皮膚外用剤
【課題】
本発明の目的は種々の有効性成分を組み合わせることによって美白、特には日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白作用を有する皮膚外用剤を得ることである。
【解決手段】
アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、抗炎症剤を含む皮膚外用剤、さらには抗炎症剤がグリチルリチン酸及びその塩とε-アミノカプロン酸の組合せである場合に非常に有効な製剤が得られることがわかった。
本発明の目的は種々の有効性成分を組み合わせることによって美白、特には日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白作用を有する皮膚外用剤を得ることである。
【解決手段】
アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、抗炎症剤を含む皮膚外用剤、さらには抗炎症剤がグリチルリチン酸及びその塩とε-アミノカプロン酸の組合せである場合に非常に有効な製剤が得られることがわかった。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白、特に日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着における作用機序は、一般には、日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に沈着することが知られている。皮膚の着色の原因となるメラニン色素は、表皮と真皮との間にあるメラニン細胞（メラノサイト）内のメラニン生成顆粒（メラノソーム）において生産され、生成したメラニンは、隣接するケラチノサイトへ貪食される。このメラノサイト内における生化学反応は、次のようなものである。
すなわち、アミノ酸であるチロシンが酵素チロシナーゼの作用によりドーパキノンとなり、これが酵素的または非酵素的酸化作用により赤色色素および無色色素を経て黒色のメラニンへ変化する過程がメラニン色素の生成過程である。従って、反応の第１段階であるチロシナーゼの作用を抑制することがメラニン生成の抑制に重要である。
これらの作用により産生されたメラニンは表皮のターンオーバーにより体外へと排出されていく。
また、メラノサイトは表皮細胞（ケラチノサイト）と相互に密接な細胞間ネットワークを構成しており、プロスタグランジンE2に代表される炎症性のサイトカインなどのケミカルメディエーターを介した情報伝達機構により、分化・増殖が制御されている。
以上のことから、皮膚の色素沈着に対する予防策は総合的な面から求められているが、これまでの発明においては美白剤である、アルブチンとアスコルビン酸誘導体を組み合わせることでより高い効果を得るものや（特許文献１）、美白剤と抗炎症剤を組み合わせることで高い抗炎症効果が得られるといった発明はなされている。（特許文献２）
【０００３】
【特許文献１】特開特開昭６１−２０７３１６号公報
【特許文献２】特開平０５−２２９９２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は種々の有効性成分を組み合わせることによって美白、特には日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白作用を有する皮膚外用剤を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らが鋭意検討した結果、アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、抗炎症剤を含む製剤が本課題を解決する手段として最適であることがわかった。
アスコルビン酸またはその誘導体にはアスコルビン酸の他にＬ−アスコルビン酸誘導体としては、例えばＬ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレート等のＬ−アスコルビン酸モノアルキルエステル類、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸モノエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレートなどのＬ−アスコルビン酸ジアルキルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジリン酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸ジエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレートなどのＬ−アスコルビン酸トリアルキルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル類；Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類などが挙げられる。
これらを、アスコルビン酸またはその誘導体の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％配合する。
【０００６】
ハイドロキノンまたはその誘導体には、ハイドロキノン及び／又はその塩、ハイドロキノングルコシド、ハイドロキノンマルトシドなどのハイドロキノンの配糖体等のハイドロキノン又はその誘導体等が例示される。
これらを、ハイドロキノンまたはその誘導体の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．０１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％配合する。
【０００７】
抗炎症剤としては、例えば、アラントイン、塩化リゾチーム、グアイアズレン、γオリザノール、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸及びその塩、トラネキサム酸及びその誘導体、イプシロンアミノカプロン酸等が挙げられる。
また、抗炎症作用を有する植物抽出物、例えば、カミツレ、シャクヤク、タイソウ、チャ、トウキ、モモ、アマチャ、アスナロ、アルニカ、イチョウ、インチンコウ、ウコン、オウレン、オトギリソウ、オランダカラシ、クマザサ、ゲンチアナ、コジソウ、コンフリー、サルビア、サンザシ、サンショウ、シソ、ジュウヤク、セイヨウノコギリソウ、セイヨウハッカ、ソウハクヒ、タイム、チョウジ、トウキンセンカ、パセリ、ハマメリス、ビワ、ブッチャーブルーム、ボダイジュ、マンネンロウ、ボタンピ、ヤグルマギク、ラベンダー、ローマカミツレ、ドクダミ等の抽出物を用いることもできる。これらの植物抽出物は、常法により各植物から抽出した抽出液又は市販品の１種以上を用いることができる。
これらを、抗炎症剤の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．０１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％配合する。
【０００８】
なお、抗炎症剤の使用方法は、トラネキサム酸及びその誘導体、ε-アミノカプロン酸等の抗プラスミン剤より１種以上、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸及びその塩等のプロスタグランジンＥ２生成阻害剤より１種以上を配合するとより効果が高まることがわかった。
特にε-アミノカプロン酸とグリチルリチン酸及びその塩を組合せることが有効である。
【０００９】
これらの成分に加えて、製剤化するために、或いは他の有効性を付与するために上記以外の原料を加えて製剤化する。
製剤の種類に特に限定はなく、液剤、乳剤、クリーム、軟膏、貼付剤等任意の剤形を選択できる。
【実施例】
【００１０】
以下に実施例を記すがこれに限定されるものではない。実施例１〜４及び比較例１〜２について表１に示す。数値は重量部を表す。また、その作成方法は油相、水相それぞれ８０℃に加温溶解して水相を油相に撹拌しながら徐々に加え乳化する。
パドル撹拌しながら冷却し、３５〜３０℃で撹拌をとめ放置した。
【００１１】
【表１】
【００１２】
効果を確認するため以下のような実験を行った。
効果の確認試験
紫外線照射前日に有色モルモット（系統名：Weiser-Maples(kwl:WM)，非近交系/SPF）の背部を電気バリカンで毛刈りした後、電気シェーバーで皮膚表面を傷つけないように除毛した。紫外線照射は動物を保定器に固定した状態で背部 (２×５cmの区画を３区画)に実施し、光照射装置を用い、紫外線ランプ (光源：UV-BランプGL20SE、三共電気株式会社)から０．７５J/cm2 の紫外線ＵＶ−Ｂ(波長２８０〜３８０nm ピーク３０６nm)を照射した。なお照射しない背部については、覆いをして紫外線を透さないようにし、非照射部として各動物の腹部を用いた。
試験品の塗布量および塗布方法は、各塗布部位に1回０．０３mLを朝および夕方の2回塗布する。ただし、皮膚色の測定および写真撮影日は実施後に１回目の塗布を行う。
紫外線照射日を実施した日を０日目とした。
１日目、２日目、および７日目からの７日間おきに皮膚色の測定および写真撮影を実施した。試験品の塗布は皮膚色の測定および写真撮影後に１回目の塗布を行い、２回目は夕方に実施した。なお、皮膚色の測定は色彩色差計（ＭＩＮＯＬＴＡ社製型番ＣＲ−３００）を用いた。
【００１３】
これら実施した試験結果について示す。解析は皮膚の明るさの指標であるL*値を用い、紫外線照射前のL*値を減じたΔL*値を解析に用いた。ΔL*値の統計解析にはDunnetの多重比較検定を用いて紫外線照射無塗布部位と比較を行った。それらの結果を図１に示す。
また、０日目からΔL*値が最低値を示す紫外線照射２１日目までのΔL*値の推移を色素沈着過程と称し、その結果を図２に示す。
なお、それぞれの数字は１日のL*値の変化量の平均で示した。
【００１４】
これらの結果から、作用機序の異なる美白剤および抗炎症剤を２種類以上配合することで、色素沈着までの速度を緩やかにすることがわかった。
また、ΔL*値が最低値を示す２１日目からの色素沈着回復においては他の検体に比較してΔL*値の低下が少なかったにも関わらず、他の検体と同程度かそれ以上の沈着回復を示していることは図１から読み取れ、色素沈着を遅延させるだけではなく、その回復も早いことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】は効果の確認試験の結果である。
【図２】は０〜２１日目の色素沈着速度の結果であり、色素沈着速度は１日当りのΔL*値の変化量で示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白、特に日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着における作用機序は、一般には、日光からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成され、これが皮膚内に沈着することが知られている。皮膚の着色の原因となるメラニン色素は、表皮と真皮との間にあるメラニン細胞（メラノサイト）内のメラニン生成顆粒（メラノソーム）において生産され、生成したメラニンは、隣接するケラチノサイトへ貪食される。このメラノサイト内における生化学反応は、次のようなものである。
すなわち、アミノ酸であるチロシンが酵素チロシナーゼの作用によりドーパキノンとなり、これが酵素的または非酵素的酸化作用により赤色色素および無色色素を経て黒色のメラニンへ変化する過程がメラニン色素の生成過程である。従って、反応の第１段階であるチロシナーゼの作用を抑制することがメラニン生成の抑制に重要である。
これらの作用により産生されたメラニンは表皮のターンオーバーにより体外へと排出されていく。
また、メラノサイトは表皮細胞（ケラチノサイト）と相互に密接な細胞間ネットワークを構成しており、プロスタグランジンE2に代表される炎症性のサイトカインなどのケミカルメディエーターを介した情報伝達機構により、分化・増殖が制御されている。
以上のことから、皮膚の色素沈着に対する予防策は総合的な面から求められているが、これまでの発明においては美白剤である、アルブチンとアスコルビン酸誘導体を組み合わせることでより高い効果を得るものや（特許文献１）、美白剤と抗炎症剤を組み合わせることで高い抗炎症効果が得られるといった発明はなされている。（特許文献２）
【０００３】
【特許文献１】特開特開昭６１−２０７３１６号公報
【特許文献２】特開平０５−２２９９２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は種々の有効性成分を組み合わせることによって美白、特には日焼け後の色素沈着の抑制作用および改善作用に優れた効果を有する美白作用を有する皮膚外用剤を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らが鋭意検討した結果、アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、抗炎症剤を含む製剤が本課題を解決する手段として最適であることがわかった。
アスコルビン酸またはその誘導体にはアスコルビン酸の他にＬ−アスコルビン酸誘導体としては、例えばＬ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレート等のＬ−アスコルビン酸モノアルキルエステル類、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸モノエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレートなどのＬ−アスコルビン酸ジアルキルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジリン酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸ジエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレートなどのＬ−アスコルビン酸トリアルキルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル類；Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシドなどのＬ−アスコルビン酸グルコシド類などが挙げられる。
これらを、アスコルビン酸またはその誘導体の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％配合する。
【０００６】
ハイドロキノンまたはその誘導体には、ハイドロキノン及び／又はその塩、ハイドロキノングルコシド、ハイドロキノンマルトシドなどのハイドロキノンの配糖体等のハイドロキノン又はその誘導体等が例示される。
これらを、ハイドロキノンまたはその誘導体の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．０１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％配合する。
【０００７】
抗炎症剤としては、例えば、アラントイン、塩化リゾチーム、グアイアズレン、γオリザノール、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸及びその塩、トラネキサム酸及びその誘導体、イプシロンアミノカプロン酸等が挙げられる。
また、抗炎症作用を有する植物抽出物、例えば、カミツレ、シャクヤク、タイソウ、チャ、トウキ、モモ、アマチャ、アスナロ、アルニカ、イチョウ、インチンコウ、ウコン、オウレン、オトギリソウ、オランダカラシ、クマザサ、ゲンチアナ、コジソウ、コンフリー、サルビア、サンザシ、サンショウ、シソ、ジュウヤク、セイヨウノコギリソウ、セイヨウハッカ、ソウハクヒ、タイム、チョウジ、トウキンセンカ、パセリ、ハマメリス、ビワ、ブッチャーブルーム、ボダイジュ、マンネンロウ、ボタンピ、ヤグルマギク、ラベンダー、ローマカミツレ、ドクダミ等の抽出物を用いることもできる。これらの植物抽出物は、常法により各植物から抽出した抽出液又は市販品の１種以上を用いることができる。
これらを、抗炎症剤の種類、製剤の目的等で変化するが、皮膚外用剤の０．０１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％配合する。
【０００８】
なお、抗炎症剤の使用方法は、トラネキサム酸及びその誘導体、ε-アミノカプロン酸等の抗プラスミン剤より１種以上、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸及びその塩等のプロスタグランジンＥ２生成阻害剤より１種以上を配合するとより効果が高まることがわかった。
特にε-アミノカプロン酸とグリチルリチン酸及びその塩を組合せることが有効である。
【０００９】
これらの成分に加えて、製剤化するために、或いは他の有効性を付与するために上記以外の原料を加えて製剤化する。
製剤の種類に特に限定はなく、液剤、乳剤、クリーム、軟膏、貼付剤等任意の剤形を選択できる。
【実施例】
【００１０】
以下に実施例を記すがこれに限定されるものではない。実施例１〜４及び比較例１〜２について表１に示す。数値は重量部を表す。また、その作成方法は油相、水相それぞれ８０℃に加温溶解して水相を油相に撹拌しながら徐々に加え乳化する。
パドル撹拌しながら冷却し、３５〜３０℃で撹拌をとめ放置した。
【００１１】
【表１】
【００１２】
効果を確認するため以下のような実験を行った。
効果の確認試験
紫外線照射前日に有色モルモット（系統名：Weiser-Maples(kwl:WM)，非近交系/SPF）の背部を電気バリカンで毛刈りした後、電気シェーバーで皮膚表面を傷つけないように除毛した。紫外線照射は動物を保定器に固定した状態で背部 (２×５cmの区画を３区画)に実施し、光照射装置を用い、紫外線ランプ (光源：UV-BランプGL20SE、三共電気株式会社)から０．７５J/cm2 の紫外線ＵＶ−Ｂ(波長２８０〜３８０nm ピーク３０６nm)を照射した。なお照射しない背部については、覆いをして紫外線を透さないようにし、非照射部として各動物の腹部を用いた。
試験品の塗布量および塗布方法は、各塗布部位に1回０．０３mLを朝および夕方の2回塗布する。ただし、皮膚色の測定および写真撮影日は実施後に１回目の塗布を行う。
紫外線照射日を実施した日を０日目とした。
１日目、２日目、および７日目からの７日間おきに皮膚色の測定および写真撮影を実施した。試験品の塗布は皮膚色の測定および写真撮影後に１回目の塗布を行い、２回目は夕方に実施した。なお、皮膚色の測定は色彩色差計（ＭＩＮＯＬＴＡ社製型番ＣＲ−３００）を用いた。
【００１３】
これら実施した試験結果について示す。解析は皮膚の明るさの指標であるL*値を用い、紫外線照射前のL*値を減じたΔL*値を解析に用いた。ΔL*値の統計解析にはDunnetの多重比較検定を用いて紫外線照射無塗布部位と比較を行った。それらの結果を図１に示す。
また、０日目からΔL*値が最低値を示す紫外線照射２１日目までのΔL*値の推移を色素沈着過程と称し、その結果を図２に示す。
なお、それぞれの数字は１日のL*値の変化量の平均で示した。
【００１４】
これらの結果から、作用機序の異なる美白剤および抗炎症剤を２種類以上配合することで、色素沈着までの速度を緩やかにすることがわかった。
また、ΔL*値が最低値を示す２１日目からの色素沈着回復においては他の検体に比較してΔL*値の低下が少なかったにも関わらず、他の検体と同程度かそれ以上の沈着回復を示していることは図１から読み取れ、色素沈着を遅延させるだけではなく、その回復も早いことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】は効果の確認試験の結果である。
【図２】は０〜２１日目の色素沈着速度の結果であり、色素沈着速度は１日当りのΔL*値の変化量で示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、作用機序の異なる２種以上の抗炎症剤を含む皮膚外用剤
【請求項２】
アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸グリコシドである請求項１の皮膚外用剤
【請求項３】
ハイドロキノンの誘導体がアルブチンである請求項１乃至請求項２の皮膚外用剤
【請求項４】
グリチルリチン酸及びその塩と、ε-アミノカプロン酸を配合した請求項１乃至請求項３の皮膚外用剤
【請求項１】
アスコルビン酸またはその誘導体と、ハイドロキノンまたはその誘導体と、作用機序の異なる２種以上の抗炎症剤を含む皮膚外用剤
【請求項２】
アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸グリコシドである請求項１の皮膚外用剤
【請求項３】
ハイドロキノンの誘導体がアルブチンである請求項１乃至請求項２の皮膚外用剤
【請求項４】
グリチルリチン酸及びその塩と、ε-アミノカプロン酸を配合した請求項１乃至請求項３の皮膚外用剤
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１８４３２１（Ｐ２０１１−１８４３２１Ａ）
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４８９３９（Ｐ２０１０−４８９３９）
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【出願人】（０００１６６９５９）御木本製薬株式会社 (66)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【出願人】（０００１６６９５９）御木本製薬株式会社 (66)
【Ｆターム（参考）】
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