皮膚外用剤およびその製造方法
【課題】美白剤であるレゾルシノール誘導体を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供する。
【解決手段】レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【解決手段】レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化粧料等の皮膚外用剤に美白剤を配合することが行われている。しかし、美白剤を含有する皮膚外用剤は、敏感肌の人に刺激を発現する場合がある。この刺激とは、通常、皮膚表面に接触した物質が、皮膚バリアを通過し角化細胞に至り、角化細胞を刺激し、皮膚局所に炎症反応を引き起こす一過性の刺激を言う。
そのため、美白剤を含有する皮膚外用剤の皮膚刺激性を低減するために様々な検討が行われている。
たとえば特許文献１では、刺激を緩和するために、美白剤に対して特定の非イオン性界面活性剤を組み合わせた皮膚外用剤が開示されている。
特許文献２では、一過性の刺激発現を抑制するために、美白剤に対して抗菌性リン脂質を組み合わせた化粧料が開示されている。
特許文献３では、安定性、安全性、匂い等に問題がなく優れた美白効果を示す皮膚外用剤として、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸のエステル誘導体及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸の配糖体及びその塩、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその塩、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシノールの誘導体、コウジ酸、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた１種又は２種以上の美白剤に対し、Ｌ−アスコルビン酸の２−Ｏ−アルキルエーテル誘導体を組み合わせた皮膚外用剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−３００８５７号公報
【特許文献２】特開２００４−２６６５７号公報
【特許文献３】特開２００５−１２００２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、本発明者の検討によれば、美白剤としてレゾルシノールの誘導体を含有する皮膚外用剤の場合、従来の技術では、刺激の発現を充分に抑制することができない。たとえば特許文献３に記載されているＬ−アスコルビン酸の２−Ｏ−アルキルエーテル誘導体を配合しても、皮膚刺激性は低減されない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、美白剤であるレゾルシノール誘導体を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、美白剤であるレゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を組み合わせることによって、レゾルシノール誘導体により誘発される皮膚刺激性が緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の態様を有する。
［１］レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［２］前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．１〜１である、 [１]に記載の皮膚外用剤。
［３］前記レゾルシノール誘導体が４−ｎ−ブチルレゾルシノールである、［１］または［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［５］化粧料である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［６］レゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％、前記レゾルシノール誘導体の含有量が０．１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
［７］前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、［６］に記載の皮膚外用剤の製造方法。
【０００６】
なお、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸誘導体であり、美白作用、抗酸化作用、コラーゲン合成促進作用等の効能効果を呈する化合物として知られている。しかし、レゾルシノール誘導体を含む皮膚外用剤による一過性の刺激の発現を、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより抑制できることの開示や示唆は特許文献１〜３のいずれの文献にもない。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、美白剤であるレゾルシノール誘導体を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、レゾルシノール誘導体と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩と、を含有する。
【０００９】
＜レゾルシノール誘導体＞
レゾルシノール誘導体としては、美白剤として公知のものが利用でき、例えば、アルキルレゾルシノール、フェニルエチルレゾルシノール、クロロレゾルシノール、ジメトキシトリルプロピレンレゾルシノール等が挙げられる。レゾルシノール誘導体としては、美白効果の点で、４−アルキルレゾルシノールが好ましく、アルキル基の炭素数が１〜６である４−アルキルレゾルシノールがより好ましく、４−ｎ−ブチルレゾルシノールが特に好ましい。
【００１０】
レゾルシノール誘導体としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、レゾルシノール誘導体の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．１〜５質量％であり、０．３〜３質量％が好ましい。レゾルシノール誘導体の含有量が０．１質量％未満であると、レゾルシノール誘導体による美白効果が充分に得られず、５質量％を超えて配合してもそれに見合った美白効果がないことが多い。
【００１１】
＜アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩＞
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸の２位の炭素原子に結合した水酸基にリン酸がエステル結合し、６位の炭素原子に結合した水酸基にパルミチン酸がエステル結合し、前記リン酸基中のリン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位の炭素原子に結合した水酸基とのいずれか少なくとも１つから水素原子が解離して塩を形成した化合物であり、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。たとえばアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムは、下記化学式で表される。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、特に皮膚外用剤が化粧料である場合、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムが扱いやすく好ましい。
【００１２】
【化１】
【００１３】
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜５質量％であり、０．５〜３質量％が好ましい。アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩をこのような量で皮膚外用剤に配合することで、皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。一方、該含有量が０．０１質量％未満であると、レゾルシノール誘導体による皮膚刺激の誘発を充分に抑制できないおそれがある。また５質量％を超えて配合しても見合った抑制効果が増加せず、経済的ではない。
さらに、前述の含有量に範囲内において、レゾルシノール誘導体に対するアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比を、好ましくは０．００５〜１、より好ましくは０．１〜０．５の範囲にすると、少ないアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の添加量にもかかわらず、より皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。
【００１４】
＜その他の任意成分＞
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸およびその塩、ならびにアスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種を配合してもよい。
アスコルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
アスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，６−ジ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，３，５，６−テトラ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２−硫酸およびその塩、アスコルビル−２−グルコシド等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。高級脂肪酸としては、炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられる。
これらのアスコルビン酸誘導体の具体例として、アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム、６−パルミチン酸アスコルビル、２，６−ジパルミチン酸アスコルビル、２，３，５，６−テトライソパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸−２−硫酸二ナトリウム、アスコルビン酸−２−グルコシド等が挙げられる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、上記のほか、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤に通常用いられる成分、たとえば皮膚外用剤として薬学的に許容され得る担体、添加剤等を含有してもよい。
このような成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤としては、化粧料および医薬品が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定される。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することが出来る。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、前記レゾルシノール誘導体、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩およびその他の任意成分を配合して製剤化することにより製造される。製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。
【００１９】
上記のようにレゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより、レゾルシノール誘導体による一過性の皮膚刺激の発現が抑制された皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤が得られる。
このため、本発明は、化粧料や医薬品を含む皮膚外用剤全般に有用であり、中でも特に化粧料に有用である。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
後述する各実施例、比較例および対照例で得られた皮膚外用剤（ローション）についての皮膚刺激性の評価は以下の手順で実施した。
＜皮膚刺激性の評価方法＞
得られたローションについて、モルモット損傷皮膚モデル（ハートレー白色種、雌、３００〜４００ｇ、剃毛後テープストリッピング３回）１群５匹を用いて、２４時間クローズドパッチによる皮膚刺激性を調べた。皮膚刺激性の評価基準は、ドレーズの基準を用いた。即ち、以下の基準により皮膚刺激性を評価した。
スコア２：浮腫を伴う反応。
スコア１：明らかな紅斑を伴う反応。
スコア０．５：疑わしい紅斑を伴う反応。
スコア０：無反応。
【００２１】
〔実施例１、比較例１〜３、対照例１〕
表１に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
精製水とエタノールに４−ｎ−ブチルレゾルシノールを加温溶解し、それ以外の成分を室温で溶解し、それらを混合してローションを作製した。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表２に記した。表２中の数値は、当該スコアに該当すると判定されたモルモット損傷皮膚モデルの数を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例１の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例３は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例１は、対照例１と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
一方、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりに２−Ｏ−メチルアスコルビン酸を配合した比較例１は、比較例３と同等の皮膚刺激性を示していた。また、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりにアスコルビン酸−２−リン酸ナトリウムを配合した比較例２は、比較例３よりは改善したものの、皮膚刺激性を示していた。
【００２５】
〔実施例２〜４、比較例４、対照例２〕
表３に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
まず、以下の組成物Ａ，Ｂ，Ｃを調製した。
組成物Ａ：４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／またはアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを、加熱融解したその他の成分の混合物（油性成分）に混合し、８０℃に保った。
組成物Ｂ：加熱した精製水に各成分を溶解し８０℃に保った（Ｂ相）。
組成物Ｃ：精製水にアルギニンを溶解した。
次に、組成物Ｂ（水相）に組成物Ａ（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化した。乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、組成物Ｃを加え、ローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表４に記した。
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例２の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例４は皮膚刺激性を示していたが、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを０．０１質量％配合した実施例４は皮膚刺激性が緩和され、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを増量して配合した実施例２及び３は、対照例２と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
【００２９】
〔実施例５、比較例５，６、対照例３〕
表５に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調整した。
まず、以下の組成物Ａ，Ｂを調製した。
組成物Ａ：各成分を加熱融解し、混合し、７０℃に保った。
組成物Ｂ：精製水とエタノールとを混合し、加温して、４−ｎ−ブチルレゾルシノール溶解し、次にその他成分を溶解して、７０℃に保った。
次に、組成物Ｂ（水相）に組成物Ａ（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化した。乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、ローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表６に記した。
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例３の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例５は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例５は、対照例３と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
一方、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりに２−Ｏ−メチルアスコルビン酸を配合した比較例６は、比較例５よりもさらに強い皮膚刺激性を示した。
【００３３】
なお、上記各実施例、比較例および対照例で用いた原料のうち、ＰＯＥ（２５）硬化ヒマシ油エーテル、ＰＯＥ（２０）セチルエーテルにおけるＰＯＥはポリオキシエチレンの略である。ＰＯＥの後の括弧内の数値は、ＰＯＥユニットにおけるオキシエチレン基の平均重合度を示す。
イソステアリン酸ＰＥＧ−６０グリセリルにおけるＰＥＧ−６０は、ＰＥＧがポリオキシエチレン鎖を示し、後の数値はオキシエチレン基の平均重合度を示す。
カルボキシビニルポリマーとしては、ＣＡＢＯＰＯＬ９８０（商品名、ｎｏｖｅｏｎ製を用いた。
キサンタンガムとしては、ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ-ＳＦＴ（三晶）を用いた。
シリコーンオイルとしては、シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（商品名、信越化学工業製）を用いた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化粧料等の皮膚外用剤に美白剤を配合することが行われている。しかし、美白剤を含有する皮膚外用剤は、敏感肌の人に刺激を発現する場合がある。この刺激とは、通常、皮膚表面に接触した物質が、皮膚バリアを通過し角化細胞に至り、角化細胞を刺激し、皮膚局所に炎症反応を引き起こす一過性の刺激を言う。
そのため、美白剤を含有する皮膚外用剤の皮膚刺激性を低減するために様々な検討が行われている。
たとえば特許文献１では、刺激を緩和するために、美白剤に対して特定の非イオン性界面活性剤を組み合わせた皮膚外用剤が開示されている。
特許文献２では、一過性の刺激発現を抑制するために、美白剤に対して抗菌性リン脂質を組み合わせた化粧料が開示されている。
特許文献３では、安定性、安全性、匂い等に問題がなく優れた美白効果を示す皮膚外用剤として、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸のエステル誘導体及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸の配糖体及びその塩、アルコキシサリチル酸及びその塩、ハイドロキノンの配糖体及びその塩、トラネキサム酸及びその誘導体、レゾルシノールの誘導体、コウジ酸、エラグ酸、リノール酸、並びにカミツレエキスからなる群から選ばれた１種又は２種以上の美白剤に対し、Ｌ−アスコルビン酸の２−Ｏ−アルキルエーテル誘導体を組み合わせた皮膚外用剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−３００８５７号公報
【特許文献２】特開２００４−２６６５７号公報
【特許文献３】特開２００５−１２００２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、本発明者の検討によれば、美白剤としてレゾルシノールの誘導体を含有する皮膚外用剤の場合、従来の技術では、刺激の発現を充分に抑制することができない。たとえば特許文献３に記載されているＬ−アスコルビン酸の２−Ｏ−アルキルエーテル誘導体を配合しても、皮膚刺激性は低減されない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、美白剤であるレゾルシノール誘導体を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、美白剤であるレゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を組み合わせることによって、レゾルシノール誘導体により誘発される皮膚刺激性が緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の態様を有する。
［１］レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［２］前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．１〜１である、 [１]に記載の皮膚外用剤。
［３］前記レゾルシノール誘導体が４−ｎ−ブチルレゾルシノールである、［１］または［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［５］化粧料である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［６］レゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％、前記レゾルシノール誘導体の含有量が０．１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
［７］前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、［６］に記載の皮膚外用剤の製造方法。
【０００６】
なお、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸誘導体であり、美白作用、抗酸化作用、コラーゲン合成促進作用等の効能効果を呈する化合物として知られている。しかし、レゾルシノール誘導体を含む皮膚外用剤による一過性の刺激の発現を、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより抑制できることの開示や示唆は特許文献１〜３のいずれの文献にもない。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、美白剤であるレゾルシノール誘導体を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、レゾルシノール誘導体と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩と、を含有する。
【０００９】
＜レゾルシノール誘導体＞
レゾルシノール誘導体としては、美白剤として公知のものが利用でき、例えば、アルキルレゾルシノール、フェニルエチルレゾルシノール、クロロレゾルシノール、ジメトキシトリルプロピレンレゾルシノール等が挙げられる。レゾルシノール誘導体としては、美白効果の点で、４−アルキルレゾルシノールが好ましく、アルキル基の炭素数が１〜６である４−アルキルレゾルシノールがより好ましく、４−ｎ−ブチルレゾルシノールが特に好ましい。
【００１０】
レゾルシノール誘導体としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、レゾルシノール誘導体の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．１〜５質量％であり、０．３〜３質量％が好ましい。レゾルシノール誘導体の含有量が０．１質量％未満であると、レゾルシノール誘導体による美白効果が充分に得られず、５質量％を超えて配合してもそれに見合った美白効果がないことが多い。
【００１１】
＜アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩＞
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸の２位の炭素原子に結合した水酸基にリン酸がエステル結合し、６位の炭素原子に結合した水酸基にパルミチン酸がエステル結合し、前記リン酸基中のリン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位の炭素原子に結合した水酸基とのいずれか少なくとも１つから水素原子が解離して塩を形成した化合物であり、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。たとえばアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムは、下記化学式で表される。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、特に皮膚外用剤が化粧料である場合、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムが扱いやすく好ましい。
【００１２】
【化１】
【００１３】
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜５質量％であり、０．５〜３質量％が好ましい。アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩をこのような量で皮膚外用剤に配合することで、皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。一方、該含有量が０．０１質量％未満であると、レゾルシノール誘導体による皮膚刺激の誘発を充分に抑制できないおそれがある。また５質量％を超えて配合しても見合った抑制効果が増加せず、経済的ではない。
さらに、前述の含有量に範囲内において、レゾルシノール誘導体に対するアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比を、好ましくは０．００５〜１、より好ましくは０．１〜０．５の範囲にすると、少ないアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の添加量にもかかわらず、より皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。
【００１４】
＜その他の任意成分＞
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸およびその塩、ならびにアスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種を配合してもよい。
アスコルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
アスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，６−ジ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，３，５，６−テトラ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２−硫酸およびその塩、アスコルビル−２−グルコシド等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。高級脂肪酸としては、炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられる。
これらのアスコルビン酸誘導体の具体例として、アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム、６−パルミチン酸アスコルビル、２，６−ジパルミチン酸アスコルビル、２，３，５，６−テトライソパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸−２−硫酸二ナトリウム、アスコルビン酸−２−グルコシド等が挙げられる。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、上記のほか、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤に通常用いられる成分、たとえば皮膚外用剤として薬学的に許容され得る担体、添加剤等を含有してもよい。
このような成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤としては、化粧料および医薬品が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定される。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することが出来る。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、前記レゾルシノール誘導体、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩およびその他の任意成分を配合して製剤化することにより製造される。製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。
【００１９】
上記のようにレゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより、レゾルシノール誘導体による一過性の皮膚刺激の発現が抑制された皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤が得られる。
このため、本発明は、化粧料や医薬品を含む皮膚外用剤全般に有用であり、中でも特に化粧料に有用である。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
後述する各実施例、比較例および対照例で得られた皮膚外用剤（ローション）についての皮膚刺激性の評価は以下の手順で実施した。
＜皮膚刺激性の評価方法＞
得られたローションについて、モルモット損傷皮膚モデル（ハートレー白色種、雌、３００〜４００ｇ、剃毛後テープストリッピング３回）１群５匹を用いて、２４時間クローズドパッチによる皮膚刺激性を調べた。皮膚刺激性の評価基準は、ドレーズの基準を用いた。即ち、以下の基準により皮膚刺激性を評価した。
スコア２：浮腫を伴う反応。
スコア１：明らかな紅斑を伴う反応。
スコア０．５：疑わしい紅斑を伴う反応。
スコア０：無反応。
【００２１】
〔実施例１、比較例１〜３、対照例１〕
表１に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
精製水とエタノールに４−ｎ−ブチルレゾルシノールを加温溶解し、それ以外の成分を室温で溶解し、それらを混合してローションを作製した。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表２に記した。表２中の数値は、当該スコアに該当すると判定されたモルモット損傷皮膚モデルの数を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例１の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例３は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例１は、対照例１と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
一方、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりに２−Ｏ−メチルアスコルビン酸を配合した比較例１は、比較例３と同等の皮膚刺激性を示していた。また、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりにアスコルビン酸−２−リン酸ナトリウムを配合した比較例２は、比較例３よりは改善したものの、皮膚刺激性を示していた。
【００２５】
〔実施例２〜４、比較例４、対照例２〕
表３に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
まず、以下の組成物Ａ，Ｂ，Ｃを調製した。
組成物Ａ：４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／またはアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを、加熱融解したその他の成分の混合物（油性成分）に混合し、８０℃に保った。
組成物Ｂ：加熱した精製水に各成分を溶解し８０℃に保った（Ｂ相）。
組成物Ｃ：精製水にアルギニンを溶解した。
次に、組成物Ｂ（水相）に組成物Ａ（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化した。乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、組成物Ｃを加え、ローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表４に記した。
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例２の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例４は皮膚刺激性を示していたが、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを０．０１質量％配合した実施例４は皮膚刺激性が緩和され、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを増量して配合した実施例２及び３は、対照例２と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
【００２９】
〔実施例５、比較例５，６、対照例３〕
表５に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調整した。
まず、以下の組成物Ａ，Ｂを調製した。
組成物Ａ：各成分を加熱融解し、混合し、７０℃に保った。
組成物Ｂ：精製水とエタノールとを混合し、加温して、４−ｎ−ブチルレゾルシノール溶解し、次にその他成分を溶解して、７０℃に保った。
次に、組成物Ｂ（水相）に組成物Ａ（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化した。乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、ローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果を表６に記した。
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】
上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例３の組成に４−ｎ−ブチルレゾルシノールを配合した比較例５は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例５は、対照例３と同様、皮膚刺激性を示さなかった。
一方、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムの代わりに２−Ｏ−メチルアスコルビン酸を配合した比較例６は、比較例５よりもさらに強い皮膚刺激性を示した。
【００３３】
なお、上記各実施例、比較例および対照例で用いた原料のうち、ＰＯＥ（２５）硬化ヒマシ油エーテル、ＰＯＥ（２０）セチルエーテルにおけるＰＯＥはポリオキシエチレンの略である。ＰＯＥの後の括弧内の数値は、ＰＯＥユニットにおけるオキシエチレン基の平均重合度を示す。
イソステアリン酸ＰＥＧ−６０グリセリルにおけるＰＥＧ−６０は、ＰＥＧがポリオキシエチレン鎖を示し、後の数値はオキシエチレン基の平均重合度を示す。
カルボキシビニルポリマーとしては、ＣＡＢＯＰＯＬ９８０（商品名、ｎｏｖｅｏｎ製を用いた。
キサンタンガムとしては、ＫＥＬＴＲＯＬ ＣＧ-ＳＦＴ（三晶）を用いた。
シリコーンオイルとしては、シリコーンＫＦ９６（２０ｃｓ）（商品名、信越化学工業製）を用いた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記レゾルシノール誘導体が４−ｎ−ブチルレゾルシノールである、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
化粧料である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
レゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記レゾルシノール誘導体の含有量が０．１〜５質量％、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
【請求項７】
前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、請求項６に記載の皮膚外用剤の製造方法。
【請求項１】
レゾルシノール誘導体０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記レゾルシノール誘導体が４−ｎ−ブチルレゾルシノールである、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
化粧料である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
レゾルシノール誘導体とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記レゾルシノール誘導体の含有量が０．１〜５質量％、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。
【請求項７】
前記レゾルシノール誘導体に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、請求項６に記載の皮膚外用剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２５４９５７（Ｐ２０１２−２５４９５７Ａ）
【公開日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１２９２７９（Ｐ２０１１−１２９２７９）
【出願日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（０００００２００４）昭和電工株式会社 (3,251)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（０００００２００４）昭和電工株式会社 (3,251)
【Ｆターム（参考）】
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