたはＮＳａによって置換することができる。この選択肢を使用する場合、混合物Ａ１ｌａｍ中の中鎖および長鎖セラミドの適用量は、比例して低減される）。
【００３６】
本発明による組成物中に存在する遊離脂肪酸Ａ３）は、Ｃ１２からＣ３０、最も好ましくはＣ１８からＣ２６のアルキル、アルケニル−、アルカジエニル−、アルカトリエニル−、アルカポリエニル−鎖、またはその組合せを有する脂肪酸からなることが好ましい。本発明の好ましい実施形態では、ベヘン酸（Ｃ２２）が遊離脂肪酸成分Ａ３）として使用される。
【００３７】
本発明による組成物中に存在する非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）は、以下の群のうちの少なくとも１つからの化合物を含む。
− ８から２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール上、１２から２２個の炭素原子を有する脂肪酸上、およびアルキル基中に８から１５個の炭素原子を有するアルキルフェノール上への、２から３０ｍｏｌのエチレンオキシドおよび／または０から５ｍｏｌのプロピレンオキシドの付加生成物、
− グリセロール上への１から３０ｍｏｌのエチレンオキシドの付加生成物のＣ１２／１８脂肪酸モノ−およびジエステル、
− ６から２２個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸ならびにそのエチレンオキシド付加生成物の、グリセロールモノ−およびジエステルならびにソルビタンモノ−およびジエステル、
− アルキル基中に８から２２個の炭素原子を有する、アルキルモノ−およびオリゴグリコシド、ならびにそのエチレンオキシド付加生成物、
− ヒマシ油および／または硬化ヒマシ油上への２から２００ｍｏｌエチレンオキシドの付加生成物、
− 直鎖、分岐、不飽和または飽和Ｃ６〜２２−脂肪酸、リシノール酸、および１２−ヒドロキシステアリン酸およびグリセロール、ポリグリセロール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリトリトール、糖アルコール（例えば、ソルビトール）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）、およびポリグルコシド（例えば、セルロース）に基づく部分エステル（ここでは、グリセロール、ポリグリセロール、およびソルビトールの部分エステルの使用が好ましく、これらは、例えば、グリセリルラウレート、ポリグリセリル−４ラウレートおよびソルビタンラウレートである）、
− モノ−、ジ−およびトリアルキルホスフェート、
− ＤＥ−１１ ６５ ５７４に記載のペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エステルならびに／または６から２２個の炭素原子を有する脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールもしくはポリグリセロールの混合エステル。
【００３８】
本発明による組成物中に存在する非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）は、１２から１９の全ＨＬＢ値、最も好ましくは１４から１８のＨＬＢ値を有する非イオン性エトキシ化乳化剤または非イオン性エトキシ化乳化剤の混合物からなることが好ましい。
【００３９】
エトキシ化乳化剤ＥｉについてのＨＬＢ値は、式（１）
【００４０】
【数１】
によって一般に計算され、Ｅｉは、エトキシ化乳化剤ｉ中のエチレンオキシド基の重量パーセントである。乳化剤混合物が使用される場合、全ＨＬＢ値（ＨＬＢmixture）は、式（２）
【００４１】
【数２】
によって与えられるような単純な線形質量加重平均として計算され、（ｍｉ／ｍtotal）は、乳化剤ｉの質量の割合である。
【００４２】
非イオン性乳化剤および乳化剤混合物のＨＬＢ値のこの種の計算は、Ｇｒｉｆｆｉｎｓによって導出された経験式に基づく（W.C. Griffin、J. Soc. Cosmet. Chem.、1949, 1、311およびW.C. Griffin、J. Soc. Cosmet. Chem.、1954, 5、249）。ＨＬＢ値の代替の計算は、エマルジョン科学についてのいくつかの教科書に要約されている（例えば、B. P. Binks （編）、Modern Aspects of Emulsion Science、The Royal Society of Chemistry、Cambridge、1998）。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、セテアレス−２５（ＨＬＢ＝１６．２）が、親水性非イオン性乳化剤成分Ｂ）として使用される。
【００４４】
本発明による助剤および添加剤Ｇとして、化粧品および医薬品用途において慣例的であり、当業者に既知のすべての助剤および添加剤を使用することができる。これらには、例えば、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されているような、追加の粘稠性調整剤、増粘剤、ワックス、ＵＶ光保護フィルター、抗酸化剤、ヒドロトロープ、保存剤、香油、染料、および追加の生体活性成分が含まれる。
【００４５】
上記に説明したように、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、コールドプロセスで化粧品製剤、皮膚製剤（dermatological formulation）または医薬品製剤中に容易に組み込むことができる。
【００４６】
化粧品製剤または皮膚製剤は、水溶液、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョン、水性もしくは水−アルコールゲル、ウェットワイプまたはエアロゾルとすることができる。所望の製剤の種類、例えばエマルジョンを含有する固形スティックまたはワックスを調製するためにホットプロセスが必要な場合、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、そのような種類のホットプロセスにも使用することができる。
【００４７】
化粧品製剤または皮膚製剤は、製剤全体の重量に対して、１から５０重量％の油相および４７から９９重量％未満の水を含有するＷ／ＯまたはＯ／Ｗエマルジョンであることが好ましい。油相は、当業者に既知のすべての種類の化粧用皮膚軟化剤を含有することができる。エマルジョンは、当業者に既知のすべての種類の乳化剤、安定化ポリマーおよび増粘剤によって安定化される。そのような皮膚軟化剤、乳化剤、安定化ポリマーおよび増粘剤の例は、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されている。
【００４８】
したがって、本発明は、本発明による皮膚処置組成物を含有するセラミドを含む、化粧品製剤、皮膚製剤または医薬品製剤をさらに提供する。
【００４９】
本発明の実施形態では、皮膚処置組成物は、０．００１と２０重量％の間の有効量で、局所皮膚処置製剤中に包含される。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、皮膚処置組成物は、最小限の費用で利益を最大にするために、０．０５と１０重量％の間の有効量で、局所皮膚処置製剤中に包含される。
【００５１】
皮膚処置組成物に加えて、他の特定の皮膚に利益となる活性剤、例えば、老化防止剤、モイスチャライザー、日焼け止め、皮膚美白剤、皮膚日焼け剤なども包含させることができる。
【００５２】
一般的な追加の生理活性化合物は、以下のものである。
− トコフェロール、アスコルビン酸、ナイアシンアミド、レチノール、パンテノールのようなビタミンおよびその誘導体、
− α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、イデベノン、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベン、ヒドロキシスチルベン、キサントンまたはイソフラボンのような抗酸化剤、
− ビサボロール、アラントイン、フィタントリオール、フィトスフィンゴシン、スフィンゴシンのような抗炎症剤、
− 保湿剤、アミノ酸、ヒアルロン酸、ポリグルタミン酸、トリメチルグリシン、ミオイノシトール、ピログルタミン酸、タウリン、グアニジンおよびヒドロキシ酸、
− ペプチド、修飾ペプチド、タンパク加水分解物、リゾリン脂質、β−グルカン、クレアチン、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、植物抽出物または微生物抽出物のような老化防止剤、
− カフェインまたはカルニチンのような抗脂肪沈着剤、
− コウジ酸、アルブチン、ビタミンＣおよび誘導体、ヒドロキノン、クレアチニンのような皮膚美白剤
− ジヒドロキシアセトン、エリトルロースまたはＮ−アセチルチロシンのような皮膚日焼け剤。
【００５３】
さらに、化粧品および医薬品用途において慣例的であり、当業者に既知の助剤および添加剤を使用することができる。これらには、例えば、共乳化剤、粘稠性調整剤、増粘剤、ワックス、有機および無機ＵＶフィルター、色素、緩衝液、ヒドロトロープ、脱臭剤および制汗剤活性成分、防虫剤、抗酸化剤、セルフタンニング剤、保存剤、香油ならびに染料が含まれる（例えば、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されているような）。
【００５４】
局所皮膚処置製剤に加えて、皮膚処置組成物は、頭皮の働きへの刺激的な効果を示すことができる場合、ヘアケア製剤、例えば、シャンプーおよびコンディショナーなどの中にも組み込むことができる。
【００５５】
したがって、本発明の別の実施形態は、ヘアケア用途のための液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物の使用である。
【００５６】
本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、いわゆる「ウォッシュオフ」製品、例えば、ボディーウォッシュ製剤、またはバスゲルもしくはシャワーゲルにおいても使用することができる。
【００５７】
したがって、本発明の別の実施形態は、「ウォッシュオフ」用途における、液体のポンプ汲み出し可能なスキンケア処理剤の使用である。
【００５８】
本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を含有する製剤を調製するために、そのような製剤を調製するための通常の様式を使用することができる。本発明の皮膚処置組成物を含有する製剤は、従来の様式で、任意の適当な方法、例えば、ジャー、瓶、チューブ、ロールボール（roll-ball）などの中に梱包することができる。
【００５９】
皮膚は、時間の経過（経時的老化、皮膚障害、ホルモンの変化）とともに、環境の酷使（environmental abuse）（風、空調、集中暖房、汚染、日光暴露など）を通じて劣化を受けやすい。これらの要因は皮膚性能の低下につながり、これはとりわけ、乾燥皮膚、粗い皮膚および硬い皮膚によって顕在化する。これらの作用は、皮膚水分（コルネオメーター測定）、バリアー機能（経表皮水分損失測定）または弾力性（キュートメーター測定）によって、ｉｎ ｖｉｖｏで観察可能である。生理学的に観察可能なパラメーターに付随して、以下のような分子レベル上で関与するプロセスも存在する。
− 皮膚バリアーの構造的および酵素的成分（例えば、フィラグリン、ロリクリン、インボルクリン、トランスグルタミナーゼ）の分化およびビルトアップ（built up）に関与する遺伝子の発現、
− バリアーの脂質成分、特にスフィンゴ脂質の生合成（例えば、セリン−パルミトイルトランスフェラーゼおよびグルコシル−セラミドトランスフェラーゼ）に関与する遺伝子の発現、
− 生存表皮と角化角質層との間の分離層（例えば、クローディン−１）および表皮の生存層中の水輸送体（例えば、アクアポリン−３）のようなタイトジャンクションの形成に関与する遺伝子の発現。
【００６０】
老化の明らかな徴候を処置し、または遅延させ、環境保護を改善する化粧品製品は、上述した遺伝子の発現マーカーを増加させ、古典的な皮膚性能パラメーターの測定可能な改善を導くべきである。
【００６１】
皮膚科学研究により、皮膚処置組成物を含有する化粧品製剤を適用すると、これらの発現マーカーのそのような著しい増加を示すことが明らかになった。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例のエマルジョンは、これらの実施例に限定することなく、本発明の主題をより詳細に例示する役割を果たす。すべての実施例中の濃度データは、重量％として示す。
【００６３】
液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物についての実施例
実施例ＳＴＣ１から１０は、本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を例示する。この皮膚処置組成物は、存在するセラミドに応じて（適用したセラミドの融点を超えるために）、油相を９０から１２０℃に加熱し、水相を９０℃に加熱することによって調製する。次いで、両相を合わせ、短時間ホモジナイズする。例えば、化粧品製剤中に容易に組み込むことのできる、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を得る。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
すべての組成物は、−５から４０℃の温度で、少なくとも１年間安定である。この期間内で、すべての試験温度について、セラミド結晶をまったく見出すことはできない。これにより、この皮膚処置組成物の優れた貯蔵安定性が例証される。
【００６７】
皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできるセラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物についての実施例
材料の概要およびＳＡＸＤ実験の方法
方法
ＳＡＸＤ回折研究に使用したすべての方法は、Ｂｏｕｗｓｔｒａ教授と彼女のグループの研究から得た（de Jagerら、J. Lipid Res. 2004、45、923-932; de Jager ら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）。
【００６８】
Ａｌｌａｍ混合物組成［長鎖セラミド＋中鎖セラミドの合計は１００％である］
天然セラミド
ブタＣＥＲ（１〜６）混合物、組成は、Bouwstraら、J. Lipid Res.、1998、39、186から196に一致する（注意されたい：組成は、重量％の代わりに％ｍｏｌである）。
【００６９】
ヒトＣｅｒ混合物、組成は、Bouwstraら、J. Invest. Dermatol.、2002、118、606-617に一致する（注意されたい：組成は、重量％の代わりに％ｍｏｌである）。
【００７０】
皮膚と同一のセラミド
ＳｙｎｔｈＣＥＲ ＩＩ１、ｍｏｌ％での組成（De Jagerら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）
セラミド１（Ｃ３０）１５；セラミド２（Ｃ２４）５１；セラミド３（Ｃ２４）１６；セラミド３（Ｃ１６）９；セラミド４（Ｃ２４）４；セラミド６（Ｃ２４）５
【００７１】
ＳｙｎｔｈＣＥＲ ＩＩ２、ｍｏｌ％での組成（De Jagerら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）
セラミド１（Ｃ３０）１０；セラミド９（Ｃ３０）５；セラミド２（Ｃ２４）５１；セラミド３（Ｃ２４）１６；セラミド３（Ｃ１６）９；セラミド４（Ｃ２４）４；セラミド６（Ｃ２４）５
【００７２】
【表３】
【００７３】
Ａ２コレステロール組成物
コレステロール
他で具体的に述べていない場合、動物ベースのコレステロールＨＰを使用し、これは、Ｓｏｌｖａｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｖｅｅｎｅｎｄａａｌによって供給された。
【００７４】
植物由来の半合成コレステロール
Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃａｒｅ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓによって提供された植物コレステロールまたはＳｉｇｍａによって供給されたＳｙｎｔｅｃｈｏｌ。
【００７５】
Ａ３遊離脂肪酸
ＦＦＡ混合物、組成は、de Jagerら、J. Lipid Res. 2004、45、923-932に一致する。
脂肪酸Ｃ１６：０、Ｃ１８：０、Ｃ２０：０、Ｃ２２：０、Ｃ２３：０、Ｃ２４：０およびＣ２６：０を、それぞれ１．３、３．３，６．７、４１．７、５．４、３６．８および４．７重量％のモル比で混合した。
ＦＦＡ、リノール酸 上記の通りであるが、Ｃ２３：０をリノール酸によって置換した。
ＦＦＡ、アラキドン酸 上記の通りであるが、Ｃ２３：０をアラキドン酸によって置換した。
【００７６】
ベヘン酸［Ｃ１６からＣ２４］
主にベヘン酸を含有する（±８５％ｍｏｌ）植物由来の遊離脂肪酸混合物。さらにＣ１６：０、Ｃ１８：０、Ｃ２０：０、Ｃ２１：０、Ｃ２３：０およびＣ２４：０が存在する。
【００７７】
ＳＡＸＤ回折用の混合物の調製
試料は、上述したセラミド混合物を用いて調製した。他で具体的に述べていない場合、ＣＥＲ混合物を、コレステロールおよび遊離脂肪酸と等モル比で混合した。クロロホルム：メタノール（２：１）中に溶解させた、適切な量の個々の脂質を合わせることによって、７ｍｇ／ｍｌの全脂質濃度を有する所望の組成で、約１．５ｍｇの全重量の混合物を得た。Ｃａｍａｇ Ｌｉｎｏｍａｔ ＩＶを使用して、この脂質混合物を雲母上に施した。これは、連続窒素流下で４．３μｌ／分の速度で行った。この試料は、６５℃の適切な温度で１０分間平衡化し、引き続いてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を用いて水和させた。最後に、この試料を、−２０℃と室温の間の１０回の連続する凍結−融解サイクルによってホモジナイズし、その間試料を気体アルゴン下で貯蔵した。
【００７８】
小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）
すべての測定は、Ｇｒｅｎｏｂｌｅの欧州シンクロトロン放射光施設ＥＳＲＦで、ステーションＢＭ２６Ｂを使用して実施した。Ｘ線波長および試料から検出器までの距離は、それぞれ１．２４Åおよび１．７ｍであった。回折データは、２次元マルチワイヤーガス充填面積検出器を用いて収集した。この検出器の空間較正は、ベヘン酸銀を使用して実施した。試料は、雲母窓を有する温度制御試料ホルダー中に取り付けた。脂質混合物の回折パターンを、１０分間室温で得た。
【００７９】
小角Ｘ線回折により、試料中のより大きな構造単位、すなわち、ラメラ相の繰り返し距離についての情報が提供される。散乱強度Ｉ（任意単位で）を、散乱ベクトルｑ（ｎｍの逆数で）の関数として測定した。後者は、ｑ＝（４ｎｓｉｎθ）／λ（式中、θは散乱角であり、λは波長である）として定義される。一連の等距離のピーク（ｑｎ）の位置から、ラメラ相の周期性またはｄ間隔を、式ｄ＝２ｎπ／ｑｎ（ｎは、回折ピークの次数である）を使用して計算した。
【００８０】
［実施例１］
Ａ１としてＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩ混合物［図１］およびＳｃｅｒ６混合物［図２］を用いたＳＡＸＤパターン
Ｂｏｕｗｓｔｒａ教授および彼女のグループによって公表されたように、ＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩおよびＳｃｅｒ６は、ヒトＣｅｒ混合物およびブタＣｅｒ［１〜６］混合物と同様のＳＡＸＤパターンを示す。図１および図２を比較されたい。
【００８１】
［実施例２］
Ａ１ ｌａｍ混合物として、
Ｓｅｒ６
Ｓｅｒ６＋１０％の短鎖セラミドＮＳ＋ＮＰ
Ｓｅｒ６ ＦＦＡリノール酸
を用いたＳＡＸＤパターン
ＳＡＸＤパターンは、ラメラＬＰＰおよびＳＰＰ構造の形成が、短鎖セラミドの添加によって影響されないことを示す。
【００８２】
脂肪酸混合物中にリノール酸が存在するにもかかわらず、ＬＰＰおよびＳＰＰ構造は依然として形成される。アラキドン酸についても同様である（示していない）。
図３を比較されたい。
【００８３】
化粧用（cosmetical）スキンケア製剤についての実施例
これらの実施例は、化粧品皮膚処置製剤の調製における、皮膚処置組成物（ＳＴＣ１、ＳＴＣ２、およびＳＴＣ４）の容易な使用を例示する。皮膚処置組成物は、室温で水相に加えることができる。プロセスに応じて、水相は室温で処理することができ、またはこれは、例えば、８０℃に加熱することができる。したがって、皮膚処置組成物は、Ｏ／Ｗエマルジョン（製剤１から４および５から８）のコールドおよびホットプロセスにおいて、ならびにＷ／Ｏエマルジョン（製剤９から１２）のプロセスのために使用することができる。
【００８４】
すべての製剤を、−５℃から４０℃の温度で少なくとも６カ月間、さらに４５℃で３カ月間、安定性について試験して成功した。凍結安定性を、室温と−１５℃の間で３回の凍結−融解サイクルで試験して成功した。
【００８５】
製剤実施例１から４（コールドプロセスを行ったＯ／Ｗエマルジョン）
プロセス：相ＡおよびＢを室温で合わせ、エマルジョンをホモジナイズする。その後に追加の相を加える。
【００８６】
【表４】
【００８７】
製剤実施例５から８（ホットプロセスを行ったＯ／Ｗエマルジョン）
プロセス：相Ａ）およびＢ）を別々に約８０℃に加熱する。相Ａ）を攪拌しながら相Ｂ）に加え、ホモジナイゼーションステップが続く。エマルジョンを６０℃に冷却し、相Ｃ）を加え、このエマルジョンを短時間ホモジナイズする。すべての他の相は、４０℃未満で加える。
【００８８】
【表５】
【００８９】
製剤実施例９から１２（Ｗ／Ｏエマルジョン）
プロセス：相Ａ）を約８０℃に加熱する。相Ｂ）を攪拌しながら加え、ホモジナイゼーションステップが続く。このエマルジョンを３０℃に冷却し、相Ｃ）をやはり短時間ホモジナイズする。
【００９０】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオアベイラビリティーの最適化およびヒトの皮膚への適用のための、結晶化を防止する、ラメラ構造中に組み込まれた脂質からなる局所的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、物理的、化学的、および生物学的攻撃に対するプロテクターとして作用する、高度に複雑な組織である。これは、脱水からの保護および体温の制御において重要な役割を果たす（A Short Textbook of Cosmetology、KF de Polo（編）、Verlag fur chemische Industrie、H. Ziokowski GmbH、Augsburg (D)、1998）。このバリアーは、「角質層（horny layer）」（角質層（stratum corneum）、ＳＣ）によって提供され、表皮の最外層を代表している。角質層は、薄い、不活性な、保水性バリアーであり、これは、皮膚の水分含量を調節するとともに、皮膚を外部の影響から保護する。
【０００３】
その構造のために、角質層は、れんが壁と比較されることが多く、脂質のマトリックス（「モルタル」）中に、成長できない角質細胞がれんがのように埋め込まれている（Elias PM、J. Invest. Dermatol. 80 （Suppl 1）、44 （1983））。この脂質混合物が集合して、セラミド、コレステロール、および脂肪酸からなる、高密度に詰め込まれたラメラ構造を構築する。文献では、行われた抽出および分析方法、ならびに分析に使用された皮膚の素性に応じて、皮膚脂質の様々な組成が示されている。重量ベースでは、これらの脂質は、約４７重量％のセラミド、２４重量％のコレステロール、１１重量％の遊離脂肪酸、および１８重量％のコレステロールエステルからなる（Rawlings AV、Int. J. Cosmet. Sci. 25、1-33 （2003））。
【０００４】
角質層の脂質環境は、皮膚の平衡状態を維持するための重要な要因である。年齢、健康または環境状態の結果として脂質組成の変化が起こり、バリアー機能の低下につながる（Rawlings, A.V.ら、J.Invest.Dermatol. 103、731-740 （1994）; Motta S;Arch Dermatol. 1994; 130、452-456; Choiら、J Invest Dermatol. ２００５年３月、124（3）、587-595）。これらの知見により、コレステロールおよび脂肪酸と組み合わせたセラミドは、スキンケア製品の価値ある成分であるという概念が導かれたが、これは、そのような製品の局所適用により、低レベルの角質層脂質を補充することができるためである。
【０００５】
セラミド、脂肪酸、およびコレステロールを含有する脂質混合物の局所適用により、様々な準最適条件下で皮膚の性能が改善される。例えば、経時的に老化した皮膚（Zetterstenら、J Am Acad Dermatol. １９９７年９月、37、403-408）、心理的にストレスのかかった皮膚（Choiら、J Invest Dermatol. ２００５年３月、124（3）、587-595）におけるバリアー回復、または接触性皮膚炎における皮膚のバリアー性および臨床症状の改善（Beradescaら、Contact Dermatitis、2001、45、280-285）である。
【０００６】
ＥＰ０６４４７６４（Eliasら）には、表皮加湿およびバリアー機能の修復のための、コレステロールおよび／または脂肪酸とともにアシルセラミド、セラミド、またはグルコシルセラミドからなる特定の脂質混合物が記載されている。この発明は、過剰増殖およびバリアー機能の破壊を示す皮膚疾患の治療に関する。
【０００７】
ケラチノサイトの増殖および分化への短鎖セラミドの活性は、文献に記載されている（Pillaiら、J Invest Dermatol. Symp. Proceed.1、39-43）。ＵＳ５５７８６４１（Jacksonら）には、表皮における皮膚自体のセラミド産生経路の補足のための、１種または複数種のセラミド経路中間体または前駆体の局所適用が記載されている。列記された構造には、１から１０個の原子の炭素鎖長を有する遊離スフィンゴイド塩基およびそのＮ−アシル誘導セラミドが含まれる。この発明は、しわ形成を低減または遅延させるための乾燥皮膚および／または（光−）損傷皮膚の治療に関する。
【０００８】
ＥＰ０９７５３２５（Lambers）には、脂質バリアー機能への正の相乗効果を示す、遊離スフィンゴイド塩基とセラミドの組合せを含む組成物が記載されている。
【０００９】
膜二重層構造の物理的構成は、有効な皮膚バリアーにとって重要であり、これは、密接に詰め込まれた斜方晶構造中の脂質ラメラのアセンブリーによって提供される。ＳＣ脂質のアセンブリーに対する詳細な研究が実施され、いわゆる「サンドイッチモデル」が確立された（Bouwstra Jら、Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 14、52-62 （2001））。電子顕微鏡法およびＸ線回折によって、ＳＣ脂質は、流体領域を含む狭い中央の脂質層によって隔てられた、結晶構造を有する２つの広い脂質層を表す二重層の、交互の広い／狭い／広い配列として観察される。角質層脂質セラミド、コレステロールおよび脂肪酸の局所適用のための最適な比は、モルベースで１：１：１の範囲内である。ｉｎ ｖｉｖｏでの角質層脂質の構造構成は、詳細に明らかにされた合成セラミド１、２、３および９を用いて調製される脂質混合物によって模倣することができる（de Jagerら、J. Lipid Res. ２００５年１２月、46（12）、2649-2656）。セラミド分類のさらに最近のレタリング方式（Mottaら、BBA、1993、1182、147-151）を使用すると、これらのセラミドは、それぞれ、Ｃｅｒ（ａｍｉｄｅ）ＥＯＳ、Ｃｅｒ ＮＳ、Ｃｅｒ ＮＰおよびＣｅｒ ＥＯＰと呼ばれる。
【００１０】
セラミドの皮膚科学的重要性は知られているが、化粧品製剤中にセラミドを安定な方法で組み込むという目的に挑戦することが依然として残っている。この観点における安定は、製剤が物理的に安定であるだけでなく、セラミドがこれらの製剤から再結晶化しないことも意味する。
【００１１】
この結晶化現象を回避しながら、化粧品製剤中にセラミドをどのように包含させることができるかを説明するものが公表されてきた（例えば、T. Dietz、P. Hameyer、SOFW-Journal （5）、2-9 （2003））。これらの研究において、セラミド３（ＮＳ）の例で、最大１重量％のこのセラミドを、結晶化することなく、化粧品の水中油型エマルジョン中に包含させることができることが示された。セラミドを首尾よく製剤化することにおける重大なステップとして、第１の処理ステップでセラミドを油相中に溶解させなければならないことが指摘された。これを達成するために、油相は、９０℃に加熱しなければならなかった。
【００１２】
残念ながら、利用可能な処理設備の制限、または製剤中の温度感受性の成分によって生じる制約のために、そのような処理は、多くの種類の化粧品製剤にとって可能ではない。また、環境上および経済上（より長い処理、加熱のための費用）の理由のために、そのような処理方法は最適でない。
【００１３】
さらに、Ｄｉｅｔｚの論文では、セラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）を、油中水型エマルジョン中に安定な方法で包含させるというすべての試みは失敗したことも記載されている。すべての製剤中で、これらの製剤中、０．１重量％の非常に低いセラミド濃度でさえ、室温で数日貯蔵した後に、セラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）結晶が現れた。
【００１４】
水中油型エマルジョンに対してだけに製剤中にセラミドが安定に包含されるという制限は、化粧品配合者にとって著しい制約であるが、これは、油中水型エマルジョンが、特に乾燥皮膚に対して、その加湿することの利点で知られているためである。
【００１５】
さらに、１８個の炭素原子より長いＮ−アシル側鎖を有するセラミドを、製剤中に安定に包含させることは、よりいっそう困難であるが、これは、これらの長鎖セラミドは、はるかに容易に結晶化する傾向があるためである。
【００１６】
しかし、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、セラミド／コレステロール／脂肪酸の混合物を提供するために、Ｂｏｕｗｓｔｒａおよび彼女のグループは、特にそのような長鎖セラミドが必要であることを示した（Bouwstra, J.A.ら、J. Lipid Research 1999、39、186-196; Bouwstra, J.A.ら、J. Invest. Dermatol. 2002、118、606-617; de Jager,M.W.ら、Chem.Phys. Lipids 2003、124、123-134）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
すべてのこれらの理由のために、化粧品および医薬品配合者に、以下のことができる組成物を提供する必要がある。
１）貯蔵しても組成物中にセラミドが結晶化することなく、長鎖セラミド（１８個の炭素原子より長いＮ−アシル側鎖）を含有する、皮膚と同一のラメラ構造を模倣すること。
２）４０℃を超える温度に油相または水相を加熱する必要なく、製剤中に容易に組み込むこと。したがって、この組成物は、室温で液体である必要があり、かつ、陰イオン性、両性、または陽イオン性成分と、適合性の問題を有するべきではない。
３）水中油型エマルジョンならびに油中水型エマルジョン中に長鎖セラミドを安定に包含させることを可能にすること。両型のエマルジョン系において、この組成物は、貯蔵したときにセラミドの再結晶化を防止することができるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚いたことに、すべての３つ目的は、非イオン性親水性乳化剤と、粘稠性エンハンサーと、中鎖および長鎖セラミドを含有する特定のセラミド混合物と、脂肪酸と、コレステロールとに基づく皮膚処置組成物を適切に設計することによって満足することができることが判明した。このコレステロールは、動物に由来するか、微生物によって産生されるか、植物起源を有するか、または植物由来材料から出発して合成されるかのいずれかであることができる。
【００１９】
さらに、驚いたことに、短鎖セラミド（Ｃ４からＣ８アルキル鎖）を包含させても、ラメラ脂質構成が変化しないことが判明した。ただし、この包含により皮膚中のセラミドの産生が増大した。
【００２０】
したがって、化粧品組成物を皮膚上に適用したとき、短鎖セラミドは、驚いたことに調整剤として作用した。
【００２１】
したがって、本発明は、液体のポンプ汲み出し可能な（pumpable）皮膚処置組成物であって、
Ａ）Ａ１）１０から８０重量％の、セラミドまたは少なくとも２種のセラミドの混合物であって、ただし、これらのセラミドの少なくとも１種は、１８個の炭素原子を超える長いアルキル、アルケニルまたはアシル側鎖を含有し、４０重量％未満が２６個の炭素原子より大きな側鎖を有する、セラミドまたはセラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル−、アルカジエニル−、アルカトリエニル−、アルカポリエニル鎖、またはこれらの組合せ）と
からなる、０．１から１０重量％、好ましくは０．２から８重量％、特に好ましくは０．５から５重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％、好ましくは１から８重量％、特に好ましくは４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値（combined HLB value）を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％、好ましくは０．１から６重量％、特に好ましくは１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６〜Ｃ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し（すべてのパーセンテージは、重量％として示される）、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物に関する。
【００２２】
本発明の混合物の主な利点は、以下の通りである。
１）室温、すなわち、約２０℃から３０℃で、液体で、ポンプ汲み出し可能／注入可能（pourable）状態を有し、
２）−５℃から４０℃の間の温度で最大１年間貯蔵しても、セラミドの結晶化を示さず、
３）４０℃を超える温度に油相または水相を加熱する必要なく、化粧品製剤中に容易に組み込むことができ、陰イオン性、両性、または陽イオン性成分と不適合性作用を示さず、
４）５℃から４０度の間の温度で最大１年間貯蔵したときに、これらの製剤中のセラミドの再結晶化を防止することによって、水中油型ならびに油中水型エマルジョン中に、長鎖セラミドを安定に包含させることを可能にする。
５）５℃から４０度の間の温度で最大１年間貯蔵したときに、これらの製剤中のセラミドの再結晶化を防止することによって、水中油型ならびに油中水型エマルジョン中に、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる特定のセラミド混合物を安定に包含させることを可能にする。
６）上述したいずれの利点も失うことなく、これらの特定のセラミド混合物に短鎖セラミドを加えることを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例１における、Ａ１としてＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩ混合物を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【図２】実施例１における、Ａ１としてＳｃｅｒ６混合物を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【図３】実施例２における、Ａ１ ｌａｍ混合物として、Ｓｅｒ６、Ｓｅｒ６＋１０％の短鎖セラミドＮＳ＋ＮＰ、Ｓｅｒ６ ＦＦＡリノール酸を用いたＳＡＸＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、皮膚処置組成物は、０．５から５重量％のセラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａ）と、４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２のアルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、助剤および添加剤とを含有し、水で合計１００重量％にされる。
【００２５】
混合物Ａ１）中に存在するセラミド（複数も）は、
１）式１
【００２６】
【化１】
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｈ）ＯＨ−ＣＨ２−であり、
Ｒは、１０から２２個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基であり、これは、場合により、１個または複数個の二重結合を含むことができ、および／または場合により、１個または複数個のヒドロキシル基で置換することができる）
による一般構造式を有するスフィンゴイド塩基
からなる。
【００２７】
Ｒは、１２から１８個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、または１１から１７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基に結合したＣ（Ｈ）ＯＨのいずれかであることが好ましい。
【００２８】
最も好ましいＡとＲの組合せは、フィトスフィンゴシン（Ｐ）、スフィンゴシン（Ｓ）、６−ヒドロキシスフィンゴシン（Ｈ）およびスフィンガニン（Ｓａ）である。
【００２９】
上記スフィンゴイド塩基は、式２
【００３０】
【化２】
（式中、
Ｒ１は、１から５５個の炭素原子、好ましくは３から５０個の炭素原子、およびより好ましくは５から４４個の炭素原子を含有する直線または分岐のアルキル鎖である）
により、アミド結合を介して脂肪酸（ヒドロキシおよび非ヒドロキシ脂肪酸の両方）に結合している。
【００３１】
アルキル鎖は、酸素原子または内部エステル基によって中断されていてもよく、最終的に１個または複数個の二重結合を含んでもよく、最終的に１個または複数個のヒドロキシル基、
または
皮膚と同一のセラミド（これらは、上記のような組成を有するが、哺乳動物の皮膚中に存在する天然セラミドと同一である立体化学配置を有するセラミドである）、
または
天然セラミド（これらは、上記のような組成を有するセラミドであり、哺乳動物の皮膚から抽出され、抽出過程の間、その最初の立体化学配置を維持している）、
または
その組合せによって置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａは、
Ａ１ａ）長いアルキル、アルケニル、またはアシル鎖（Ｃ１８超）を有する、３０重量％超の含量のセラミドであるが、非常に長い鎖（Ｃ２７超）のアシルセラミドの含量は４０重量％以下であるべきであるセラミドと、
Ａ１ｂ）短いアルキル鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、１から３０重量％の含量のセラミドと
からなる天然または皮膚と同一のセラミドの組合せ物Ａ１）を含有する。
【００３３】
本発明による組成物中に存在する混合物Ａ１）は、以下からなることが好ましい。
− 長いアルキル、アルケニル、またはアシル側鎖を有する少なくとも２種のセラミドの組合せ物であって、長いとは、１８個の炭素原子を超えることを意味する組合せ物と、
− これらのセラミドのうちの少なくとも１種は、２０から２６個の炭素原子の鎖長を有するセラミドＮＳ、ＮＰ、ＮＨであるべきであり、混合物Ａ１）の少なくとも４０重量％を形成するべきであることと、
− セラミドＥＯＳ、ＥＯＰ、ＥＯＨのようなアシルセラミドは、混合物Ａ１）の４０重量％超で存在すべきでないことと、
− スフィンゴシン、６−ヒドロキシスフィンゴシン、およびフィトスピンゴシン（phytospingosine）由来のセラミドの一部は、そのスフィンガニン由来等価物と交換することができることと、
− 場合により、中程度の側鎖長（１６から１８個の炭素原子）のセラミドを、最大３０重量％まで、混合物Ａ１）に加えることができることと、
− 場合により、１）短い側鎖長（４から８個のＣ原子）のセラミド、または２）２個の炭素原子の側鎖を有するスフィンゴイド塩基および／またはセラミドを、それぞれ最大３０重量％（１）および１５重量％（２）まで加えることができること。
【００３４】
本発明のより好ましい実施形態では、セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａは、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、天然または皮膚と同一のセラミドの特定の組合せ物Ａ１（以下ではＡ１ ｌａｍ）と呼ぶ）を含有する。この目的のために、セラミド混合物Ａ１ｌａｍは、少なくとも３種だが、好ましくは４種の天然または皮膚と同一のセラミド、すなわち、
− ８から３５重量％、好ましくは９から１５重量％の、２７個以上の炭素原子の側鎖を有する、１または２種のアシルセラミドであり、全アシルセラミドの最大４５重量％までは、セラミド９とすることができるアシルセラミドと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のスフィンゴシンベースのセラミドＮＳまたはＡＳと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のフィトスフィンゴシンベースのセラミドＮＰまたはＡＰ、好ましくはセラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）と、場合により加えることができる、
− 最大３０重量％までの、短いアルキル側鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、天然または皮膚と同一のセラミドと
からなるべきである。
【００３５】
皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、最も好ましい混合物Ａ１ｌａｍの組成物は以下のものからなる。
− ５０から７０重量％の、４５／５５の比のセラミドＮＳ＋セラミドＮＰ（両方とも２０から２６個のＣ原子の側鎖長を有し、このＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨによって置換することができる）、
− １４から２０重量％の、６対４の比のセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰ（両方とも２７と３２個のＣ原子の間の側鎖長を有し、このＥＯＳ＋ＥＯＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＥＯＨによって置換することができる）、
− １０重量％以上、好ましくは１５重量％の、１６から１８個のＣ原子の中程度の側鎖長を有するセラミドＮＰ（このセラミドＮＰの約３０重量％は、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができる）、
− ０重量％以上、好ましくは１０重量％の、１６から２４個のＣ原子の側鎖長を有するセラミドＡＰ（セラミドＮＰの約３０重量％は、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができる）、
− 場合により、Ａ１混合物に加えることのできる、約１０重量％の、１／１の比の短鎖（４から８個のＣ原子の側鎖）セラミドＮＳ＋ＮＰ（ＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までは、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨまたはＮＳａによって置換することができる。この選択肢を使用する場合、混合物Ａ１ｌａｍ中の中鎖および長鎖セラミドの適用量は、比例して低減される）。
【００３６】
本発明による組成物中に存在する遊離脂肪酸Ａ３）は、Ｃ１２からＣ３０、最も好ましくはＣ１８からＣ２６のアルキル、アルケニル−、アルカジエニル−、アルカトリエニル−、アルカポリエニル−鎖、またはその組合せを有する脂肪酸からなることが好ましい。本発明の好ましい実施形態では、ベヘン酸（Ｃ２２）が遊離脂肪酸成分Ａ３）として使用される。
【００３７】
本発明による組成物中に存在する非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）は、以下の群のうちの少なくとも１つからの化合物を含む。
− ８から２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール上、１２から２２個の炭素原子を有する脂肪酸上、およびアルキル基中に８から１５個の炭素原子を有するアルキルフェノール上への、２から３０ｍｏｌのエチレンオキシドおよび／または０から５ｍｏｌのプロピレンオキシドの付加生成物、
− グリセロール上への１から３０ｍｏｌのエチレンオキシドの付加生成物のＣ１２／１８脂肪酸モノ−およびジエステル、
− ６から２２個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸ならびにそのエチレンオキシド付加生成物の、グリセロールモノ−およびジエステルならびにソルビタンモノ−およびジエステル、
− アルキル基中に８から２２個の炭素原子を有する、アルキルモノ−およびオリゴグリコシド、ならびにそのエチレンオキシド付加生成物、
− ヒマシ油および／または硬化ヒマシ油上への２から２００ｍｏｌエチレンオキシドの付加生成物、
− 直鎖、分岐、不飽和または飽和Ｃ６〜２２−脂肪酸、リシノール酸、および１２−ヒドロキシステアリン酸およびグリセロール、ポリグリセロール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリトリトール、糖アルコール（例えば、ソルビトール）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）、およびポリグルコシド（例えば、セルロース）に基づく部分エステル（ここでは、グリセロール、ポリグリセロール、およびソルビトールの部分エステルの使用が好ましく、これらは、例えば、グリセリルラウレート、ポリグリセリル−４ラウレートおよびソルビタンラウレートである）、
− モノ−、ジ−およびトリアルキルホスフェート、
− ＤＥ−１１ ６５ ５７４に記載のペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸および脂肪アルコールの混合エステルならびに／または６から２２個の炭素原子を有する脂肪酸、メチルグルコースおよびポリオール、好ましくはグリセロールもしくはポリグリセロールの混合エステル。
【００３８】
本発明による組成物中に存在する非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）は、１２から１９の全ＨＬＢ値、最も好ましくは１４から１８のＨＬＢ値を有する非イオン性エトキシ化乳化剤または非イオン性エトキシ化乳化剤の混合物からなることが好ましい。
【００３９】
エトキシ化乳化剤ＥｉについてのＨＬＢ値は、式（１）
【００４０】
【数１】
によって一般に計算され、Ｅｉは、エトキシ化乳化剤ｉ中のエチレンオキシド基の重量パーセントである。乳化剤混合物が使用される場合、全ＨＬＢ値（ＨＬＢmixture）は、式（２）
【００４１】
【数２】
によって与えられるような単純な線形質量加重平均として計算され、（ｍｉ／ｍtotal）は、乳化剤ｉの質量の割合である。
【００４２】
非イオン性乳化剤および乳化剤混合物のＨＬＢ値のこの種の計算は、Ｇｒｉｆｆｉｎｓによって導出された経験式に基づく（W.C. Griffin、J. Soc. Cosmet. Chem.、1949, 1、311およびW.C. Griffin、J. Soc. Cosmet. Chem.、1954, 5、249）。ＨＬＢ値の代替の計算は、エマルジョン科学についてのいくつかの教科書に要約されている（例えば、B. P. Binks （編）、Modern Aspects of Emulsion Science、The Royal Society of Chemistry、Cambridge、1998）。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態では、セテアレス−２５（ＨＬＢ＝１６．２）が、親水性非イオン性乳化剤成分Ｂ）として使用される。
【００４４】
本発明による助剤および添加剤Ｇとして、化粧品および医薬品用途において慣例的であり、当業者に既知のすべての助剤および添加剤を使用することができる。これらには、例えば、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されているような、追加の粘稠性調整剤、増粘剤、ワックス、ＵＶ光保護フィルター、抗酸化剤、ヒドロトロープ、保存剤、香油、染料、および追加の生体活性成分が含まれる。
【００４５】
上記に説明したように、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、コールドプロセスで化粧品製剤、皮膚製剤（dermatological formulation）または医薬品製剤中に容易に組み込むことができる。
【００４６】
化粧品製剤または皮膚製剤は、水溶液、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョン、水性もしくは水−アルコールゲル、ウェットワイプまたはエアロゾルとすることができる。所望の製剤の種類、例えばエマルジョンを含有する固形スティックまたはワックスを調製するためにホットプロセスが必要な場合、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、そのような種類のホットプロセスにも使用することができる。
【００４７】
化粧品製剤または皮膚製剤は、製剤全体の重量に対して、１から５０重量％の油相および４７から９９重量％未満の水を含有するＷ／ＯまたはＯ／Ｗエマルジョンであることが好ましい。油相は、当業者に既知のすべての種類の化粧用皮膚軟化剤を含有することができる。エマルジョンは、当業者に既知のすべての種類の乳化剤、安定化ポリマーおよび増粘剤によって安定化される。そのような皮膚軟化剤、乳化剤、安定化ポリマーおよび増粘剤の例は、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されている。
【００４８】
したがって、本発明は、本発明による皮膚処置組成物を含有するセラミドを含む、化粧品製剤、皮膚製剤または医薬品製剤をさらに提供する。
【００４９】
本発明の実施形態では、皮膚処置組成物は、０．００１と２０重量％の間の有効量で、局所皮膚処置製剤中に包含される。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、皮膚処置組成物は、最小限の費用で利益を最大にするために、０．０５と１０重量％の間の有効量で、局所皮膚処置製剤中に包含される。
【００５１】
皮膚処置組成物に加えて、他の特定の皮膚に利益となる活性剤、例えば、老化防止剤、モイスチャライザー、日焼け止め、皮膚美白剤、皮膚日焼け剤なども包含させることができる。
【００５２】
一般的な追加の生理活性化合物は、以下のものである。
− トコフェロール、アスコルビン酸、ナイアシンアミド、レチノール、パンテノールのようなビタミンおよびその誘導体、
− α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、イデベノン、ポリフェノール、フラボノイド、スチルベン、ヒドロキシスチルベン、キサントンまたはイソフラボンのような抗酸化剤、
− ビサボロール、アラントイン、フィタントリオール、フィトスフィンゴシン、スフィンゴシンのような抗炎症剤、
− 保湿剤、アミノ酸、ヒアルロン酸、ポリグルタミン酸、トリメチルグリシン、ミオイノシトール、ピログルタミン酸、タウリン、グアニジンおよびヒドロキシ酸、
− ペプチド、修飾ペプチド、タンパク加水分解物、リゾリン脂質、β−グルカン、クレアチン、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、植物抽出物または微生物抽出物のような老化防止剤、
− カフェインまたはカルニチンのような抗脂肪沈着剤、
− コウジ酸、アルブチン、ビタミンＣおよび誘導体、ヒドロキノン、クレアチニンのような皮膚美白剤
− ジヒドロキシアセトン、エリトルロースまたはＮ−アセチルチロシンのような皮膚日焼け剤。
【００５３】
さらに、化粧品および医薬品用途において慣例的であり、当業者に既知の助剤および添加剤を使用することができる。これらには、例えば、共乳化剤、粘稠性調整剤、増粘剤、ワックス、有機および無機ＵＶフィルター、色素、緩衝液、ヒドロトロープ、脱臭剤および制汗剤活性成分、防虫剤、抗酸化剤、セルフタンニング剤、保存剤、香油ならびに染料が含まれる（例えば、ＤＥ １０ ２００５ ０１１ ７８５．６に記載されているような）。
【００５４】
局所皮膚処置製剤に加えて、皮膚処置組成物は、頭皮の働きへの刺激的な効果を示すことができる場合、ヘアケア製剤、例えば、シャンプーおよびコンディショナーなどの中にも組み込むことができる。
【００５５】
したがって、本発明の別の実施形態は、ヘアケア用途のための液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物の使用である。
【００５６】
本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物は、いわゆる「ウォッシュオフ」製品、例えば、ボディーウォッシュ製剤、またはバスゲルもしくはシャワーゲルにおいても使用することができる。
【００５７】
したがって、本発明の別の実施形態は、「ウォッシュオフ」用途における、液体のポンプ汲み出し可能なスキンケア処理剤の使用である。
【００５８】
本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を含有する製剤を調製するために、そのような製剤を調製するための通常の様式を使用することができる。本発明の皮膚処置組成物を含有する製剤は、従来の様式で、任意の適当な方法、例えば、ジャー、瓶、チューブ、ロールボール（roll-ball）などの中に梱包することができる。
【００５９】
皮膚は、時間の経過（経時的老化、皮膚障害、ホルモンの変化）とともに、環境の酷使（environmental abuse）（風、空調、集中暖房、汚染、日光暴露など）を通じて劣化を受けやすい。これらの要因は皮膚性能の低下につながり、これはとりわけ、乾燥皮膚、粗い皮膚および硬い皮膚によって顕在化する。これらの作用は、皮膚水分（コルネオメーター測定）、バリアー機能（経表皮水分損失測定）または弾力性（キュートメーター測定）によって、ｉｎ ｖｉｖｏで観察可能である。生理学的に観察可能なパラメーターに付随して、以下のような分子レベル上で関与するプロセスも存在する。
− 皮膚バリアーの構造的および酵素的成分（例えば、フィラグリン、ロリクリン、インボルクリン、トランスグルタミナーゼ）の分化およびビルトアップ（built up）に関与する遺伝子の発現、
− バリアーの脂質成分、特にスフィンゴ脂質の生合成（例えば、セリン−パルミトイルトランスフェラーゼおよびグルコシル−セラミドトランスフェラーゼ）に関与する遺伝子の発現、
− 生存表皮と角化角質層との間の分離層（例えば、クローディン−１）および表皮の生存層中の水輸送体（例えば、アクアポリン−３）のようなタイトジャンクションの形成に関与する遺伝子の発現。
【００６０】
老化の明らかな徴候を処置し、または遅延させ、環境保護を改善する化粧品製品は、上述した遺伝子の発現マーカーを増加させ、古典的な皮膚性能パラメーターの測定可能な改善を導くべきである。
【００６１】
皮膚科学研究により、皮膚処置組成物を含有する化粧品製剤を適用すると、これらの発現マーカーのそのような著しい増加を示すことが明らかになった。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例のエマルジョンは、これらの実施例に限定することなく、本発明の主題をより詳細に例示する役割を果たす。すべての実施例中の濃度データは、重量％として示す。
【００６３】
液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物についての実施例
実施例ＳＴＣ１から１０は、本発明による液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を例示する。この皮膚処置組成物は、存在するセラミドに応じて（適用したセラミドの融点を超えるために）、油相を９０から１２０℃に加熱し、水相を９０℃に加熱することによって調製する。次いで、両相を合わせ、短時間ホモジナイズする。例えば、化粧品製剤中に容易に組み込むことのできる、液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物を得る。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
すべての組成物は、−５から４０℃の温度で、少なくとも１年間安定である。この期間内で、すべての試験温度について、セラミド結晶をまったく見出すことはできない。これにより、この皮膚処置組成物の優れた貯蔵安定性が例証される。
【００６７】
皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできるセラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物についての実施例
材料の概要およびＳＡＸＤ実験の方法
方法
ＳＡＸＤ回折研究に使用したすべての方法は、Ｂｏｕｗｓｔｒａ教授と彼女のグループの研究から得た（de Jagerら、J. Lipid Res. 2004、45、923-932; de Jager ら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）。
【００６８】
Ａｌｌａｍ混合物組成［長鎖セラミド＋中鎖セラミドの合計は１００％である］
天然セラミド
ブタＣＥＲ（１〜６）混合物、組成は、Bouwstraら、J. Lipid Res.、1998、39、186から196に一致する（注意されたい：組成は、重量％の代わりに％ｍｏｌである）。
【００６９】
ヒトＣｅｒ混合物、組成は、Bouwstraら、J. Invest. Dermatol.、2002、118、606-617に一致する（注意されたい：組成は、重量％の代わりに％ｍｏｌである）。
【００７０】
皮膚と同一のセラミド
ＳｙｎｔｈＣＥＲ ＩＩ１、ｍｏｌ％での組成（De Jagerら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）
セラミド１（Ｃ３０）１５；セラミド２（Ｃ２４）５１；セラミド３（Ｃ２４）１６；セラミド３（Ｃ１６）９；セラミド４（Ｃ２４）４；セラミド６（Ｃ２４）５
【００７１】
ＳｙｎｔｈＣＥＲ ＩＩ２、ｍｏｌ％での組成（De Jagerら、J. Lipid Res. 2005、46、2649-2656）
セラミド１（Ｃ３０）１０；セラミド９（Ｃ３０）５；セラミド２（Ｃ２４）５１；セラミド３（Ｃ２４）１６；セラミド３（Ｃ１６）９；セラミド４（Ｃ２４）４；セラミド６（Ｃ２４）５
【００７２】
【表３】
【００７３】
Ａ２コレステロール組成物
コレステロール
他で具体的に述べていない場合、動物ベースのコレステロールＨＰを使用し、これは、Ｓｏｌｖａｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｖｅｅｎｅｎｄａａｌによって供給された。
【００７４】
植物由来の半合成コレステロール
Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃａｒｅ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓによって提供された植物コレステロールまたはＳｉｇｍａによって供給されたＳｙｎｔｅｃｈｏｌ。
【００７５】
Ａ３遊離脂肪酸
ＦＦＡ混合物、組成は、de Jagerら、J. Lipid Res. 2004、45、923-932に一致する。
脂肪酸Ｃ１６：０、Ｃ１８：０、Ｃ２０：０、Ｃ２２：０、Ｃ２３：０、Ｃ２４：０およびＣ２６：０を、それぞれ１．３、３．３，６．７、４１．７、５．４、３６．８および４．７重量％のモル比で混合した。
ＦＦＡ、リノール酸 上記の通りであるが、Ｃ２３：０をリノール酸によって置換した。
ＦＦＡ、アラキドン酸 上記の通りであるが、Ｃ２３：０をアラキドン酸によって置換した。
【００７６】
ベヘン酸［Ｃ１６からＣ２４］
主にベヘン酸を含有する（±８５％ｍｏｌ）植物由来の遊離脂肪酸混合物。さらにＣ１６：０、Ｃ１８：０、Ｃ２０：０、Ｃ２１：０、Ｃ２３：０およびＣ２４：０が存在する。
【００７７】
ＳＡＸＤ回折用の混合物の調製
試料は、上述したセラミド混合物を用いて調製した。他で具体的に述べていない場合、ＣＥＲ混合物を、コレステロールおよび遊離脂肪酸と等モル比で混合した。クロロホルム：メタノール（２：１）中に溶解させた、適切な量の個々の脂質を合わせることによって、７ｍｇ／ｍｌの全脂質濃度を有する所望の組成で、約１．５ｍｇの全重量の混合物を得た。Ｃａｍａｇ Ｌｉｎｏｍａｔ ＩＶを使用して、この脂質混合物を雲母上に施した。これは、連続窒素流下で４．３μｌ／分の速度で行った。この試料は、６５℃の適切な温度で１０分間平衡化し、引き続いてｐＨ５．０の酢酸緩衝液を用いて水和させた。最後に、この試料を、−２０℃と室温の間の１０回の連続する凍結−融解サイクルによってホモジナイズし、その間試料を気体アルゴン下で貯蔵した。
【００７８】
小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）
すべての測定は、Ｇｒｅｎｏｂｌｅの欧州シンクロトロン放射光施設ＥＳＲＦで、ステーションＢＭ２６Ｂを使用して実施した。Ｘ線波長および試料から検出器までの距離は、それぞれ１．２４Åおよび１．７ｍであった。回折データは、２次元マルチワイヤーガス充填面積検出器を用いて収集した。この検出器の空間較正は、ベヘン酸銀を使用して実施した。試料は、雲母窓を有する温度制御試料ホルダー中に取り付けた。脂質混合物の回折パターンを、１０分間室温で得た。
【００７９】
小角Ｘ線回折により、試料中のより大きな構造単位、すなわち、ラメラ相の繰り返し距離についての情報が提供される。散乱強度Ｉ（任意単位で）を、散乱ベクトルｑ（ｎｍの逆数で）の関数として測定した。後者は、ｑ＝（４ｎｓｉｎθ）／λ（式中、θは散乱角であり、λは波長である）として定義される。一連の等距離のピーク（ｑｎ）の位置から、ラメラ相の周期性またはｄ間隔を、式ｄ＝２ｎπ／ｑｎ（ｎは、回折ピークの次数である）を使用して計算した。
【００８０】
［実施例１］
Ａ１としてＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩ混合物［図１］およびＳｃｅｒ６混合物［図２］を用いたＳＡＸＤパターン
Ｂｏｕｗｓｔｒａ教授および彼女のグループによって公表されたように、ＳｙｎｔｈＣｅｒＩＩＩおよびＳｃｅｒ６は、ヒトＣｅｒ混合物およびブタＣｅｒ［１〜６］混合物と同様のＳＡＸＤパターンを示す。図１および図２を比較されたい。
【００８１】
［実施例２］
Ａ１ ｌａｍ混合物として、
Ｓｅｒ６
Ｓｅｒ６＋１０％の短鎖セラミドＮＳ＋ＮＰ
Ｓｅｒ６ ＦＦＡリノール酸
を用いたＳＡＸＤパターン
ＳＡＸＤパターンは、ラメラＬＰＰおよびＳＰＰ構造の形成が、短鎖セラミドの添加によって影響されないことを示す。
【００８２】
脂肪酸混合物中にリノール酸が存在するにもかかわらず、ＬＰＰおよびＳＰＰ構造は依然として形成される。アラキドン酸についても同様である（示していない）。
図３を比較されたい。
【００８３】
化粧用（cosmetical）スキンケア製剤についての実施例
これらの実施例は、化粧品皮膚処置製剤の調製における、皮膚処置組成物（ＳＴＣ１、ＳＴＣ２、およびＳＴＣ４）の容易な使用を例示する。皮膚処置組成物は、室温で水相に加えることができる。プロセスに応じて、水相は室温で処理することができ、またはこれは、例えば、８０℃に加熱することができる。したがって、皮膚処置組成物は、Ｏ／Ｗエマルジョン（製剤１から４および５から８）のコールドおよびホットプロセスにおいて、ならびにＷ／Ｏエマルジョン（製剤９から１２）のプロセスのために使用することができる。
【００８４】
すべての製剤を、−５℃から４０℃の温度で少なくとも６カ月間、さらに４５℃で３カ月間、安定性について試験して成功した。凍結安定性を、室温と−１５℃の間で３回の凍結−融解サイクルで試験して成功した。
【００８５】
製剤実施例１から４（コールドプロセスを行ったＯ／Ｗエマルジョン）
プロセス：相ＡおよびＢを室温で合わせ、エマルジョンをホモジナイズする。その後に追加の相を加える。
【００８６】
【表４】
【００８７】
製剤実施例５から８（ホットプロセスを行ったＯ／Ｗエマルジョン）
プロセス：相Ａ）およびＢ）を別々に約８０℃に加熱する。相Ａ）を攪拌しながら相Ｂ）に加え、ホモジナイゼーションステップが続く。エマルジョンを６０℃に冷却し、相Ｃ）を加え、このエマルジョンを短時間ホモジナイズする。すべての他の相は、４０℃未満で加える。
【００８８】
【表５】
【００８９】
製剤実施例９から１２（Ｗ／Ｏエマルジョン）
プロセス：相Ａ）を約８０℃に加熱する。相Ｂ）を攪拌しながら加え、ホモジナイゼーションステップが続く。このエマルジョンを３０℃に冷却し、相Ｃ）をやはり短時間ホモジナイズする。
【００９０】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物であって、
Ａ）Ａ１）１０から８０重量％の少なくとも２種のセラミドの混合物であって、ただし、これらのセラミドの少なくとも１種は、２０から２６個の炭素原子を有する、長いアルキル、アルケニルまたはアシル側鎖を含有し、４０重量％未満が２６個の炭素原子より大きな側鎖を有する、セラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールであって、動物に由来するか、微生物によって産生されるか、植物起源を有するか、または、植物に由来するかもしくは微生物によって産生される出発材料から出発して合成するかのいずれかであることができるコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない組成物。
【請求項２】
Ａ）Ａ１）Ａ１ａ）長いアルキル、アルケニル、またはアシル鎖（Ｃ１８超）を有する、３０重量％超の含量のセラミドであるが、非常に長い鎖（Ｃ２６超）のアシルセラミドの含量は４０重量％以下でなければならないセラミドと、
Ａ１ｂ）短いアルキル鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、１から３０重量％の含量のセラミドと
からなる、１０から８０重量％の皮膚と同一のセラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、請求項１に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項３】
Ａ）Ａ１）少なくとも３種だが、好ましくは４種の天然または皮膚と同一のセラミド、すなわち、
− ８から３５重量％、好ましくは９から１５重量％の、２７個以上の炭素原子の側鎖を有する、１または２種のアシルセラミドであり、全アシルセラミドの最大４５重量％までをセラミド９とすることができるアシルセラミドと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のフィトスフィンゴシンベースのセラミドＮＰまたはＡＰ、好ましくはセラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）と、場合により加えることのできる、
− 最大３０重量％までの、短いアルキル側鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、天然または皮膚と同一のセラミドと
からなるべきである、特定の組合せの天然または皮膚と同一のセラミドと、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、請求項１または２の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項４】
０．２から８重量％の、前記セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａを含有する、請求項１から３の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項５】
１から８重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物を含有する、請求項１から４の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項６】
０．１から６重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーを含有する、請求項１から５の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項７】
０．５から５重量％の、前記セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａ）と、４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２のアルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、助剤および添加剤とを含有し、水で合計１００重量％にされる、請求項１から６の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項８】
前記セラミド混合物が、
Ａ１）皮膚と同一のラメラ構造を模倣することができる、最も好ましいセラミドの組合せ、すなわち、
− ５０から７０重量％の、４５／５５の比のセラミドＮＳ＋セラミドＮＰであって、前記ＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までが、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨによって置換することができるセラミドＮＳ＋セラミドＮＰと、
− １４から２０重量％の、６対４の比のセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰであって、前記ＥＯＳ＋ＥＯＰの最大２０重量％までが、同様の側鎖長を有するセラミドＥＯＨによって置換することができるセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰと、
− １０重量％以上の、１６から１８個のＣ原子の中程度の側鎖長を有するセラミドＮＰであって、前記セラミドＮＰの最大３０重量％までが、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができるセラミドＮＰと、
− ０重量％以上の、１６から２４個のＣ原子の側鎖長を有するセラミドＡＰであって、セラミドＮＰの最大３０重量％までが、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができるセラミドＡＰと、
− ０重量％以上の、１／１の比のセラミドＮＳ＋ＮＰと
からなる、請求項１から７の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項９】
前記遊離脂肪酸成分Ａ３が、Ｃ１４からＣ２８のアルキルまたはアルケニル鎖を有する脂肪酸の群から選択される、請求項１から８の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１０】
遊離脂肪酸成分Ａ３）としてベヘン酸が使用される、請求項１から９の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１１】
前記非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）が、１４から１８の全ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物からなる、請求項１から１０の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１２】
非イオン性乳化剤成分Ｂ）としてセテアレス−２５が使用される、請求項１から１１の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１３】
０．００１から２０重量％の、請求項１から１２の少なくとも一項に記載の皮膚処置組成物を含有する、化粧品製剤、皮膚製剤、または医薬品皮膚処置製剤。
【請求項１４】
ビタミン、抗酸化剤、抗炎症剤、老化防止剤、抗脂肪沈着剤、モイスチャライザー、日焼け止め、皮膚美白剤または皮膚日焼け剤からなる群から選択される、追加の皮膚に利益となる活性剤を伴う少なくとも１種の成分を含有する、請求項１から１３に記載の化粧品製剤、皮膚製剤、または医薬品皮膚処置製剤。
【請求項１５】
請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有するヘアケア製剤。
【請求項１６】
請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する「ウォッシュオフ」製剤。
【請求項１７】
乾燥皮膚を治療するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【請求項１８】
老化した皮膚を治療するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【請求項１９】
皮膚の弾力を改善するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【請求項１】
液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物であって、
Ａ）Ａ１）１０から８０重量％の少なくとも２種のセラミドの混合物であって、ただし、これらのセラミドの少なくとも１種は、２０から２６個の炭素原子を有する、長いアルキル、アルケニルまたはアシル側鎖を含有し、４０重量％未満が２６個の炭素原子より大きな側鎖を有する、セラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールであって、動物に由来するか、微生物によって産生されるか、植物起源を有するか、または、植物に由来するかもしくは微生物によって産生される出発材料から出発して合成するかのいずれかであることができるコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない組成物。
【請求項２】
Ａ）Ａ１）Ａ１ａ）長いアルキル、アルケニル、またはアシル鎖（Ｃ１８超）を有する、３０重量％超の含量のセラミドであるが、非常に長い鎖（Ｃ２６超）のアシルセラミドの含量は４０重量％以下でなければならないセラミドと、
Ａ１ｂ）短いアルキル鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、１から３０重量％の含量のセラミドと
からなる、１０から８０重量％の皮膚と同一のセラミドの混合物と、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、場合により、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、請求項１に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項３】
Ａ）Ａ１）少なくとも３種だが、好ましくは４種の天然または皮膚と同一のセラミド、すなわち、
− ８から３５重量％、好ましくは９から１５重量％の、２７個以上の炭素原子の側鎖を有する、１または２種のアシルセラミドであり、全アシルセラミドの最大４５重量％までをセラミド９とすることができるアシルセラミドと、
− １０重量％以上、好ましくは２５から４０重量％の、少なくとも１種のフィトスフィンゴシンベースのセラミドＮＰまたはＡＰ、好ましくはセラミド３（Ｃｅｒ ＮＳ）と、場合により加えることのできる、
− 最大３０重量％までの、短いアルキル側鎖（Ｃ４からＣ８）を有する、天然または皮膚と同一のセラミドと
からなるべきである、特定の組合せの天然または皮膚と同一のセラミドと、
Ａ２）１０から４５重量％のコレステロールと、
Ａ３）１０から４５重量％の遊離脂肪酸（Ｃ１２からＣ３０のアルキル−、アルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル、もしくはアルカポリエニル鎖、またはその組合せ）と
からなる、皮膚と同一のラメラ構造を模倣することのできる、０．１から１０重量％の混合物と、
Ｂ）０．５から１０重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、
Ｃ）４０重量％以上の水と、
Ｄ）０．１から１０重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、
Ｅ）助剤および添加剤と
を含有し、ただし、Ａ）からＥ）は、合計１００重量％にならなければならない、請求項１または２の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項４】
０．２から８重量％の、前記セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａを含有する、請求項１から３の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項５】
１から８重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物を含有する、請求項１から４の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項６】
０．１から６重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２アルカノールのような粘稠性エンハンサーを含有する、請求項１から５の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項７】
０．５から５重量％の、前記セラミド／コレステロール／遊離脂肪酸の混合物Ａ）と、４から６重量％の、１２から１９の混合ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物と、１から５重量％の、ステアリン酸グリセリルまたはＣ１６からＣ２２のアルカノールのような粘稠性エンハンサーと、場合により、助剤および添加剤とを含有し、水で合計１００重量％にされる、請求項１から６の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項８】
前記セラミド混合物が、
Ａ１）皮膚と同一のラメラ構造を模倣することができる、最も好ましいセラミドの組合せ、すなわち、
− ５０から７０重量％の、４５／５５の比のセラミドＮＳ＋セラミドＮＰであって、前記ＮＳ＋ＮＰの最大２０重量％までが、同様の側鎖長を有するセラミドＮＨによって置換することができるセラミドＮＳ＋セラミドＮＰと、
− １４から２０重量％の、６対４の比のセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰであって、前記ＥＯＳ＋ＥＯＰの最大２０重量％までが、同様の側鎖長を有するセラミドＥＯＨによって置換することができるセラミドＥＯＳ＋セラミドＥＯＰと、
− １０重量％以上の、１６から１８個のＣ原子の中程度の側鎖長を有するセラミドＮＰであって、前記セラミドＮＰの最大３０重量％までが、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができるセラミドＮＰと、
− ０重量％以上の、１６から２４個のＣ原子の側鎖長を有するセラミドＡＰであって、セラミドＮＰの最大３０重量％までが、そのスフィンゴジン［ＮＳ］、６−ＯＨスフィンゴシン［ＮＨ］、またはスフィンガニン［ＮＳａ］ベースの等価物によって置換することができるセラミドＡＰと、
− ０重量％以上の、１／１の比のセラミドＮＳ＋ＮＰと
からなる、請求項１から７の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項９】
前記遊離脂肪酸成分Ａ３が、Ｃ１４からＣ２８のアルキルまたはアルケニル鎖を有する脂肪酸の群から選択される、請求項１から８の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１０】
遊離脂肪酸成分Ａ３）としてベヘン酸が使用される、請求項１から９の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１１】
前記非イオン性乳化剤または乳化剤混合物Ｂ）が、１４から１８の全ＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤または非イオン性乳化剤混合物からなる、請求項１から１０の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１２】
非イオン性乳化剤成分Ｂ）としてセテアレス−２５が使用される、請求項１から１１の少なくとも一項に記載の液体のポンプ汲み出し可能な皮膚処置組成物。
【請求項１３】
０．００１から２０重量％の、請求項１から１２の少なくとも一項に記載の皮膚処置組成物を含有する、化粧品製剤、皮膚製剤、または医薬品皮膚処置製剤。
【請求項１４】
ビタミン、抗酸化剤、抗炎症剤、老化防止剤、抗脂肪沈着剤、モイスチャライザー、日焼け止め、皮膚美白剤または皮膚日焼け剤からなる群から選択される、追加の皮膚に利益となる活性剤を伴う少なくとも１種の成分を含有する、請求項１から１３に記載の化粧品製剤、皮膚製剤、または医薬品皮膚処置製剤。
【請求項１５】
請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有するヘアケア製剤。
【請求項１６】
請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する「ウォッシュオフ」製剤。
【請求項１７】
乾燥皮膚を治療するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【請求項１８】
老化した皮膚を治療するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【請求項１９】
皮膚の弾力を改善するための、請求項１から１４の少なくとも一項に記載の組成物を含有する化粧品製剤または皮膚製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５０５８８６（Ｐ２０１０−５０５８８６Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１７２２（Ｐ２００９−５３１７２２）
【出願日】平成１８年１０月１３日（２００６．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４３３８６
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０７３７５４６５）エヴォニク ゴールドシュミット ゲーエムベーハー (100)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１３日（２００６．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４３３８６
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０７３７５４６５）エヴォニク ゴールドシュミット ゲーエムベーハー (100)
【Ｆターム（参考）】
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