皮膚外用剤
【課題】 抗酸化効果が相乗的に増強され、少量の配合により抗酸化剤の効果を十分に発揮し、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成を抑制し、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】 β−エンドルフィン及びβ−エンドルフィン産生促進剤と、抗炎症剤とを含有して成る、皮膚外用剤。β−エンドルフィン産生促進剤としては、テルミナリアエキス，セイヨウオトギリソウエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。
【解決手段】 β−エンドルフィン及びβ−エンドルフィン産生促進剤と、抗炎症剤とを含有して成る、皮膚外用剤。β−エンドルフィン産生促進剤としては、テルミナリアエキス，セイヨウオトギリソウエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤に関する。詳細には、β−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上を配合して成る皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線，内在性酸素に起因する酸化ストレスの皮膚に及ぼす悪影響が明らかになるにつれ、抗酸化作用を有する物質の皮膚外用剤への応用が検討されてきた。これら抗酸化性物質としては、ビタミンＥ類、ビタミンＣ類といった抗酸化性ビタミン類が代表的なものとして挙げられる。
【０００３】
しかしながら、上記の抗酸化性ビタミン類は、光，酸化剤に対して不安定であったり、安定性を改善した誘導体においても抗酸化活性が十分ではなく、皮膚外用剤に配合して十分有効な効果を得るには、かなり高濃度必要で、外用剤の剤型によっては溶解性の問題から配合が困難であったり、製剤安定性に悪影響を及ぼしたりすることがあった。
【０００４】
一方、β−エンドルフィンは、脳や心臓その他の臓器に含まれ、脳下垂体の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及びメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）と共通の前駆体タンパク質であるプレプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から生合成される内因性モルヒネ様ペプチド（オピオタイドペプチド）の一種であり、鎮痛作用や抗ストレス作用を有することから脳内快楽物質として知られている。感情に関わりのある右脳や大脳辺縁系に多く存在し、喜びを感じる時などに重要な役割を果たしている。
【０００５】
ある種の芳香成分においては、β−エンドルフィン遊離促進効果があり、それを嗅ぐことによって身体および精神がリラックスしてストレスが緩和されることから、アロマ関連商品に利用されることがある。
【０００６】
β−エンドルフィンは、特に脳下垂体中葉・後葉に多く含まれ、ストレスなどの侵害要因によって血中にも分泌されることが知られているが、近年の研究によって、皮膚においてもＰＯＭＣが合成され、表皮ケラチノサイトよりβ−エンドルフィンが遊離することが明らかとされている（非特許文献１，２参照）。
【０００７】
しかし、β−エンドルフィンの皮膚における生理的作用については、未だ不明な点も多く、詳細な検討はなされていない現状であった。β−エンドルフィンの産生を促進する作用のある物質を、皮膚外用剤、特に化粧料などに用いられた例はない。そこで、本発明者らは、ストレスによって分泌されるβ−エンドルフィンが皮膚に対して何らかの有利な作用を発揮しているのではないかとの仮説のもとに種々の検討を行った。
【０００８】
また、抗酸化剤については、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を期待して、古くから皮膚外用剤に配合されている。しかしながら、β−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選ばれる１種又は２種以上を併用すること、更に、これらを併用することにより、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れるという本発明の顕著な効果については、上記文献等において、何ら記載も示唆もされていなかった。
【０００９】
【非特許文献１】Zenello S.B.,Jackson D.M.,Holick M.F. et.al.,An immunocytochemical approach to the study of beta-endorphin production in human keratinocytes using confocal microscopy,Annals New York Academy of Sciences,1999,885(20),85-99
【非特許文献２】Wintzen M.,Zanello S.B.,Holick M.F.,Wiegant V.M.,Burbach J.P.,Vermeer B.J.,Condition-dependent presence of beta-lipotropin-like peptide in human keratinocytes,Peptides,2000,21(5),691-697
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗酸化効果が相乗的に増強され、少量の配合により抗酸化剤の効果を十分に発揮し、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成を抑制し、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するべく種々検討したところ、本発明者らはβ−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上とを併用して皮膚外用剤に含有させることにより、抗酸化剤の有する抗酸化効果が相乗的に増強され、少量の配合で十分に抗酸化効果を発揮し得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１２】
以上詳述したように、本発明により、安定性及び安全性が良好で、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤を得ることができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、β−エンドルフィン産生促進剤としては、特に限定されないが、テルミナリアエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上を用いることが、皮膚外用剤に配合した際の効果の点及び皮膚刺激の点から好ましい。
【００１４】
テルミナリア（Terminalia sericea）は、シクンシ科モモタマナ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）はオトギリソウ科オトギリソウ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。トウキンセンカ（Calendula officinalis）は、キク科カレンデュラ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。ジャイアントケルプは、レッソニア科に属するマクロシスティス・ピリフェラ（Macrocystis pyrifera）、マクロシスティス・インテグリフォリア（Macrocystis integrifolia）、ネオシティス・ルエトケアーナ（Nereocystis leutkeana）などの褐藻であり、そのエキスを用いる。
【００１５】
これらのエキスを得るには、植物，藻類の全草，全藻，花，茎，樹皮，根，芽，種子，葉等いずれの部位を用いることが可能であるが、有効性や簡便性の点から、テルミナリアの場合は、樹皮或いは根を用いることが望ましく、セイヨウオトギリソウの場合は，全草を用いることが望ましく、トウキンセンカの場合は、頭花を用いることが望ましく、ジャイアントケルプの場合は、全藻を用いることが望ましい。抽出の際は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、抽出溶媒中で撹拌やホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【００１６】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル，酢酸エチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水などを用いてもよい。さらに水や二酸化炭素，エチレン，プロピレン，エタノール，メタノール，アンモニア等の１種又は２種以上の超臨界流体や亜臨界流体を用いてもよい。
【００１７】
また、抽出物はそのままでも外用剤基剤に添加できるが、濃縮，乾固したものを水，極性溶媒に再度溶解したり、あるいは脱色，脱臭，脱塩等の精製処理，分画処理を行った後に用いても良い。また保存のためには、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることが好ましい。あるいは、リポソーム等のベシクル，マイクロカプセル等に内包させることもできる。
【００１８】
また、ローズウォーターは、ダマスクスバラ（Rosa damascena Miller）又は、センティフォリアバラ（Rosa centifolia L.）の花を水蒸気蒸留して得られる芳香を有する水性成分を用いる。
【００１９】
本発明において、皮膚外用剤へのβ−エンドルフィン産生促進剤の配合量は０．００００１〜１０重量％が好ましく，０．０００１〜５重量％がさらに好ましい。本願においては、抗酸化剤と併用することにより、β−エンドルフィン産生促進剤を単独で用いるよりはるかに少量で、有効な肌荒れ及び皮膚の老化防止，改善効果を得ることができる。
【００２０】
本発明において、上記β−エンドルフィン産生促進剤と併用する抗酸化剤は、通常皮膚外用剤に配合し得るものであれば、種類，基原を問わないが、例えば、カロテノイド類、フラボノイド類、タンニン類及び没食子酸及びその塩並びにエステル類、トコフェロール及びその誘導体類、スーパーオキシドディスムターゼ、チオレドキシン、チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が用いられる。また、抗酸化効果を有する、植物抽出物，藻類抽出物，酵母抽出物を用いてもよい。
【００２１】
本発明で用いられるカロテノイド類としては、種類，基原を問わず、α-カロチン，β-カロチン，γ-カロチン，リコペン，クリプトキサンチン，ルテイン（キサントフィル），ゼアキサンチン，ロドキサンチン，クロセチン等が例示される。また、これらのカロテノイド類をそのまま用いてもよいが、配糖体，エステル等の誘導体を用いてもよい。
【００２２】
本発明で用いられるフラボノイド類としては種類，基原を問わず、フラボン，クリシン，プリメチン，アピゲニン，ルテオリン等のフラボン及フラボン配糖体類、ガランギン，ケンフェロール，フィセチン，クェルセチン，ミリセチン，ルチン等のフラボノール及びフラボノール配糖体類、ダイゼイン，ゲニステイン等のイソフラボン及びイソフラボン配糖体類、フラバノン，ピノセンブリン，ナリンゲニン，サクラネチン，ヘスペレチン，エリオジクチオール，マットイシノール等のフラバノン及びフラバノン配糖体類、フラバノノール，ピノバンクシン，アロマデンドリン，フスチン，タキシホリン，アンペロプチン等のフラバノノール及びフラバノノール配糖体類、カルコン，ブテイン，カルコノカルタミジン，ペジシン，ペジシニン等のカルコン及びカルコン配糖体類、べンザルクマラノン，スルフレチン，レプトシジン，オーロイジン等のベンザルクマラノン及びベンザルクマラノン配糖体類、ペラルゴニジン，シアニジン，デルフィニジン等のアントシアン及びアントシアン配糖体類等が例示される。
【００２３】
本発明で用いられるタンニン類は、多数の植物、特にカシワ，ナラ等ブナ科植物の樹皮、ハゼ，ヌルデ，ウルシ等ウルシ科植物の葉、カリロクの果実などに存在する広義のタンニン酸で、ガロタンニン，ガロタンニン酸等ともよばれる。タンニン類は、これら広く植物界に分布する多数のフェノール性水酸基を持つ複雑な芳香族化合物の総称で、アルカリ分解するとフェノール類，フェノールカルボン酸が得られる。本発明においては、これらの植物由来のタンニン類をそのまま若しくは精製したものを用いることができ、人工的に合成したものを用いることもできる。また、タンニンの構成成分である没食子酸及びその塩、並びにそのエステル類を用いることもできる。これらのタンニン類の中でも、ハマメリス抽出物中に含まれるハマメリタンニンを用いることが最も好ましい。
【００２４】
本発明で用いられるトコフェロール及びその誘導体類としては特に限定されず、α-トコフェロール，β-トコフェロール，γ-トコフェロール，ｄ-トコフェロール，酢酸トコフェロール，ニコチン酸ＤＬ-α-トコフェロール，コハク酸ＤＬ-α-トコフェロール等が例示される。
【００２５】
本発明においては、その他の抗酸化剤として、スーパーオキシドディスムターゼ，チオレドキシン，チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を配合することもできる。
【００２６】
本発明においては、抗酸化効果を有する植物抽出物、藻類抽出物、酵母抽出物、ビフィズス菌抽出物を用いることもできる。かかる植物抽出物，藻類抽出物としては、キナ抽出物，ツボクサ抽出物，ゲットウ抽出物，緑茶抽出物，ウーロン茶抽出物，紅茶抽出物，ハマメリス抽出物，シラカバ抽出物，チョウジ抽出物，ワレモコウ抽出物，ローズマリー抽出物，セージ抽出物，クローブ抽出物，タイム抽出物，オレガノ抽出物，ゴマ抽出物，イチョウ抽出物，微細藻類抽出物，モズク抽出物等が例示される。これらは、通常化粧品，医薬品原料として市販されているものを使用することができる。
【００２７】
本発明においては、上記の抗酸化剤から１種を単独で若しくは２種以上を組み合わせて用いることができる。かかる抗酸化剤の中でも、皮膚外用剤に配合した際の効果の点から、トコフェロール及びその誘導体，ビフィズス菌抽出物，キナ抽出物，ツボクサ抽出物から選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。また、これらの抗酸化剤の皮膚外用剤に対する配合量は、各抗酸化剤の抗酸化活性に依存するが、概ね０．００００１〜５重量％，好ましくは０．０００１〜５重量％が適当である。
【００２８】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤，粉末剤，顆粒剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム等の下地化粧料、乳液状，油性，固形状等の各剤型のファンデーション，アイカラー，チークカラー等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００２９】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、β−エンドルフィン産生促進剤及び抗酸化剤のほかに、油性成分，界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗炎症剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料、皮膚細胞賦活剤，美白剤等の生理活性成分を含有させることができる。
【実施例】
【００３０】
更に、実施例により、本発明の特徴について詳細に説明する。なお、特に断らない限り、実施例中の量目は重量％で示した。
【００３１】
まず、本発明に用いる各エキスを下記の要領で調製した。
【００３２】
［製造例１］ テルミナリアエキス
テルミナリアの乾燥樹皮及び乾燥根混合物１ｋｇを粉砕し、メタノール９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を０．８重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、テルミナリアエキスを得た。
【００３３】
［製造例２］ セイヨウオトギリソウエキス
セイヨウオトギリソウの乾燥全草１ｋｇを粉砕し、５０重量％１，３−ブチレングリコール水溶液９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を２．０重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、セイヨウオトギリソウエキスを得た。
【００３４】
［製造例３］ トウキンセンカエキス
トウキンセンカの乾燥頭花１ｋｇを粉砕し、５０重量％エタノール水溶液９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を２．０重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、トウキンセンカエキスを得た。
【００３５】
［製造例４］ ジャイアントケルプエキス
ジャイアントケルプ（Macrocustis pyrifera）の全藻乾燥物１ｋｇを粉砕し、３重量％塩化ナトリウム水溶液９Ｌ中に添加し、室温でホモジナイズした。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物であるジャイアントケルプエキスを得た。
【００３６】
［製造例５］ ローズウォーター
センティフォリアバラ（Rosa centifolia L.）の開花直前の花を早朝採取したもの１ｋｇを水蒸気蒸留法により香料成分と水溶性成分に分離した。水溶性成分をろ過することにより、ローズウォーターを得た。
【００３７】
また、以下の本発明の実施例において配合した抗酸化剤は、医薬品又は化粧料用として市販されているものを用いた。
【００３８】
つづいて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例の処方を示す。
【００３９】
［実施例１〜１０、比較例１〜１１］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．００
（２）セタノール ５．００
（３）還元ラノリン ８．００
（４）スクワラン ２７．５０
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．００
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノラウリン酸エステル ５．００
（８）抗酸化剤 表１に示す量
（９）プロピレングリコール ５．００
（10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（11）精製水 全量を１００とする量
（12）β−エンドルフィン産生促進剤 表１に示す量
製法：(１)〜(８)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(９)〜(11)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(12)を添加，混合する。
【００４０】
【表１】
【００４１】
前記実施例１〜実施例１０及び比較例１〜比較例１１を用いて、紫外線によるしわの発生に対する防止効果を評価した。しわ発生防止効果の評価は、ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布し、１Ｊ／ｃｍ2／週の長波長紫外線（ＵＶＡ）を５０週間照射し、ヘアレスマウスにおけるしわの発生状況を観察し、表２に示す判定基準にしたがって点数化しておこなった。この際、精製水のみを塗布した群を対照とした。結果は各群の平均値を算出し、ＵＶＡ照射日数との関係により表３に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
表３から明らかなように、β−エンドルフィン産生促進剤及び抗酸化剤をともに配合していない比較例１１においては、ＵＶＢ照射日数が１０週を越える頃には皮膚に形成されたしわの深さは軽微〜中程度にまで達し、２０週後には中程度のしわの形成が認められていた。有効成分として、β−エンドルフィン産生促進剤のみを含有する比較例１〜比較例５及び抗酸化剤のみを含有する比較例６〜比較例１０塗布群では、２０週後に軽微〜中程度のなしわの形成が認められていた。これに対し、実施例塗布群においては、２０週経過後においても、微小〜軽微なしわの形成が認められる程度で、対応する比較例と比べて有意にしわの形成が抑制されていた。
【００４５】
つづいて、本発明の実施例１〜実施例１０及び比較例１〜１１について使用試験を行い、皮膚の老化症状の改善効果を評価した。
【００４６】
皮膚の老化症状の改善効果は、小じわ形成及び皮膚弾性の低下が顕著に認められる４０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。小じわの程度については肉眼観察及び写真撮影により評価し、皮膚弾性についてはキュートメーターにより測定して、それぞれ使用試験開始前及び終了後の状態を比較し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価した。結果は、各評価を得たパネラー数にて小じわについては表４に、皮膚弾性については表５に示した。
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
表４，表５から明らかなように、有効成分を含有していない比較例１１と比較して、β−エンドルフィン産生促進剤若しくは抗酸化剤を単独で配合した比較例１〜７においては、若干のしわ及び皮膚弾性改善効果が認められていたが、その程度はβ−エンドルフィン産生促進剤と抗酸化剤を併用して配合した実施例１〜１０よりは低いものであった。
【００５０】
また、本発明の実施例１〜実施例１０及び比較例１〜比較例１１について、肌荒れ症状の改善効果を評価した。肌荒れ症状の改善効果は、顕著な肌荒れ症状を呈する２０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。使用試験開始前及び終了後の皮膚の状態を、表６に示す評価基準にしたがって評価，点数化し、２０名の平均値を算出して表７に示した。
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
表７から明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても顕著な肌荒れの改善が認められ、使用試験終了後において、皮膚の状態はほぼ良好〜良好な状態にまで改善されていた。これに対し比較例使用群においても、良好な肌荒れの改善が認められていたが、その程度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて小さいものであった。
【００５４】
［実施例１１］ 乳剤
（１）セタノール １．０
（２）ミツロウ ０．５
（３）ワセリン ２．０
（４）スクワラン ６．０
（５）ジメチルポリシロキサン ２．０
（６）ｄ−δ−トコフェロール ０．２
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノステアリン酸エステル １．０
（８）グリセリルモノステアリン酸エステル １．０
（９）グリセリン ４．０
（10）1,3-ブチレングリコール ４．０
（11）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（12）テルミナリアエキス ０．１
（13）精製水 全量を１００とする量
（14）カルボキシビニルポリマー（１．０重量％水溶液） １０．０
（15）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
（16）エタノール ５．０
製法：（１）〜（８）の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、（９）〜（13）の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相成分を加え、予備乳化した後、(14)を添加してホモミキサーにて均一に乳化する。次いで、(15)を添加して増粘させた後冷却し、４０℃で(16)を添加，混合する。
【００５５】
［実施例１２］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．０
（２）セタノール ５．０
（３）還元ラノリン ８．０
（４）スクワラン ２７．５
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．０
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノラウリン酸エステル ５．０
（８）プロピレングリコール ５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）精製水 全量を１００とする量
（11）セイヨウオトギリソウエキス ０．１
（12）シラカバ抽出液 ０．２
（13）ルチングルコシド ０．１
製法：(１)〜(７)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(８)〜(10)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(13)を添加，混合する。
【００５６】
［実施例１３］ ゲル剤
（１）ジプロピレングリコール １０．０
（２）カルボキシビニルポリマー ０．５
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）トウキンセンカエキス ０．２
（５）ウーロン茶抽出物 ０．３
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
製法：(６)に(１)〜(５)を均一に溶解した後、(７)を加え、増粘させる。
【００５７】
［実施例１４］ 水中油型乳剤型軟膏
（１）白色ワセリン ２５．０
（２）ステアリルアルコール ２５．０
（３）グリセリン １２．０
（４）ラウリル硫酸ナトリウム １．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）ジャイアントケルプエキス ０．１
（８）ハマメリス抽出液 １．０
製法：(１)〜(４)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃とする。一方、(５)，(６)の水相成分を混合，加熱して７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後、４０℃にて(７)，(８)を添加，混合する。
【００５８】
［実施例１５］ リポソーム剤
（１）グリセリン ２．０
（２）1,3-ブチレングリコール ３．０
（３）ポリオキシエチレン(25E.O.)オレイルエーテル ０．２
（４）エタノール １０．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）テルミナリアエキスシラカバ抽出物内包リポソーム ５．０
製法：(５)を(４)に溶解し、(１)〜(３)とともに(６)に添加して均一に混合し、これに(７)を加え、分散する。なお、(７)のテルミナリアエキス，シラカバ抽出物内包リポソームは、テルミナリアエキス １．０(w/v)％及びシラカバ抽出液２．０(w/v)％を含有する５０容量％エタノール水溶液０．１リットルに、大豆レシチン８０ｇを添加して５５℃で懸濁し、次いで超音波処理してリポソームを調製し、遠心分離により回収して得た。
【００５９】
［実施例１６］ 油中水型エモリエントクリーム
（１）流動パラフィン ３０．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）ワセリン ５．０
（４）ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．０
（５）L-グルタミン酸ナトリウム １．６
（６）L-セリン ０．４
（７）プロピレングリコール ３．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）精製水 全量を１００とする量
（10）テルミナリアエキス ０．２
（11）β−カロチン ０．２
（12）香料 ０．１
製法：(５)，(６)を(９)の一部に溶解して５０℃とし、あらかじめ５０℃に加温した(4)に撹拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し、７０℃に加熱溶解した(１)〜(３)に均一に分散する。これに、(７)，(８)を(９)の残部に添加し、７０℃に加熱したものを撹拌しながら加え、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(10)〜(12)を添加，混合する。
【００６０】
［実施例１７］ メイクアップベースクリーム
（１）ステアリン酸 １２．００
（２）セタノール ２．００
（３）グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５０
（４）自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（５）プロピレングリコール １０．００
（６）ローズウォーター ０．３０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）シラカバ抽出物 ０．０５
（９）水酸化カリウム ０．３０
（10）精製水 全量を１００とする量
（11）酸化チタン ２．００
（12）ベンガラ ０．４０
（13）黄酸化鉄 ０．１０
（14）香料 ０．１０
製法：(１)〜(４)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(５)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(11)〜(13)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００６１】
［実施例１８］ 乳液状ファンデーション
（１）ステアリン酸 ２．００
（２）スクワラン ５．００
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
（４）セタノール １．００
（５）デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
（６）1,3-ブチレンクリコール ６．００
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）水酸化カリウム ０．０８
（９）精製水 全量を１００とする量
（10）酸化チタン ９．００
（11）タルク ７．４０
（12）ベンガラ ０．５０
（13）黄酸化鉄 １．１０
（14）黒酸化鉄 ０．１０
（15）セイヨウオトギリソウエキス ０．０５
（16）ハマメリス抽出液 １．００
（17）香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(6)〜(9)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(10)〜(14)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(15)〜(17)を添加，混合する。
【００６２】
［実施例１９］ ハンドクリーム
（１）セタノール ４．００
（２）ワセリン ２．００
（３）流動パラフィン １０．００
（４）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（５）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル
イソステアリン酸エステル ２．５０
（６）酢酸トコフェロール ０．２５
（７）グリセリン ２０．００
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）トウキンセンカエキス ０．０５
（10）ルチングルコシド ０．０２
（11）精製水 全量を１００とする量
製法：(１)〜(６)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(７)〜(11)の水相成分を混合，溶解し、７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００６３】
［実施例２０］ パック
（１）精製水 全量を１００とする量
（２）ポリビニルアルコール １２．５
（３）エタノール １０．０
（４）グリセリン ５．０
（５）ポリエチレングリコール(平均分子量１５４０) ３．０
（６）ジャイアントケルプエキス ０．１
（７）ルチン ０．２
製法：（１）に（２）〜（７）の成分を順次添加して、混合，溶解，均一化する。
【００６４】
［実施例２１］ ヘアートニック
（１）エタノール ５０．０
（２）精製水 全量を１００とする量
（３）酢酸トコフェロール ０．５
（４）テルミナリアエキス ０．１
製法：(１)〜(４)の成分を、混合，均一に溶解する。
【００６５】
［実施例２２］ ヘアーシャンプー
（１）アルキルエーテル硫酸ナトリウム １８．０
（２）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．０
（３）プロピレングリコール ２．０
（４）ローズウォーター ０．５
（５）ツボクサ抽出物 ０．５
（６）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（５）の成分を順次（６）に添加して、均一とする。
【００６６】
［実施例２３］ ヘアーリンス
（１）セタノール ３．０
（２）塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ０．７
（３）グリセリン ３．０
（４）N-ココイル-L-アルギニンエチルエステル
-DL-ピロリドンカルボン酸塩 ０．１
（５）ルチングルコシド ０．１
（６）テルミナリアエキス ０．１
（７）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（６）の成分を順次（７）に添加して、混合する。
【００６７】
［実施例２４］ 液体ボディシャンプー
（１）N-ラウロイル-L-グルタミン酸トリエタノールアミン
（３０．０重量％水溶液） ２０．０
（２）N-ラウロイルメチルタウリンナトリウム
（３０．０重量％水溶液） １０．０
（３）ラウリン酸トリエタノールアミン １０．０
（４）ミリスチン酸トリエタノールアミン １０．０
（５）ラウロイルイミダゾリニウムベタイン ５．０
（６）ラウロイルジエタノールアミド ５．０
（７）プロピレングリコール ７．０
（８）セイヨウオトギリソウエキス ０．１
（９）シラカバ抽出液 ０．５
（10）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（９）の成分を、順次（10）に添加して、混合する。
【００６８】
［実施例２５］ 洗顔フォーム
（１）ミリスチン酸 １８．０
（２）パルミチン酸 ３．０
（３）ステアリン酸 ７．０
（４）混合脂肪酸トリグリセリド ０．１
（５）グリチルレチン酸ステアリル ０．１
（６）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ３．０
（７）精製水 全量を１００とする量
（８）グリセリン １７．０
（９）水酸化カリウム ７．８
（10）ジグリセリン ３．０
（11）1,3-ブチレングリコール １．０
（12）N-ステアロリル-L-グルタミン酸二ナトリウム １．０
（13）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（14）トウキンセンカエキス ０．１
（15）ウーロン茶抽出液 ０．９
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合，加熱溶解して７０℃とする。（７）〜（15）の水相成分を混合，溶解して７０℃に加熱する。この水相成分に前記油相を徐々に添加してケン化した後、混合しながら冷却する。
【００６９】
なお実施例１〜実施例２５については、２５℃で６カ月間保存した場合において状態の変化は全く認められず、男性パネラー３０名による４８時間の背部閉塞貼付試験においても、問題となる皮膚刺激性反応は認められなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤に関する。詳細には、β−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上を配合して成る皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線，内在性酸素に起因する酸化ストレスの皮膚に及ぼす悪影響が明らかになるにつれ、抗酸化作用を有する物質の皮膚外用剤への応用が検討されてきた。これら抗酸化性物質としては、ビタミンＥ類、ビタミンＣ類といった抗酸化性ビタミン類が代表的なものとして挙げられる。
【０００３】
しかしながら、上記の抗酸化性ビタミン類は、光，酸化剤に対して不安定であったり、安定性を改善した誘導体においても抗酸化活性が十分ではなく、皮膚外用剤に配合して十分有効な効果を得るには、かなり高濃度必要で、外用剤の剤型によっては溶解性の問題から配合が困難であったり、製剤安定性に悪影響を及ぼしたりすることがあった。
【０００４】
一方、β−エンドルフィンは、脳や心臓その他の臓器に含まれ、脳下垂体の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及びメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）と共通の前駆体タンパク質であるプレプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から生合成される内因性モルヒネ様ペプチド（オピオタイドペプチド）の一種であり、鎮痛作用や抗ストレス作用を有することから脳内快楽物質として知られている。感情に関わりのある右脳や大脳辺縁系に多く存在し、喜びを感じる時などに重要な役割を果たしている。
【０００５】
ある種の芳香成分においては、β−エンドルフィン遊離促進効果があり、それを嗅ぐことによって身体および精神がリラックスしてストレスが緩和されることから、アロマ関連商品に利用されることがある。
【０００６】
β−エンドルフィンは、特に脳下垂体中葉・後葉に多く含まれ、ストレスなどの侵害要因によって血中にも分泌されることが知られているが、近年の研究によって、皮膚においてもＰＯＭＣが合成され、表皮ケラチノサイトよりβ−エンドルフィンが遊離することが明らかとされている（非特許文献１，２参照）。
【０００７】
しかし、β−エンドルフィンの皮膚における生理的作用については、未だ不明な点も多く、詳細な検討はなされていない現状であった。β−エンドルフィンの産生を促進する作用のある物質を、皮膚外用剤、特に化粧料などに用いられた例はない。そこで、本発明者らは、ストレスによって分泌されるβ−エンドルフィンが皮膚に対して何らかの有利な作用を発揮しているのではないかとの仮説のもとに種々の検討を行った。
【０００８】
また、抗酸化剤については、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を期待して、古くから皮膚外用剤に配合されている。しかしながら、β−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選ばれる１種又は２種以上を併用すること、更に、これらを併用することにより、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れるという本発明の顕著な効果については、上記文献等において、何ら記載も示唆もされていなかった。
【０００９】
【非特許文献１】Zenello S.B.,Jackson D.M.,Holick M.F. et.al.,An immunocytochemical approach to the study of beta-endorphin production in human keratinocytes using confocal microscopy,Annals New York Academy of Sciences,1999,885(20),85-99
【非特許文献２】Wintzen M.,Zanello S.B.,Holick M.F.,Wiegant V.M.,Burbach J.P.,Vermeer B.J.,Condition-dependent presence of beta-lipotropin-like peptide in human keratinocytes,Peptides,2000,21(5),691-697
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗酸化効果が相乗的に増強され、少量の配合により抗酸化剤の効果を十分に発揮し、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成を抑制し、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するべく種々検討したところ、本発明者らはβ−エンドルフィン産生促進剤と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上とを併用して皮膚外用剤に含有させることにより、抗酸化剤の有する抗酸化効果が相乗的に増強され、少量の配合で十分に抗酸化効果を発揮し得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１２】
以上詳述したように、本発明により、安定性及び安全性が良好で、皮膚中での活性酸素生成に起因する過酸化脂質の生成が抑制され、肌の炎症，肌荒れを防止あるいは改善する効果を有し、老化防止作用に優れた皮膚外用剤を得ることができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、β−エンドルフィン産生促進剤としては、特に限定されないが、テルミナリアエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上を用いることが、皮膚外用剤に配合した際の効果の点及び皮膚刺激の点から好ましい。
【００１４】
テルミナリア（Terminalia sericea）は、シクンシ科モモタマナ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）はオトギリソウ科オトギリソウ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。トウキンセンカ（Calendula officinalis）は、キク科カレンデュラ属植物の１種であり、そのエキスを用いる。ジャイアントケルプは、レッソニア科に属するマクロシスティス・ピリフェラ（Macrocystis pyrifera）、マクロシスティス・インテグリフォリア（Macrocystis integrifolia）、ネオシティス・ルエトケアーナ（Nereocystis leutkeana）などの褐藻であり、そのエキスを用いる。
【００１５】
これらのエキスを得るには、植物，藻類の全草，全藻，花，茎，樹皮，根，芽，種子，葉等いずれの部位を用いることが可能であるが、有効性や簡便性の点から、テルミナリアの場合は、樹皮或いは根を用いることが望ましく、セイヨウオトギリソウの場合は，全草を用いることが望ましく、トウキンセンカの場合は、頭花を用いることが望ましく、ジャイアントケルプの場合は、全藻を用いることが望ましい。抽出の際は、生のまま用いてもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬するか、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出方法でも行うことができる。抽出効率を上げるため、抽出溶媒中で撹拌やホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、１時間〜１４日間程度とするのが適切である。
【００１６】
抽出溶媒としては、水の他、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級アルコール、１，３−ブチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸ブチル，酢酸エチル等のエステル類、アセトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また生理食塩水，リン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水などを用いてもよい。さらに水や二酸化炭素，エチレン，プロピレン，エタノール，メタノール，アンモニア等の１種又は２種以上の超臨界流体や亜臨界流体を用いてもよい。
【００１７】
また、抽出物はそのままでも外用剤基剤に添加できるが、濃縮，乾固したものを水，極性溶媒に再度溶解したり、あるいは脱色，脱臭，脱塩等の精製処理，分画処理を行った後に用いても良い。また保存のためには、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して用いることが好ましい。あるいは、リポソーム等のベシクル，マイクロカプセル等に内包させることもできる。
【００１８】
また、ローズウォーターは、ダマスクスバラ（Rosa damascena Miller）又は、センティフォリアバラ（Rosa centifolia L.）の花を水蒸気蒸留して得られる芳香を有する水性成分を用いる。
【００１９】
本発明において、皮膚外用剤へのβ−エンドルフィン産生促進剤の配合量は０．００００１〜１０重量％が好ましく，０．０００１〜５重量％がさらに好ましい。本願においては、抗酸化剤と併用することにより、β−エンドルフィン産生促進剤を単独で用いるよりはるかに少量で、有効な肌荒れ及び皮膚の老化防止，改善効果を得ることができる。
【００２０】
本発明において、上記β−エンドルフィン産生促進剤と併用する抗酸化剤は、通常皮膚外用剤に配合し得るものであれば、種類，基原を問わないが、例えば、カロテノイド類、フラボノイド類、タンニン類及び没食子酸及びその塩並びにエステル類、トコフェロール及びその誘導体類、スーパーオキシドディスムターゼ、チオレドキシン、チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が用いられる。また、抗酸化効果を有する、植物抽出物，藻類抽出物，酵母抽出物を用いてもよい。
【００２１】
本発明で用いられるカロテノイド類としては、種類，基原を問わず、α-カロチン，β-カロチン，γ-カロチン，リコペン，クリプトキサンチン，ルテイン（キサントフィル），ゼアキサンチン，ロドキサンチン，クロセチン等が例示される。また、これらのカロテノイド類をそのまま用いてもよいが、配糖体，エステル等の誘導体を用いてもよい。
【００２２】
本発明で用いられるフラボノイド類としては種類，基原を問わず、フラボン，クリシン，プリメチン，アピゲニン，ルテオリン等のフラボン及フラボン配糖体類、ガランギン，ケンフェロール，フィセチン，クェルセチン，ミリセチン，ルチン等のフラボノール及びフラボノール配糖体類、ダイゼイン，ゲニステイン等のイソフラボン及びイソフラボン配糖体類、フラバノン，ピノセンブリン，ナリンゲニン，サクラネチン，ヘスペレチン，エリオジクチオール，マットイシノール等のフラバノン及びフラバノン配糖体類、フラバノノール，ピノバンクシン，アロマデンドリン，フスチン，タキシホリン，アンペロプチン等のフラバノノール及びフラバノノール配糖体類、カルコン，ブテイン，カルコノカルタミジン，ペジシン，ペジシニン等のカルコン及びカルコン配糖体類、べンザルクマラノン，スルフレチン，レプトシジン，オーロイジン等のベンザルクマラノン及びベンザルクマラノン配糖体類、ペラルゴニジン，シアニジン，デルフィニジン等のアントシアン及びアントシアン配糖体類等が例示される。
【００２３】
本発明で用いられるタンニン類は、多数の植物、特にカシワ，ナラ等ブナ科植物の樹皮、ハゼ，ヌルデ，ウルシ等ウルシ科植物の葉、カリロクの果実などに存在する広義のタンニン酸で、ガロタンニン，ガロタンニン酸等ともよばれる。タンニン類は、これら広く植物界に分布する多数のフェノール性水酸基を持つ複雑な芳香族化合物の総称で、アルカリ分解するとフェノール類，フェノールカルボン酸が得られる。本発明においては、これらの植物由来のタンニン類をそのまま若しくは精製したものを用いることができ、人工的に合成したものを用いることもできる。また、タンニンの構成成分である没食子酸及びその塩、並びにそのエステル類を用いることもできる。これらのタンニン類の中でも、ハマメリス抽出物中に含まれるハマメリタンニンを用いることが最も好ましい。
【００２４】
本発明で用いられるトコフェロール及びその誘導体類としては特に限定されず、α-トコフェロール，β-トコフェロール，γ-トコフェロール，ｄ-トコフェロール，酢酸トコフェロール，ニコチン酸ＤＬ-α-トコフェロール，コハク酸ＤＬ-α-トコフェロール等が例示される。
【００２５】
本発明においては、その他の抗酸化剤として、スーパーオキシドディスムターゼ，チオレドキシン，チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を配合することもできる。
【００２６】
本発明においては、抗酸化効果を有する植物抽出物、藻類抽出物、酵母抽出物、ビフィズス菌抽出物を用いることもできる。かかる植物抽出物，藻類抽出物としては、キナ抽出物，ツボクサ抽出物，ゲットウ抽出物，緑茶抽出物，ウーロン茶抽出物，紅茶抽出物，ハマメリス抽出物，シラカバ抽出物，チョウジ抽出物，ワレモコウ抽出物，ローズマリー抽出物，セージ抽出物，クローブ抽出物，タイム抽出物，オレガノ抽出物，ゴマ抽出物，イチョウ抽出物，微細藻類抽出物，モズク抽出物等が例示される。これらは、通常化粧品，医薬品原料として市販されているものを使用することができる。
【００２７】
本発明においては、上記の抗酸化剤から１種を単独で若しくは２種以上を組み合わせて用いることができる。かかる抗酸化剤の中でも、皮膚外用剤に配合した際の効果の点から、トコフェロール及びその誘導体，ビフィズス菌抽出物，キナ抽出物，ツボクサ抽出物から選択される１種又は２種以上を用いることが好ましい。また、これらの抗酸化剤の皮膚外用剤に対する配合量は、各抗酸化剤の抗酸化活性に依存するが、概ね０．００００１〜５重量％，好ましくは０．０００１〜５重量％が適当である。
【００２８】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤，粉末剤，顆粒剤等、種々の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム等の下地化粧料、乳液状，油性，固形状等の各剤型のファンデーション，アイカラー，チークカラー等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ネッククリーム，ボディローション等の身体用化粧料等として提供することができる。
【００２９】
なお本発明に係る皮膚外用剤には、β−エンドルフィン産生促進剤及び抗酸化剤のほかに、油性成分，界面活性剤，保湿剤，顔料，紫外線吸収剤，抗炎症剤，香料，防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用原料、皮膚細胞賦活剤，美白剤等の生理活性成分を含有させることができる。
【実施例】
【００３０】
更に、実施例により、本発明の特徴について詳細に説明する。なお、特に断らない限り、実施例中の量目は重量％で示した。
【００３１】
まず、本発明に用いる各エキスを下記の要領で調製した。
【００３２】
［製造例１］ テルミナリアエキス
テルミナリアの乾燥樹皮及び乾燥根混合物１ｋｇを粉砕し、メタノール９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を０．８重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、テルミナリアエキスを得た。
【００３３】
［製造例２］ セイヨウオトギリソウエキス
セイヨウオトギリソウの乾燥全草１ｋｇを粉砕し、５０重量％１，３−ブチレングリコール水溶液９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を２．０重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、セイヨウオトギリソウエキスを得た。
【００３４】
［製造例３］ トウキンセンカエキス
トウキンセンカの乾燥頭花１ｋｇを粉砕し、５０重量％エタノール水溶液９Ｌ中に添加し、室温で７日間撹拌しながら浸漬した。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物を得た。得られた抽出乾燥物を２．０重量％となるよう１，３−ブチレングリコール：水＝１：１混合物に溶解し、トウキンセンカエキスを得た。
【００３５】
［製造例４］ ジャイアントケルプエキス
ジャイアントケルプ（Macrocustis pyrifera）の全藻乾燥物１ｋｇを粉砕し、３重量％塩化ナトリウム水溶液９Ｌ中に添加し、室温でホモジナイズした。抽出液をろ過して回収し、溶媒を除去することにより抽出乾燥物であるジャイアントケルプエキスを得た。
【００３６】
［製造例５］ ローズウォーター
センティフォリアバラ（Rosa centifolia L.）の開花直前の花を早朝採取したもの１ｋｇを水蒸気蒸留法により香料成分と水溶性成分に分離した。水溶性成分をろ過することにより、ローズウォーターを得た。
【００３７】
また、以下の本発明の実施例において配合した抗酸化剤は、医薬品又は化粧料用として市販されているものを用いた。
【００３８】
つづいて、本発明に係る皮膚外用剤についての実施例の処方を示す。
【００３９】
［実施例１〜１０、比較例１〜１１］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．００
（２）セタノール ５．００
（３）還元ラノリン ８．００
（４）スクワラン ２７．５０
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．００
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノラウリン酸エステル ５．００
（８）抗酸化剤 表１に示す量
（９）プロピレングリコール ５．００
（10）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（11）精製水 全量を１００とする量
（12）β−エンドルフィン産生促進剤 表１に示す量
製法：(１)〜(８)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(９)〜(11)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(12)を添加，混合する。
【００４０】
【表１】
【００４１】
前記実施例１〜実施例１０及び比較例１〜比較例１１を用いて、紫外線によるしわの発生に対する防止効果を評価した。しわ発生防止効果の評価は、ヘアレスマウス５匹を１群とし、各群について実施例及び比較例をそれぞれ１日１回背部に塗布し、１Ｊ／ｃｍ2／週の長波長紫外線（ＵＶＡ）を５０週間照射し、ヘアレスマウスにおけるしわの発生状況を観察し、表２に示す判定基準にしたがって点数化しておこなった。この際、精製水のみを塗布した群を対照とした。結果は各群の平均値を算出し、ＵＶＡ照射日数との関係により表３に示した。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
表３から明らかなように、β−エンドルフィン産生促進剤及び抗酸化剤をともに配合していない比較例１１においては、ＵＶＢ照射日数が１０週を越える頃には皮膚に形成されたしわの深さは軽微〜中程度にまで達し、２０週後には中程度のしわの形成が認められていた。有効成分として、β−エンドルフィン産生促進剤のみを含有する比較例１〜比較例５及び抗酸化剤のみを含有する比較例６〜比較例１０塗布群では、２０週後に軽微〜中程度のなしわの形成が認められていた。これに対し、実施例塗布群においては、２０週経過後においても、微小〜軽微なしわの形成が認められる程度で、対応する比較例と比べて有意にしわの形成が抑制されていた。
【００４５】
つづいて、本発明の実施例１〜実施例１０及び比較例１〜１１について使用試験を行い、皮膚の老化症状の改善効果を評価した。
【００４６】
皮膚の老化症状の改善効果は、小じわ形成及び皮膚弾性の低下が顕著に認められる４０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。小じわの程度については肉眼観察及び写真撮影により評価し、皮膚弾性についてはキュートメーターにより測定して、それぞれ使用試験開始前及び終了後の状態を比較し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階で評価した。結果は、各評価を得たパネラー数にて小じわについては表４に、皮膚弾性については表５に示した。
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
表４，表５から明らかなように、有効成分を含有していない比較例１１と比較して、β−エンドルフィン産生促進剤若しくは抗酸化剤を単独で配合した比較例１〜７においては、若干のしわ及び皮膚弾性改善効果が認められていたが、その程度はβ−エンドルフィン産生促進剤と抗酸化剤を併用して配合した実施例１〜１０よりは低いものであった。
【００５０】
また、本発明の実施例１〜実施例１０及び比較例１〜比較例１１について、肌荒れ症状の改善効果を評価した。肌荒れ症状の改善効果は、顕著な肌荒れ症状を呈する２０才代〜６０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、２カ月間連続して使用させて評価した。使用試験開始前及び終了後の皮膚の状態を、表６に示す評価基準にしたがって評価，点数化し、２０名の平均値を算出して表７に示した。
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
表７から明らかなように、本発明の実施例使用群ではいずれにおいても顕著な肌荒れの改善が認められ、使用試験終了後において、皮膚の状態はほぼ良好〜良好な状態にまで改善されていた。これに対し比較例使用群においても、良好な肌荒れの改善が認められていたが、その程度はそれぞれ対応する実施例使用群に比べて小さいものであった。
【００５４】
［実施例１１］ 乳剤
（１）セタノール １．０
（２）ミツロウ ０．５
（３）ワセリン ２．０
（４）スクワラン ６．０
（５）ジメチルポリシロキサン ２．０
（６）ｄ−δ−トコフェロール ０．２
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノステアリン酸エステル １．０
（８）グリセリルモノステアリン酸エステル １．０
（９）グリセリン ４．０
（10）1,3-ブチレングリコール ４．０
（11）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（12）テルミナリアエキス ０．１
（13）精製水 全量を１００とする量
（14）カルボキシビニルポリマー（１．０重量％水溶液） １０．０
（15）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
（16）エタノール ５．０
製法：（１）〜（８）の油相成分を混合し、加熱溶解して７５℃とする。一方、（９）〜（13）の水相成分を混合，溶解して７５℃とする。これに前記油相成分を加え、予備乳化した後、(14)を添加してホモミキサーにて均一に乳化する。次いで、(15)を添加して増粘させた後冷却し、４０℃で(16)を添加，混合する。
【００５５】
［実施例１２］ 水中油型クリーム剤
（１）ミツロウ ６．０
（２）セタノール ５．０
（３）還元ラノリン ８．０
（４）スクワラン ２７．５
（５）グリセリル脂肪酸エステル ４．０
（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン
モノラウリン酸エステル ５．０
（８）プロピレングリコール ５．０
（９）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（10）精製水 全量を１００とする量
（11）セイヨウオトギリソウエキス ０．１
（12）シラカバ抽出液 ０．２
（13）ルチングルコシド ０．１
製法：(１)〜(７)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(８)〜(10)の水相成分を混合，溶解し、７５℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(13)を添加，混合する。
【００５６】
［実施例１３］ ゲル剤
（１）ジプロピレングリコール １０．０
（２）カルボキシビニルポリマー ０．５
（３）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（４）トウキンセンカエキス ０．２
（５）ウーロン茶抽出物 ０．３
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）水酸化カリウム（１０．０重量％水溶液） １．０
製法：(６)に(１)〜(５)を均一に溶解した後、(７)を加え、増粘させる。
【００５７】
［実施例１４］ 水中油型乳剤型軟膏
（１）白色ワセリン ２５．０
（２）ステアリルアルコール ２５．０
（３）グリセリン １２．０
（４）ラウリル硫酸ナトリウム １．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）ジャイアントケルプエキス ０．１
（８）ハマメリス抽出液 １．０
製法：(１)〜(４)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃とする。一方、(５)，(６)の水相成分を混合，加熱して７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却した後、４０℃にて(７)，(８)を添加，混合する。
【００５８】
［実施例１５］ リポソーム剤
（１）グリセリン ２．０
（２）1,3-ブチレングリコール ３．０
（３）ポリオキシエチレン(25E.O.)オレイルエーテル ０．２
（４）エタノール １０．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 全量を１００とする量
（７）テルミナリアエキスシラカバ抽出物内包リポソーム ５．０
製法：(５)を(４)に溶解し、(１)〜(３)とともに(６)に添加して均一に混合し、これに(７)を加え、分散する。なお、(７)のテルミナリアエキス，シラカバ抽出物内包リポソームは、テルミナリアエキス １．０(w/v)％及びシラカバ抽出液２．０(w/v)％を含有する５０容量％エタノール水溶液０．１リットルに、大豆レシチン８０ｇを添加して５５℃で懸濁し、次いで超音波処理してリポソームを調製し、遠心分離により回収して得た。
【００５９】
［実施例１６］ 油中水型エモリエントクリーム
（１）流動パラフィン ３０．０
（２）マイクロクリスタリンワックス ２．０
（３）ワセリン ５．０
（４）ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．０
（５）L-グルタミン酸ナトリウム １．６
（６）L-セリン ０．４
（７）プロピレングリコール ３．０
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（９）精製水 全量を１００とする量
（10）テルミナリアエキス ０．２
（11）β−カロチン ０．２
（12）香料 ０．１
製法：(５)，(６)を(９)の一部に溶解して５０℃とし、あらかじめ５０℃に加温した(4)に撹拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し、７０℃に加熱溶解した(１)〜(３)に均一に分散する。これに、(７)，(８)を(９)の残部に添加し、７０℃に加熱したものを撹拌しながら加え、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(10)〜(12)を添加，混合する。
【００６０】
［実施例１７］ メイクアップベースクリーム
（１）ステアリン酸 １２．００
（２）セタノール ２．００
（３）グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５０
（４）自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．００
（５）プロピレングリコール １０．００
（６）ローズウォーター ０．３０
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）シラカバ抽出物 ０．０５
（９）水酸化カリウム ０．３０
（10）精製水 全量を１００とする量
（11）酸化チタン ２．００
（12）ベンガラ ０．４０
（13）黄酸化鉄 ０．１０
（14）香料 ０．１０
製法：(１)〜(４)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(５)〜(10)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(11)〜(13)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００６１】
［実施例１８］ 乳液状ファンデーション
（１）ステアリン酸 ２．００
（２）スクワラン ５．００
（３）ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
（４）セタノール １．００
（５）デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
（６）1,3-ブチレンクリコール ６．００
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（８）水酸化カリウム ０．０８
（９）精製水 全量を１００とする量
（10）酸化チタン ９．００
（11）タルク ７．４０
（12）ベンガラ ０．５０
（13）黄酸化鉄 １．１０
（14）黒酸化鉄 ０．１０
（15）セイヨウオトギリソウエキス ０．０５
（16）ハマメリス抽出液 １．００
（17）香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(6)〜(9)の水相成分を混合，加熱溶解し、これに(10)〜(14)の顔料成分を添加してホモミキサーにて均一に分散して７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(15)〜(17)を添加，混合する。
【００６２】
［実施例１９］ ハンドクリーム
（１）セタノール ４．００
（２）ワセリン ２．００
（３）流動パラフィン １０．００
（４）グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
（５）ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル
イソステアリン酸エステル ２．５０
（６）酢酸トコフェロール ０．２５
（７）グリセリン ２０．００
（８）パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
（９）トウキンセンカエキス ０．０５
（10）ルチングルコシド ０．０２
（11）精製水 全量を１００とする量
製法：(１)〜(６)の油相成分を混合，溶解して７５℃とする。一方、(７)〜(11)の水相成分を混合，溶解し、７５℃とする。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００６３】
［実施例２０］ パック
（１）精製水 全量を１００とする量
（２）ポリビニルアルコール １２．５
（３）エタノール １０．０
（４）グリセリン ５．０
（５）ポリエチレングリコール(平均分子量１５４０) ３．０
（６）ジャイアントケルプエキス ０．１
（７）ルチン ０．２
製法：（１）に（２）〜（７）の成分を順次添加して、混合，溶解，均一化する。
【００６４】
［実施例２１］ ヘアートニック
（１）エタノール ５０．０
（２）精製水 全量を１００とする量
（３）酢酸トコフェロール ０．５
（４）テルミナリアエキス ０．１
製法：(１)〜(４)の成分を、混合，均一に溶解する。
【００６５】
［実施例２２］ ヘアーシャンプー
（１）アルキルエーテル硫酸ナトリウム １８．０
（２）ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．０
（３）プロピレングリコール ２．０
（４）ローズウォーター ０．５
（５）ツボクサ抽出物 ０．５
（６）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（５）の成分を順次（６）に添加して、均一とする。
【００６６】
［実施例２３］ ヘアーリンス
（１）セタノール ３．０
（２）塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ０．７
（３）グリセリン ３．０
（４）N-ココイル-L-アルギニンエチルエステル
-DL-ピロリドンカルボン酸塩 ０．１
（５）ルチングルコシド ０．１
（６）テルミナリアエキス ０．１
（７）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（６）の成分を順次（７）に添加して、混合する。
【００６７】
［実施例２４］ 液体ボディシャンプー
（１）N-ラウロイル-L-グルタミン酸トリエタノールアミン
（３０．０重量％水溶液） ２０．０
（２）N-ラウロイルメチルタウリンナトリウム
（３０．０重量％水溶液） １０．０
（３）ラウリン酸トリエタノールアミン １０．０
（４）ミリスチン酸トリエタノールアミン １０．０
（５）ラウロイルイミダゾリニウムベタイン ５．０
（６）ラウロイルジエタノールアミド ５．０
（７）プロピレングリコール ７．０
（８）セイヨウオトギリソウエキス ０．１
（９）シラカバ抽出液 ０．５
（10）精製水 全量を１００とする量
製法：（１）〜（９）の成分を、順次（10）に添加して、混合する。
【００６８】
［実施例２５］ 洗顔フォーム
（１）ミリスチン酸 １８．０
（２）パルミチン酸 ３．０
（３）ステアリン酸 ７．０
（４）混合脂肪酸トリグリセリド ０．１
（５）グリチルレチン酸ステアリル ０．１
（６）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ３．０
（７）精製水 全量を１００とする量
（８）グリセリン １７．０
（９）水酸化カリウム ７．８
（10）ジグリセリン ３．０
（11）1,3-ブチレングリコール １．０
（12）N-ステアロリル-L-グルタミン酸二ナトリウム １．０
（13）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（14）トウキンセンカエキス ０．１
（15）ウーロン茶抽出液 ０．９
製法：（１）〜（６）の油相成分を混合，加熱溶解して７０℃とする。（７）〜（15）の水相成分を混合，溶解して７０℃に加熱する。この水相成分に前記油相を徐々に添加してケン化した後、混合しながら冷却する。
【００６９】
なお実施例１〜実施例２５については、２５℃で６カ月間保存した場合において状態の変化は全く認められず、男性パネラー３０名による４８時間の背部閉塞貼付試験においても、問題となる皮膚刺激性反応は認められなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
β−エンドルフィン及びβ−エンドルフィン産生促進剤から選択される１種又は２種以上と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上とを含有して成る、皮膚外用剤。
【請求項２】
β−エンドルフィン産生促進剤が、テルミナリアエキス，セイヨウオトギリソウエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
抗酸化剤が、カロテノイド類、フラボノイド類、タンニン類及び没食子酸及びその塩並びにエステル類、トコフェロール及びその誘導体類、スーパーオキシドディスムターゼ、チオレドキシン、チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、抗酸化効果を有する、植物抽出物，藻類抽出物，酵母抽出物から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
抗酸化剤が、トコフェロール及びその誘導体，ビフィズス菌抽出物，キナ抽出物，ツボクサ抽出物から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
β−エンドルフィン及びβ−エンドルフィン産生促進剤から選択される１種又は２種以上と、抗酸化剤から選択される１種又は２種以上とを含有して成る、皮膚外用剤。
【請求項２】
β−エンドルフィン産生促進剤が、テルミナリアエキス，セイヨウオトギリソウエキス，トウキンセンカエキス，ジャイアントケルプエキス，ローズウォーターから選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
抗酸化剤が、カロテノイド類、フラボノイド類、タンニン類及び没食子酸及びその塩並びにエステル類、トコフェロール及びその誘導体類、スーパーオキシドディスムターゼ、チオレドキシン、チオレドキシンリダクターゼ、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、抗酸化効果を有する、植物抽出物，藻類抽出物，酵母抽出物から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
抗酸化剤が、トコフェロール及びその誘導体，ビフィズス菌抽出物，キナ抽出物，ツボクサ抽出物から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２００６−８５３７（Ｐ２００６−８５３７Ａ）
【公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１８４３３７（Ｐ２００４−１８４３３７）
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【出願人】（０００１３５３２４）株式会社ノエビア (258)
【Ｆターム（参考）】
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