皮膚外用組成物
【課題】
アスタキサンチン脂肪酸エステルやアスタキサンチン含有ヘマトコッカス藻抽出物が皮膚外用剤として有用であるが、皮膚外用剤中にはアスタキサンチン脂肪酸エステルやヘマトコッカス藻抽出物は着色が強いため含有量を多くできないことや、安定性、吸収性の問題から、本来のアスタキサンチンの効果を十分に発揮するに至っていない。
【解決手段】
アスタキサンチン脂肪酸エステルにアスタキサンチン脂肪酸エステルの構成脂肪酸組成に合わせた脂肪酸（遊離型、モノ・ジ・トリグリセリド型、リン脂質型、アルコール型、エーテル型、ショ糖エステル型、ポリグリセリンエステル型など）を皮膚外用剤に配合することにより、微量に存在するアスタキサンチンの安定性と皮膚吸収性が向上し、効果が十二分に発揮される。
アスタキサンチン脂肪酸エステルやアスタキサンチン含有ヘマトコッカス藻抽出物が皮膚外用剤として有用であるが、皮膚外用剤中にはアスタキサンチン脂肪酸エステルやヘマトコッカス藻抽出物は着色が強いため含有量を多くできないことや、安定性、吸収性の問題から、本来のアスタキサンチンの効果を十分に発揮するに至っていない。
【解決手段】
アスタキサンチン脂肪酸エステルにアスタキサンチン脂肪酸エステルの構成脂肪酸組成に合わせた脂肪酸（遊離型、モノ・ジ・トリグリセリド型、リン脂質型、アルコール型、エーテル型、ショ糖エステル型、ポリグリセリンエステル型など）を皮膚外用剤に配合することにより、微量に存在するアスタキサンチンの安定性と皮膚吸収性が向上し、効果が十二分に発揮される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有する皮膚外用組成物に関する。さらには、これらのカロテノイド脂肪酸エステルの安定性及び皮膚への吸収性を向上させ、美肌効果、美白効果及び老化防止効果に優れた皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カロテノイドは、天然、広く分布する黄色〜赤色色素であり、美肌効果、美白効果及び皮膚の老化防止効果を有することから、乳液、クリーム、化粧水、パック、分散液、洗浄料、軟膏、外用液等の皮膚外用組成物に配合されている。カロテノイド、特にキサントフィルは、天然ではその多くが脂肪酸のエステル体として存在している。
【０００３】
カロテノイドエステルは、熱、光、酸素などにより容易に分解して不安定性なため、カロテノイドを含有する皮膚外用組成物では、カロテノイドの効果が十分に発揮されないという問題があった。また、効果を得るのに十分な量を添加する場合、色感、伸びや香りなど使用感が悪くなる場合があり、吸収性を高め少量の配合で同様の効果を得ることが望まれている。これまで、カロテノイドエステルの安定性を改善するために様々な方法が知られている。
【０００４】
カロテノイド系色素の安定性を向上させために、ルチン等のフラボノイド類、ヒマワリ抽出物、フィチン酸等の植物抽出物、トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸等を添加すること（特許文献１）、カロテノイド系色素の安定性を向上させるために、２つ以上のカルボキシル基を有する有機酸又はこれらの塩を添加すること（特許文献２）、皮膚外用組成物に配合したカロテノイド系色素の安定性を高めるためにイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合すること（特許文献３）が知られている。
【０００５】
しかし、カロテノイド脂肪酸エステルにそのエステルを構成する脂肪酸を配合する皮膚外用組成物は、優れたカロテノイドの安定性と、優れた皮膚へ吸収性を有し、よりカロテノイドの皮膚への効能を高めることは知られてはいない。
【０００６】
【特許文献１】日本国特開昭６３−１４５３６７号公報
【特許文献２】日本国特開平６−２６４０５５号公報
【特許文献３】日本国特開２００２−２６５３１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カロテノイド脂肪酸エステルを含有する皮膚外用組成物において、カロテノイド脂肪酸エステルの光や酸化による安定性を向上し、さらにカロテノイド脂肪酸エステルの皮膚への吸収性を向上する皮膚外用組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、カロテノイド脂肪酸エステルに、そのエステルを構成する脂肪酸を配合する皮膚外用組成物が安定性及び、吸収・作用の効果が向上することを見出した。本発明は係る知見に基づくものである。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１） カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用組成物であり、
（２） 構成脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸のうちいずれか２種以上からなる（１）に記載の皮膚外用組成物であり、
（３） カロテノイド脂肪酸エステルとその構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体の配合比が、１：０．０１〜５００００である（１）〜（２）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物であり、
（４） カロテノイドがアスタキサンチンである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物剤であり、
（５） アスタキサンチン脂肪酸エステルが、緑藻ヘマトコッカス類、甲殻類、頭足類、フクジュソウ属、ラビリンチュラ類、酵母由来である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物剤であり、
（６） カロテノイド脂肪酸エステル含有物に、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体をカロテノイド脂肪酸エステルに添加することを特徴とするカロテノイド脂肪酸エステルの安定化方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明において、カロテノイド脂肪酸エステルとは、カロテノイド脂肪酸エステルおよびカロテノイド脂肪酸エステルの誘導体であり、脂肪酸及びその脂肪酸誘導体のモノエステル体及びジエステル体を含む。また、単にエステルと示してあるときは脂肪酸エステルをさす。カロテノイドとは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ツナキサンチン、サルモキサンチン、パラシロキサンチン、ビオラキサンチン、アンテラキサンチン、ククルビタキサンチン、ディアトキサンチン、アロキサンチン、ペクテノール、ペクテノロン、マクトラキサンチン、カプサンチン、カプサンチノール、フコキサンチン、フコキサンチノール、ペリジニン、ハロシンチアキサンチン、アマロウシアキサンチン、ビキシン、ノルビキシンなどや、アポカロテノイド類であり、好ましくは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、フコキサンチンであり、最も好ましくはアスタキサンチンである。また、レチノール、デヒドロレチノール、レチノイン酸などのレチノイド類やカロテノイドの配糖体の脂肪酸エステルでもよい。さらに、上記カロテノイドの遊離体や、エステル体の構造をとらないカロテノイド、すなわち、α‐カロテン、β‐カロテン、リコピン、フィトエンなどのカロテン類やノルカロテノイド類およびアポカロテノイド類、そして、カンタキサンチン、エキネノン、ロドキサンチン、カロテン類のエポキシ体などのキサントフィル類やレチノイド類なども、本発明の脂肪酸及び／又は脂肪酸の誘導体を含有させることにより、カロテノイド脂肪酸エステルほどではないが本発明の効果が得られることがわかっている。これらのカロテノイドは、植物、動物、微生物などの天然物から抽出されたものや化学合成品を用いることができる。天然物からの物質を抽出物は、その原料種類、産地及び製造方法は特に限定されない。
【００１１】
アスタキサンチン脂肪酸エステルとは、天然物由来のものまたは合成により得られるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、緑藻ヘマトコッカスなどの微細藻類、エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類の甲殻、イカ、タこなどの頭足類の内臓、種々の魚介類の皮、ナツザキフクジュソウなどのフクジュソウ属の花弁、Schizochytriuym sp. KH105などのラビリンチュラ類（特にヤブレツボカビ科）などから得られるものをあげることができる。また、赤色酵母ファフィアなどの酵母類、海洋性細菌、マリーゴールドなどの花弁、種々の魚介類や鳥類の卵、ホタテガイなどの貝類やウニなどの棘皮動物などの生殖巣、アナトーやトウガラシ、ミカンなどの柑橘類、ワカメ、コンブなどの大型藻類、ニンジン、トマトやパームヤシも次候補としてあげることができる。天然からの抽出物および化学合成品は市販されており、入手は容易である。
【００１２】
アスタキサンチンは、３，３'−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４'−ジオンであり、立体異性体を有する。具体的には、（３Ｒ，３'Ｒ）−アスタキサンチン、（３Ｒ，３'Ｓ）−アスタキサンチンおよび（３Ｓ，３'Ｓ）−アスタキサンチンの３種の立体異性体が知られているが、本発明にはそのいずれも用いることができる。
【００１３】
アスタキサンチンの脂肪酸エステルは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることが知られて、食品添加物として広く用いられている（高橋二郎ほか：ヘマトコッカス藻アスタキサンチンの毒性試験―Ａｍｅｓ試験、ラット単回投与毒性試験、ラット９０日反復経口投与性毒性試験―，臨床医薬，２０：８６７−８８１，２００４）。
【００１４】
アスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸によりエステル化されたエステル類をあげることができる。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレイン酸、アラキドン酸などをあげることができる。また、アスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸からなる群から選択される同一または異種の脂肪酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００１５】
脂肪酸の誘導体としては、上記脂肪酸のリン脂質型、アルコール型、エーテル型、ショ糖エステル型、ポリグリセリンエステル型があげられる。
【００１６】
アスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセロリン酸からなる群から選択される同一または異種の酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００１７】
本発明において、アスタキサンチンの脂肪酸エステルは、天然物由来のものまたは合成により得られるもののいずれも用いることができるが、体内での吸収からアスタキサンチンエステルが各種の油脂に溶解した天然物由来が好ましい。天然物由来には、例えば、オキアミ抽出物、ファフィア酵母抽出物、ヘマトコッカス藻抽出物があるが、特に好ましいのはアスタキサンチンの安定性とアスタキサンチンのエステルの種類によりヘマトコッカス藻抽出物である。
【００１８】
ヘマトコッカス藻は、ボルボックス目クラミドモナス科に属する緑藻類であり、通常は緑藻であるためクロロフィル含量が高く緑色であり、２本の鞭毛によって水中を遊泳しているが、栄養源欠乏や温度変化等の飢餓条件では休眠胞子を形成し、アスタキサンチン含量が高くなり赤い球形となる。本発明においては、いずれの状態でのヘマトコッカスを用いることができるが、アスタキサンチンを多く含有した休眠胞子となったヘマトコッカスを用いるのが好ましい。また、ヘマトコッカス属に属する緑藻類では、例えば、ヘマトコッカス・プルビイアリス（Haematococcus pluviaris）が好ましい。
【００１９】
ヘマトコッカス緑藻類の培養方法としては、異種微生物の混入・繁殖がなく、その他の夾雑物の混入が少ない密閉型の培養方法が好ましく、例えば、一部解放型のドーム形状、円錐形状又は円筒形状の培養装置と装置内で移動自在のガス吐出装置を有する培養基を用いて培養する方法（国際公開第９９／５０３８４号公報）や、密閉型の培養装置に光源を入れ内部から光を照射して培養する方法、平板状の培養槽やチューブ型の培養層を用いる方法が適している。
【００２０】
本発明のヘマトコッカス藻から抽出物を得る方法としては、（１）ヘマトコッカスを乾燥し破砕した後、二酸化炭素を抽出溶媒として超臨界抽出を行い、二酸化炭素を除去して抽出物を得る方法［超臨界抽出法］、（２）ヘマトコッカス（湿末）を有機溶媒に懸濁した後、粉砕機に通して細胞を粉砕して抽出し、有機溶媒を除去して抽出物を得る方法［粉砕抽出法］があげられる。
【００２１】
超臨界抽出法は、常法によって行うことができ、例えば、広瀬（Ind Eng Chem Res、2006、45(10)、3652-3657、Extraction of Astaxanthin from Haematococcus pluvialis Using Supercritical CO2 and Ethanol as Entrainer）らの方法で行うことができる。
【００２２】
前記培養物または前記甲殻類から有機溶媒を用いて抽出および精製する方法については種々の方法が知られている。例えば、アスタキサンチン及びそのエステルは油溶性物質であることから、アスタキサンチンを含有する天然物からアセトン、アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルムなどの油溶性有機溶媒でアスタキサンチン含有成分を抽出することができる。また、二酸化炭素や水などを用い超臨界抽出を行うこともできる。抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のアスタキサンチンとジエステル型のアスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望により分離カラムやリパーゼ分解によりさらに精製することができる。
【００２３】
前記のドーム型培養装置や密閉型の培養装置で培養したヘマトコッカス藻を乾燥させ、粉砕後にアセトンで抽出または、アセトン中で粉砕と抽出を同時に行ったのち、アセトンを除去してアスタキサンチン抽出する製法（特開２００６−７０１１４）が、空気に触れることがないことからアスタキサンチンの酸化がほとんどなく、夾雑物が少なく、すなわち本発明の効果を阻害する物質が少なく、アスタキサンチンとトリグリセリドを純度良く多く含むことができ好適である。
【００２４】
ヘマトコッカス藻から得られるアスタキサンチン脂肪酸エステルの構成脂肪酸としては、主に、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸である。ヘマトコッカス藻の培養条件によって、これらの割合は異なる。市販されているヘマトコッカス藻抽出物では、アスタキサンチン脂肪酸エステルの脂肪酸は、パルミチン酸が１５〜３０％、オレイン酸が２０〜３５％、リノール酸が１５〜３０％、リノレン酸が５〜１５％である。
【００２５】
本発明で用いる脂肪酸は、カロテノイドの脂肪酸エステルによって様々であるが、脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレイン酸、アラキドン酸などをあげることができる。これらの中で２種以上を配合する。
【００２６】
アスタキサンチンの脂肪酸エステルにおいては、特に天然由来の抽出物中には、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が多く含まれることから、これらを２種以上配合することが好ましい。
【００２７】
カロテノイド脂肪酸エステルに脂肪酸を配合する割合は、カロテノイド脂肪酸エステルに対して脂肪酸の合計重量は、１：０．０１〜５００００が好ましく、より好ましくは１：１〜２５０００であり、さらに好ましくは１：１０〜１００００である。脂肪酸の添加量が少ないとカロテノイド脂肪酸エステルの安定化効果が無く、脂肪酸の添加量が多いと組成物中のカロテノイド脂肪酸エステル配合量が少なくなり実用的ではない。
【００２８】
本発明の皮膚外用組成物は、医薬品や医薬部外品の皮膚外用剤、化粧品などである。本発明の皮膚外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内で、皮膚外用組成物で通常使用される任意の成分を含有させることができる。
【００２９】
本発明の皮膚外用組成物は、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック、アンダーメークアップ、ファンデーション等のメークアップ化粧料等の形態を挙げることができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用組成物を、化粧品に用いるときは、他に、通常、化粧品に用いられる成分、例えば、界面活性剤、アルコール類、油脂類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色素・着色剤、紫外線吸収・遮断剤、ビタミン類、アミノ酸類、α−ヒドロキシ酸類、美白剤、チロシナーゼ活性阻害剤、活性酸素消去剤、過酸化脂質生成抑制剤、抗炎症剤、末梢血管血流促進剤、局所刺激剤、代謝活性剤、角質溶解剤、及び水等を配合することができる。
【００３１】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、その他の天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、シリコンやチタンを含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤等を挙げることができる。
【００３２】
アルコール類としては、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００３３】
油脂類としては、アボガド油、アーモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ脂、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、牛脂脂肪酸、ククイナッツ油、サフラワー油、シア脂、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、卵黄油、パーム油、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、牛脂、馬油、豚脂又はこれら油脂類の水素添加物等、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックス、スクワレン、スクワラン、プリスタン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタンワックス等を挙げることができる。
【００３４】
保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、水溶性キチン又はその誘導体、ピロリドンカルボン酸又はその塩、乳酸ナトリウム、納豆抽出エキス等を挙げることができる。
【００３５】
増粘剤としては、アラビアゴム、ベンゾインゴム、ダンマルゴム、グアヤク脂、カラヤゴム、トラガントゴム、キャロブゴム、クインシード、寒天、カゼイン、乳糖、果糖、ショ糖又はそのエステル、トレハロース又はその誘導体、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、デンプン、カラギーナン、キチン又はキトサン又はキトサン塩、アルギン酸又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイドやポリプロピレンオキサイド等のポリアルキレンオキサイド又はその架橋重合物、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等を挙げることができる。
【００３６】
防腐剤としては、アクリノール、イオウ、グルコン酸カルシウム、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファミン、マーキュロクロム、ラクトフェリン又はその加水分解物、塩化アルキルジアミノエチルグリシン液、トリクロサン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンＴ、サラシ粉、ヨウ素化合物、ヨードホルム、ソルビン酸又はその塩、サルチル酸、デヒドロ酢酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、ウンデシレン酸、チアミンラウリル硫酸塩、チアミンラウリル硝酸塩、フェノール、クレゾール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、チモール、フェネチルアルコール、ｏ−フェニルフェノール、イルガサンＣＨ3565、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、クロロヘキシジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノキシエタノール、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、非イオン界面活性剤（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、両性界面活性剤、アニオン界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンカリウム等）、カチオン界面活性剤（臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン）、ホルムアルデヒド、ヘキサミン、ブリリアントグリーン、マラカイトグリーン、クリスタルバイオレット、ジャーマル、ヒノキチオール等を挙げることができる。
【００３７】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸又はアスコルビン酸のリン酸エステル誘導体又はそれらの塩、ステアリン酸エステル、トコフェロール又はそれらの誘導体、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキシチロソール、パラヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、セサモール、セサモリン、ゴシポール等を挙げることができる。
【００３８】
香料としては、ジャコウ、シベット、カストリウム、アンバーグリス、アニス精油、アンゲリカ精油、イランイラン精油、イリス精油、ウイキョウ精油、オレンジ精油、カナンガ精油、カラウェー精油、カルダモン精油、グアヤクウッド精油、クミン精油、黒文字精油、ケイ皮精油、シンナモン精油、ゲラニウム精油、コパイババルサム精油、コリアンデル精油、シソ精油、シダーウッド精油、シトロネラ精油、ジャスミン精油、ジンジャーグラス精油、杉精油、スペアミント精油、西洋ハッカ精油、大茴香精油、チュベローズ精油、丁字精油、橙花精油、冬緑精油、トルーバルサム精油、バチュリー精油、バラ精油、パルマローザ精油、桧精油、ヒバ精油、白檀精油、プチグレン精油、ベイ精油、ベチバ精油、ベルガモット精油、ペルーバルサム精油、ボアドローズ精油、芳樟精油、マンダリン精油、ユーカリ精油、ライム精油、ラベンダー精油、リナロエ精油、レモングラス精油、レモン精油、和種ハッカ精油、ローズマリー精油等を挙げることができる。
【００３９】
色素・着色剤としては、例えば、赤キャベツ、赤米、アカネ、ウコン、エンジュ、クチナシ、コーン、タマネギ、タマリンド、スピルリナ、チェリー、ハイビスカス、ブドウ果汁、マリーゴールド、紫イモ等の色素等を挙げることができる。
【００４０】
紫外線吸収・遮断剤としては、ベンゾフェノン誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等）、メトキシ桂皮酸誘導体（パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸イソプロピル、パラメトキシ桂皮酸オクチル、パラメトキシ桂皮酸２−エトキシエチル、パラメトキシ桂皮酸ナトリウム、パラメトキシ桂皮酸カリウム、ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等）、サリチル酸誘導体（サリチル酸オクチル、サリチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸メチル等）、アントラニル酸誘導体（アントラニル酸メチル等）、ウロカニン酸誘導体（ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等）、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＢ６誘導体、ウンベリフェロン、エスクリン、桂皮酸ベンジル、シノキサート、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、オクタベンゾン、スリソベンゾン、ベンゾレソルシノール、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン、ネオヘリオパン、エスカロール、酸化亜鉛、タルク、カオリン等を挙げることができる。
【００４１】
ビタミン類として、例えば、チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類等のビタミンＢ群、ビタミンＣ酸又はその誘導体、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール等のビタミンＤ群、トコフェロール、トコトリエノール又はそれらの誘導体、ユビキノン類等のビタミンＥ群、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）等のビタミンＫ群、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロット酸等のビタミンＦ、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン等のビタミンＰ類、ビタミンＵ等を挙げることができる。
【００４２】
アミノ酸類としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等、又はそれらの硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。
【００４３】
α−ヒドロキシ酸類としては、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等又はそれらの塩類を挙げることができる。
【００４４】
美白剤としては、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、サルチル酸誘導体、アントラニル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、オキシベンゾン、ベンゾフェノン、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン等を挙げることができる。
【００４５】
チロシナーゼ活性阻害剤としては、ビタミンＣ酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、ハイドロキノン又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、Ｎ−アセチルチロシン又はその誘導体、グルタチオン、過酸化水素、過酸化亜鉛、ハイドロキノンモノベンジルエ−テル、胎盤エキス、シルク抽出物、植物エキス等を挙げることができる。
【００４６】
細胞賦活物質としては、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ハイドロキノン、乳酸菌エキス、胎盤エキス、霊芝エキス、アラントイン、脾臓エキス、胸腺エキス、酵母エキス、発酵乳エキス、植物エキス等を挙げることができる。
【００４７】
活性酸素消去剤としては、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ等を挙げることができる。
【００４８】
過酸化脂質生成抑制剤としては、トコトリエノール又はその誘導体、β−カロテン、植物エキス等を挙げることができる。
【００４９】
抗炎症剤としては、インドメタシン、イクタモール、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ヒドロコルチゾン、グアイアズレン、カマズレン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、甘草エキス、シコンエキス、エイジツエキス等を挙げることができる。
【００５０】
末梢血管血流促進剤としては、トコトリエノール又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、センブリエキス、ニンニクエキス、人参エキス、アロエエキス、ゲンチアナエキス、トウキエキス、セファランチン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等を挙げることができる。
【００５１】
局所刺激剤としては、ｌ−メントール、カンフル、トウガラシチンキ、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ハッカ油、ニコチン酸ベンジル等を挙ることができる。
【００５２】
代謝活性剤としては、ヒノキチオール、パントテン酸、アラントイン、胎盤エキス、ビオチン、ペンタデカン酸グリセリド等を挙げることができる。
【００５３】
角質溶解剤としては、レゾルシン、サリチル酸、尿素、乳酸等を挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明がこの実施例のみに限定されないことはいうまでもない。
【実施例】
【００５５】
［参考例１］ヘマトコッカス藻抽出物
アスタキサンチンエステル含有ヘマトコッカス藻抽出物〔「アスタリール５０Ｆ」商標：富士化学工業（株）製〕のアスタキサンチンエステルの構成脂肪酸の組成をBreithauptらの方法（J.Agric.Food.Chem.2004;52(12):3870-5）に従って分析した。なお、アスタリールオイル５０Ｆにはフリー体換算で５％（エステル体換算で７．５％）のアスタキサンチンが含まれている。
【００５６】
［表１］ 脂肪酸組成
【００５７】
上記の結果より、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が構成脂肪酸として多くを占めていることが分かる。
【００５８】
［試験用クリームの調製］
下記の表２の処方に従って、常法に従って、均一に乳化、混合し、クリームを得た。水を加えて全量を１００とした。
【００５９】
［表２］試験用クリームの処方
【００６０】
［安定性試験］
各被験物質１．８ｇをサンプル瓶（２ｍｌ）に入れ、恒温槽（温度４０℃、湿度７５％）に３ヶ月保管後アスタキサンチン含量を測定した。
【００６１】
［表３］ 安定性試験の結果
【００６２】
カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステル単独、又は、カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステルとその構成脂肪酸１種類の配合よりも、カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステルとその構成脂肪酸を２種以上配合することによって、安定性が向上していることが分かる。
【００６３】
［美肌効果試験］
１８〜５５歳の女性２０名をパネルとし、朝の起床後と夜の就寝前の毎日２回、５週間、洗顔後に実施例１〜２および比較例１〜４のクリームの適量を顔面に塗布した。塗布による美肌効果を以下の基準によって評価した。
美肌効果評価基準：
評価 内容
良好 肌のしみやくすみが目立たなくなり、肌にハリが出た。
効果あり 肌のしみやくすみがあまり目立たなくなり、やや肌にハリが出た。
効果なし 使用前と変化なし。
【００６４】
［表４］ 美肌効果試験の結果
【００６５】
カロテノイド（アスタキサンチン）の脂肪酸エステルとその構成脂肪酸を配合した本発明品は、比較品１〜４に比べ、皮膚に適用することにより、しみやくすみ、たるみなどの老化した肌の症状を改善することができ、より優れた美肌効果が認められた。
【００６６】
［製造例１］ ローション
下記処方に従って、各成分を良く撹拌し、可溶化させて、ローション剤（化粧料）を作製した。
（１）水 ７７．５６（重量％）
（２）ブチレングリコール １５．００
（３）グリセリン ６．００
（４）エタノール １．００
（５）フェノキシエタノール ０．２０
（６）ＰＥＧ‐６０水添ヒマシ油 ０．２０
（７）アスタリール５０Ｆ ０．０２
（７）パルミチン酸 ０．０１
（８）オレイン酸 ０．０１
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有する皮膚外用組成物に関する。さらには、これらのカロテノイド脂肪酸エステルの安定性及び皮膚への吸収性を向上させ、美肌効果、美白効果及び老化防止効果に優れた皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カロテノイドは、天然、広く分布する黄色〜赤色色素であり、美肌効果、美白効果及び皮膚の老化防止効果を有することから、乳液、クリーム、化粧水、パック、分散液、洗浄料、軟膏、外用液等の皮膚外用組成物に配合されている。カロテノイド、特にキサントフィルは、天然ではその多くが脂肪酸のエステル体として存在している。
【０００３】
カロテノイドエステルは、熱、光、酸素などにより容易に分解して不安定性なため、カロテノイドを含有する皮膚外用組成物では、カロテノイドの効果が十分に発揮されないという問題があった。また、効果を得るのに十分な量を添加する場合、色感、伸びや香りなど使用感が悪くなる場合があり、吸収性を高め少量の配合で同様の効果を得ることが望まれている。これまで、カロテノイドエステルの安定性を改善するために様々な方法が知られている。
【０００４】
カロテノイド系色素の安定性を向上させために、ルチン等のフラボノイド類、ヒマワリ抽出物、フィチン酸等の植物抽出物、トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸等を添加すること（特許文献１）、カロテノイド系色素の安定性を向上させるために、２つ以上のカルボキシル基を有する有機酸又はこれらの塩を添加すること（特許文献２）、皮膚外用組成物に配合したカロテノイド系色素の安定性を高めるためにイソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合すること（特許文献３）が知られている。
【０００５】
しかし、カロテノイド脂肪酸エステルにそのエステルを構成する脂肪酸を配合する皮膚外用組成物は、優れたカロテノイドの安定性と、優れた皮膚へ吸収性を有し、よりカロテノイドの皮膚への効能を高めることは知られてはいない。
【０００６】
【特許文献１】日本国特開昭６３−１４５３６７号公報
【特許文献２】日本国特開平６−２６４０５５号公報
【特許文献３】日本国特開２００２−２６５３１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
カロテノイド脂肪酸エステルを含有する皮膚外用組成物において、カロテノイド脂肪酸エステルの光や酸化による安定性を向上し、さらにカロテノイド脂肪酸エステルの皮膚への吸収性を向上する皮膚外用組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、カロテノイド脂肪酸エステルに、そのエステルを構成する脂肪酸を配合する皮膚外用組成物が安定性及び、吸収・作用の効果が向上することを見出した。本発明は係る知見に基づくものである。
【０００９】
即ち、本発明は、
（１） カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用組成物であり、
（２） 構成脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸のうちいずれか２種以上からなる（１）に記載の皮膚外用組成物であり、
（３） カロテノイド脂肪酸エステルとその構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体の配合比が、１：０．０１〜５００００である（１）〜（２）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物であり、
（４） カロテノイドがアスタキサンチンである（１）〜（３）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物剤であり、
（５） アスタキサンチン脂肪酸エステルが、緑藻ヘマトコッカス類、甲殻類、頭足類、フクジュソウ属、ラビリンチュラ類、酵母由来である（１）〜（４）のいずれか１つに記載の皮膚外用組成物剤であり、
（６） カロテノイド脂肪酸エステル含有物に、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体をカロテノイド脂肪酸エステルに添加することを特徴とするカロテノイド脂肪酸エステルの安定化方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明において、カロテノイド脂肪酸エステルとは、カロテノイド脂肪酸エステルおよびカロテノイド脂肪酸エステルの誘導体であり、脂肪酸及びその脂肪酸誘導体のモノエステル体及びジエステル体を含む。また、単にエステルと示してあるときは脂肪酸エステルをさす。カロテノイドとは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ツナキサンチン、サルモキサンチン、パラシロキサンチン、ビオラキサンチン、アンテラキサンチン、ククルビタキサンチン、ディアトキサンチン、アロキサンチン、ペクテノール、ペクテノロン、マクトラキサンチン、カプサンチン、カプサンチノール、フコキサンチン、フコキサンチノール、ペリジニン、ハロシンチアキサンチン、アマロウシアキサンチン、ビキシン、ノルビキシンなどや、アポカロテノイド類であり、好ましくは、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、フコキサンチンであり、最も好ましくはアスタキサンチンである。また、レチノール、デヒドロレチノール、レチノイン酸などのレチノイド類やカロテノイドの配糖体の脂肪酸エステルでもよい。さらに、上記カロテノイドの遊離体や、エステル体の構造をとらないカロテノイド、すなわち、α‐カロテン、β‐カロテン、リコピン、フィトエンなどのカロテン類やノルカロテノイド類およびアポカロテノイド類、そして、カンタキサンチン、エキネノン、ロドキサンチン、カロテン類のエポキシ体などのキサントフィル類やレチノイド類なども、本発明の脂肪酸及び／又は脂肪酸の誘導体を含有させることにより、カロテノイド脂肪酸エステルほどではないが本発明の効果が得られることがわかっている。これらのカロテノイドは、植物、動物、微生物などの天然物から抽出されたものや化学合成品を用いることができる。天然物からの物質を抽出物は、その原料種類、産地及び製造方法は特に限定されない。
【００１１】
アスタキサンチン脂肪酸エステルとは、天然物由来のものまたは合成により得られるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、緑藻ヘマトコッカスなどの微細藻類、エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類の甲殻、イカ、タこなどの頭足類の内臓、種々の魚介類の皮、ナツザキフクジュソウなどのフクジュソウ属の花弁、Schizochytriuym sp. KH105などのラビリンチュラ類（特にヤブレツボカビ科）などから得られるものをあげることができる。また、赤色酵母ファフィアなどの酵母類、海洋性細菌、マリーゴールドなどの花弁、種々の魚介類や鳥類の卵、ホタテガイなどの貝類やウニなどの棘皮動物などの生殖巣、アナトーやトウガラシ、ミカンなどの柑橘類、ワカメ、コンブなどの大型藻類、ニンジン、トマトやパームヤシも次候補としてあげることができる。天然からの抽出物および化学合成品は市販されており、入手は容易である。
【００１２】
アスタキサンチンは、３，３'−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４'−ジオンであり、立体異性体を有する。具体的には、（３Ｒ，３'Ｒ）−アスタキサンチン、（３Ｒ，３'Ｓ）−アスタキサンチンおよび（３Ｓ，３'Ｓ）−アスタキサンチンの３種の立体異性体が知られているが、本発明にはそのいずれも用いることができる。
【００１３】
アスタキサンチンの脂肪酸エステルは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることが知られて、食品添加物として広く用いられている（高橋二郎ほか：ヘマトコッカス藻アスタキサンチンの毒性試験―Ａｍｅｓ試験、ラット単回投与毒性試験、ラット９０日反復経口投与性毒性試験―，臨床医薬，２０：８６７−８８１，２００４）。
【００１４】
アスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸によりエステル化されたエステル類をあげることができる。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレイン酸、アラキドン酸などをあげることができる。また、アスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸からなる群から選択される同一または異種の脂肪酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００１５】
脂肪酸の誘導体としては、上記脂肪酸のリン脂質型、アルコール型、エーテル型、ショ糖エステル型、ポリグリセリンエステル型があげられる。
【００１６】
アスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセロリン酸からなる群から選択される同一または異種の酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００１７】
本発明において、アスタキサンチンの脂肪酸エステルは、天然物由来のものまたは合成により得られるもののいずれも用いることができるが、体内での吸収からアスタキサンチンエステルが各種の油脂に溶解した天然物由来が好ましい。天然物由来には、例えば、オキアミ抽出物、ファフィア酵母抽出物、ヘマトコッカス藻抽出物があるが、特に好ましいのはアスタキサンチンの安定性とアスタキサンチンのエステルの種類によりヘマトコッカス藻抽出物である。
【００１８】
ヘマトコッカス藻は、ボルボックス目クラミドモナス科に属する緑藻類であり、通常は緑藻であるためクロロフィル含量が高く緑色であり、２本の鞭毛によって水中を遊泳しているが、栄養源欠乏や温度変化等の飢餓条件では休眠胞子を形成し、アスタキサンチン含量が高くなり赤い球形となる。本発明においては、いずれの状態でのヘマトコッカスを用いることができるが、アスタキサンチンを多く含有した休眠胞子となったヘマトコッカスを用いるのが好ましい。また、ヘマトコッカス属に属する緑藻類では、例えば、ヘマトコッカス・プルビイアリス（Haematococcus pluviaris）が好ましい。
【００１９】
ヘマトコッカス緑藻類の培養方法としては、異種微生物の混入・繁殖がなく、その他の夾雑物の混入が少ない密閉型の培養方法が好ましく、例えば、一部解放型のドーム形状、円錐形状又は円筒形状の培養装置と装置内で移動自在のガス吐出装置を有する培養基を用いて培養する方法（国際公開第９９／５０３８４号公報）や、密閉型の培養装置に光源を入れ内部から光を照射して培養する方法、平板状の培養槽やチューブ型の培養層を用いる方法が適している。
【００２０】
本発明のヘマトコッカス藻から抽出物を得る方法としては、（１）ヘマトコッカスを乾燥し破砕した後、二酸化炭素を抽出溶媒として超臨界抽出を行い、二酸化炭素を除去して抽出物を得る方法［超臨界抽出法］、（２）ヘマトコッカス（湿末）を有機溶媒に懸濁した後、粉砕機に通して細胞を粉砕して抽出し、有機溶媒を除去して抽出物を得る方法［粉砕抽出法］があげられる。
【００２１】
超臨界抽出法は、常法によって行うことができ、例えば、広瀬（Ind Eng Chem Res、2006、45(10)、3652-3657、Extraction of Astaxanthin from Haematococcus pluvialis Using Supercritical CO2 and Ethanol as Entrainer）らの方法で行うことができる。
【００２２】
前記培養物または前記甲殻類から有機溶媒を用いて抽出および精製する方法については種々の方法が知られている。例えば、アスタキサンチン及びそのエステルは油溶性物質であることから、アスタキサンチンを含有する天然物からアセトン、アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルムなどの油溶性有機溶媒でアスタキサンチン含有成分を抽出することができる。また、二酸化炭素や水などを用い超臨界抽出を行うこともできる。抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のアスタキサンチンとジエステル型のアスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望により分離カラムやリパーゼ分解によりさらに精製することができる。
【００２３】
前記のドーム型培養装置や密閉型の培養装置で培養したヘマトコッカス藻を乾燥させ、粉砕後にアセトンで抽出または、アセトン中で粉砕と抽出を同時に行ったのち、アセトンを除去してアスタキサンチン抽出する製法（特開２００６−７０１１４）が、空気に触れることがないことからアスタキサンチンの酸化がほとんどなく、夾雑物が少なく、すなわち本発明の効果を阻害する物質が少なく、アスタキサンチンとトリグリセリドを純度良く多く含むことができ好適である。
【００２４】
ヘマトコッカス藻から得られるアスタキサンチン脂肪酸エステルの構成脂肪酸としては、主に、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸である。ヘマトコッカス藻の培養条件によって、これらの割合は異なる。市販されているヘマトコッカス藻抽出物では、アスタキサンチン脂肪酸エステルの脂肪酸は、パルミチン酸が１５〜３０％、オレイン酸が２０〜３５％、リノール酸が１５〜３０％、リノレン酸が５〜１５％である。
【００２５】
本発明で用いる脂肪酸は、カロテノイドの脂肪酸エステルによって様々であるが、脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレイン酸、アラキドン酸などをあげることができる。これらの中で２種以上を配合する。
【００２６】
アスタキサンチンの脂肪酸エステルにおいては、特に天然由来の抽出物中には、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が多く含まれることから、これらを２種以上配合することが好ましい。
【００２７】
カロテノイド脂肪酸エステルに脂肪酸を配合する割合は、カロテノイド脂肪酸エステルに対して脂肪酸の合計重量は、１：０．０１〜５００００が好ましく、より好ましくは１：１〜２５０００であり、さらに好ましくは１：１０〜１００００である。脂肪酸の添加量が少ないとカロテノイド脂肪酸エステルの安定化効果が無く、脂肪酸の添加量が多いと組成物中のカロテノイド脂肪酸エステル配合量が少なくなり実用的ではない。
【００２８】
本発明の皮膚外用組成物は、医薬品や医薬部外品の皮膚外用剤、化粧品などである。本発明の皮膚外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内で、皮膚外用組成物で通常使用される任意の成分を含有させることができる。
【００２９】
本発明の皮膚外用組成物は、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック、アンダーメークアップ、ファンデーション等のメークアップ化粧料等の形態を挙げることができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用組成物を、化粧品に用いるときは、他に、通常、化粧品に用いられる成分、例えば、界面活性剤、アルコール類、油脂類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色素・着色剤、紫外線吸収・遮断剤、ビタミン類、アミノ酸類、α−ヒドロキシ酸類、美白剤、チロシナーゼ活性阻害剤、活性酸素消去剤、過酸化脂質生成抑制剤、抗炎症剤、末梢血管血流促進剤、局所刺激剤、代謝活性剤、角質溶解剤、及び水等を配合することができる。
【００３１】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、その他の天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、シリコンやチタンを含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤等を挙げることができる。
【００３２】
アルコール類としては、エタノール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、２−ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、酸化プロピレン、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００３３】
油脂類としては、アボガド油、アーモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ脂、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、牛脂脂肪酸、ククイナッツ油、サフラワー油、シア脂、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、卵黄油、パーム油、パーム核油、モクロウ、ヤシ油、牛脂、馬油、豚脂又はこれら油脂類の水素添加物等、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックス、スクワレン、スクワラン、プリスタン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィン、オゾケライド、セレシン、マイクロクリスタンワックス等を挙げることができる。
【００３４】
保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、水溶性キチン又はその誘導体、ピロリドンカルボン酸又はその塩、乳酸ナトリウム、納豆抽出エキス等を挙げることができる。
【００３５】
増粘剤としては、アラビアゴム、ベンゾインゴム、ダンマルゴム、グアヤク脂、カラヤゴム、トラガントゴム、キャロブゴム、クインシード、寒天、カゼイン、乳糖、果糖、ショ糖又はそのエステル、トレハロース又はその誘導体、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、デンプン、カラギーナン、キチン又はキトサン又はキトサン塩、アルギン酸又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヘパリン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイドやポリプロピレンオキサイド等のポリアルキレンオキサイド又はその架橋重合物、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン等を挙げることができる。
【００３６】
防腐剤としては、アクリノール、イオウ、グルコン酸カルシウム、グルコン酸クロルヘキシジン、スルファミン、マーキュロクロム、ラクトフェリン又はその加水分解物、塩化アルキルジアミノエチルグリシン液、トリクロサン、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミンＴ、サラシ粉、ヨウ素化合物、ヨードホルム、ソルビン酸又はその塩、サルチル酸、デヒドロ酢酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、ウンデシレン酸、チアミンラウリル硫酸塩、チアミンラウリル硝酸塩、フェノール、クレゾール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、チモール、フェネチルアルコール、ｏ−フェニルフェノール、イルガサンＣＨ3565、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、クロロヘキシジン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノキシエタノール、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、非イオン界面活性剤（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等）、両性界面活性剤、アニオン界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンカリウム等）、カチオン界面活性剤（臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルロザニリン）、ホルムアルデヒド、ヘキサミン、ブリリアントグリーン、マラカイトグリーン、クリスタルバイオレット、ジャーマル、ヒノキチオール等を挙げることができる。
【００３７】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸又はアスコルビン酸のリン酸エステル誘導体又はそれらの塩、ステアリン酸エステル、トコフェロール又はそれらの誘導体、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキシチロソール、パラヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、セサモール、セサモリン、ゴシポール等を挙げることができる。
【００３８】
香料としては、ジャコウ、シベット、カストリウム、アンバーグリス、アニス精油、アンゲリカ精油、イランイラン精油、イリス精油、ウイキョウ精油、オレンジ精油、カナンガ精油、カラウェー精油、カルダモン精油、グアヤクウッド精油、クミン精油、黒文字精油、ケイ皮精油、シンナモン精油、ゲラニウム精油、コパイババルサム精油、コリアンデル精油、シソ精油、シダーウッド精油、シトロネラ精油、ジャスミン精油、ジンジャーグラス精油、杉精油、スペアミント精油、西洋ハッカ精油、大茴香精油、チュベローズ精油、丁字精油、橙花精油、冬緑精油、トルーバルサム精油、バチュリー精油、バラ精油、パルマローザ精油、桧精油、ヒバ精油、白檀精油、プチグレン精油、ベイ精油、ベチバ精油、ベルガモット精油、ペルーバルサム精油、ボアドローズ精油、芳樟精油、マンダリン精油、ユーカリ精油、ライム精油、ラベンダー精油、リナロエ精油、レモングラス精油、レモン精油、和種ハッカ精油、ローズマリー精油等を挙げることができる。
【００３９】
色素・着色剤としては、例えば、赤キャベツ、赤米、アカネ、ウコン、エンジュ、クチナシ、コーン、タマネギ、タマリンド、スピルリナ、チェリー、ハイビスカス、ブドウ果汁、マリーゴールド、紫イモ等の色素等を挙げることができる。
【００４０】
紫外線吸収・遮断剤としては、ベンゾフェノン誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等）、メトキシ桂皮酸誘導体（パラメトキシ桂皮酸エチル、パラメトキシ桂皮酸イソプロピル、パラメトキシ桂皮酸オクチル、パラメトキシ桂皮酸２−エトキシエチル、パラメトキシ桂皮酸ナトリウム、パラメトキシ桂皮酸カリウム、ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等）、サリチル酸誘導体（サリチル酸オクチル、サリチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸ミリスチル、サリチル酸メチル等）、アントラニル酸誘導体（アントラニル酸メチル等）、ウロカニン酸誘導体（ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル等）、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＢ６誘導体、ウンベリフェロン、エスクリン、桂皮酸ベンジル、シノキサート、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、オクタベンゾン、スリソベンゾン、ベンゾレソルシノール、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン、ネオヘリオパン、エスカロール、酸化亜鉛、タルク、カオリン等を挙げることができる。
【００４１】
ビタミン類として、例えば、チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類等のビタミンＢ群、ビタミンＣ酸又はその誘導体、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール等のビタミンＤ群、トコフェロール、トコトリエノール又はそれらの誘導体、ユビキノン類等のビタミンＥ群、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）等のビタミンＫ群、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロット酸等のビタミンＦ、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン等のビタミンＰ類、ビタミンＵ等を挙げることができる。
【００４２】
アミノ酸類としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アスパラギン、グルタミン、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等、又はそれらの硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩等を挙げることができる。
【００４３】
α−ヒドロキシ酸類としては、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等又はそれらの塩類を挙げることができる。
【００４４】
美白剤としては、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、サルチル酸誘導体、アントラニル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン誘導体、ピロン誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、オキシベンゾン、ベンゾフェノン、アルブチン、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン等を挙げることができる。
【００４５】
チロシナーゼ活性阻害剤としては、ビタミンＣ酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、ハイドロキノン又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、Ｎ−アセチルチロシン又はその誘導体、グルタチオン、過酸化水素、過酸化亜鉛、ハイドロキノンモノベンジルエ−テル、胎盤エキス、シルク抽出物、植物エキス等を挙げることができる。
【００４６】
細胞賦活物質としては、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ハイドロキノン、乳酸菌エキス、胎盤エキス、霊芝エキス、アラントイン、脾臓エキス、胸腺エキス、酵母エキス、発酵乳エキス、植物エキス等を挙げることができる。
【００４７】
活性酸素消去剤としては、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ等を挙げることができる。
【００４８】
過酸化脂質生成抑制剤としては、トコトリエノール又はその誘導体、β−カロテン、植物エキス等を挙げることができる。
【００４９】
抗炎症剤としては、インドメタシン、イクタモール、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ヒドロコルチゾン、グアイアズレン、カマズレン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、甘草エキス、シコンエキス、エイジツエキス等を挙げることができる。
【００５０】
末梢血管血流促進剤としては、トコトリエノール又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、センブリエキス、ニンニクエキス、人参エキス、アロエエキス、ゲンチアナエキス、トウキエキス、セファランチン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等を挙げることができる。
【００５１】
局所刺激剤としては、ｌ−メントール、カンフル、トウガラシチンキ、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ハッカ油、ニコチン酸ベンジル等を挙ることができる。
【００５２】
代謝活性剤としては、ヒノキチオール、パントテン酸、アラントイン、胎盤エキス、ビオチン、ペンタデカン酸グリセリド等を挙げることができる。
【００５３】
角質溶解剤としては、レゾルシン、サリチル酸、尿素、乳酸等を挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明がこの実施例のみに限定されないことはいうまでもない。
【実施例】
【００５５】
［参考例１］ヘマトコッカス藻抽出物
アスタキサンチンエステル含有ヘマトコッカス藻抽出物〔「アスタリール５０Ｆ」商標：富士化学工業（株）製〕のアスタキサンチンエステルの構成脂肪酸の組成をBreithauptらの方法（J.Agric.Food.Chem.2004;52(12):3870-5）に従って分析した。なお、アスタリールオイル５０Ｆにはフリー体換算で５％（エステル体換算で７．５％）のアスタキサンチンが含まれている。
【００５６】
［表１］ 脂肪酸組成
【００５７】
上記の結果より、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸が構成脂肪酸として多くを占めていることが分かる。
【００５８】
［試験用クリームの調製］
下記の表２の処方に従って、常法に従って、均一に乳化、混合し、クリームを得た。水を加えて全量を１００とした。
【００５９】
［表２］試験用クリームの処方
【００６０】
［安定性試験］
各被験物質１．８ｇをサンプル瓶（２ｍｌ）に入れ、恒温槽（温度４０℃、湿度７５％）に３ヶ月保管後アスタキサンチン含量を測定した。
【００６１】
［表３］ 安定性試験の結果
【００６２】
カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステル単独、又は、カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステルとその構成脂肪酸１種類の配合よりも、カロテノイド（アスタキサンチン）脂肪酸エステルとその構成脂肪酸を２種以上配合することによって、安定性が向上していることが分かる。
【００６３】
［美肌効果試験］
１８〜５５歳の女性２０名をパネルとし、朝の起床後と夜の就寝前の毎日２回、５週間、洗顔後に実施例１〜２および比較例１〜４のクリームの適量を顔面に塗布した。塗布による美肌効果を以下の基準によって評価した。
美肌効果評価基準：
評価 内容
良好 肌のしみやくすみが目立たなくなり、肌にハリが出た。
効果あり 肌のしみやくすみがあまり目立たなくなり、やや肌にハリが出た。
効果なし 使用前と変化なし。
【００６４】
［表４］ 美肌効果試験の結果
【００６５】
カロテノイド（アスタキサンチン）の脂肪酸エステルとその構成脂肪酸を配合した本発明品は、比較品１〜４に比べ、皮膚に適用することにより、しみやくすみ、たるみなどの老化した肌の症状を改善することができ、より優れた美肌効果が認められた。
【００６６】
［製造例１］ ローション
下記処方に従って、各成分を良く撹拌し、可溶化させて、ローション剤（化粧料）を作製した。
（１）水 ７７．５６（重量％）
（２）ブチレングリコール １５．００
（３）グリセリン ６．００
（４）エタノール １．００
（５）フェノキシエタノール ０．２０
（６）ＰＥＧ‐６０水添ヒマシ油 ０．２０
（７）アスタリール５０Ｆ ０．０２
（７）パルミチン酸 ０．０１
（８）オレイン酸 ０．０１
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項２】
構成脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸のうちいずれか２種以上からなる請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
カロテノイド脂肪酸エステルとその構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体の配合比が、１：０．０１〜５００００である請求項１〜２のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
カロテノイドがアスタキサンチンである請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物剤。
【請求項５】
アスタキサンチン脂肪酸エステルが、緑藻ヘマトコッカス類、甲殻類、頭足類、フクジュソウ属、ラビリンチュラ類、酵母由来である請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用組成物剤。
【請求項６】
カロテノイド脂肪酸エステル含有物に、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体をカロテノイド脂肪酸エステルに添加することを特徴とするカロテノイド脂肪酸エステルの安定化方法。
【請求項１】
カロテノイド脂肪酸エステルと、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【請求項２】
構成脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸のうちいずれか２種以上からなる請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
カロテノイド脂肪酸エステルとその構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体の配合比が、１：０．０１〜５００００である請求項１〜２のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
カロテノイドがアスタキサンチンである請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物剤。
【請求項５】
アスタキサンチン脂肪酸エステルが、緑藻ヘマトコッカス類、甲殻類、頭足類、フクジュソウ属、ラビリンチュラ類、酵母由来である請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用組成物剤。
【請求項６】
カロテノイド脂肪酸エステル含有物に、その構成脂肪酸及び／又はその構成脂肪酸の誘導体をカロテノイド脂肪酸エステルに添加することを特徴とするカロテノイド脂肪酸エステルの安定化方法。
【公開番号】特開２００８−１５６３４８（Ｐ２００８−１５６３４８Ａ）
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３０９４８３（Ｐ２００７−３０９４８３）
【出願日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３９００１１８７７）富士化学工業株式会社 (53)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（３９００１１８７７）富士化学工業株式会社 (53)
【Ｆターム（参考）】
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