皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤
【課題】本発明の目的は、皮膚症状に合わせてＴＥＷＬを調節することにより、皮膚の水分透過機能を健全な状態にして、皮膚の水分調節作用を高めることができる皮膚水分透過機能改善剤を提供することである。
【解決手段】ＴＥＷＬを皮膚症状に合わせて適切に調節する作用を有するプリン系核酸を、皮膚水分透過機能改善剤の有効成分として使用する。
【解決手段】ＴＥＷＬを皮膚症状に合わせて適切に調節する作用を有するプリン系核酸を、皮膚水分透過機能改善剤の有効成分として使用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚水分透過機能の異常を予防又は治療するための、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤に関する。また、本発明は、皮膚からの水分蒸散量を示すＴＥＷＬ（transepidermal water loss；経表皮水分蒸散量）を健全な範囲に調節するためのＴＥＷＬ調節剤に関する。更に、本発明は、皮膚水分透過機能異常の予防或は治療、ＴＥＷＬ調節、皮膚における異常なＴＥＷＬの予防或は治療、又は皮膚水分透過機能改善についての方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の役割はいくつかあるが、主には、紫外線、異物、微生物等に対する防御であり、特に皮膚最外層の水分調節機能が皮膚の恒常性に重要である。
【０００３】
皮膚は、適当な弾力、可塑性や強度を持っており、物理的な力に対して対応できるが、そのためには適度な水分を含み柔軟であることが必要である。
【０００４】
しかしながら、皮膚は生体の最外層に位置するため非常に乾燥しやすい状態にある。皮膚外層には、天然保湿因子（NMF；natural moisturizing factor）やセラミド等が存在しており、これらが複合的に働くことで、皮膚全体が適度な水分を保持し、柔軟な状態に保つことができる。
【０００５】
皮膚からの水分蒸散量が過剰な場合には、皮膚の乾燥を誘導し、老化や皺等の原因となることが知られている。
【０００６】
加えて、皮膚外層の肥厚や堆積によっても、肌表面が荒れて乾燥することが知られている。これは、細胞機能の低下によって皮膚外層が肥厚又は堆積し、皮膚水分透過能が低下するためである。そのため、近年、皮膚外層の肥厚や堆積を改善するために、ケミカルピーリング等による剥離が行われている。しかしながら、これらは、必要以上の皮膚を剥離してしまい、その結果、皮膚を傷つけてしまう。
【０００７】
また、加齢によっても、水分透過能が低下し、その結果、痒みやひび割れ等を伴う、老人性乾皮症を生じることが知られている。
【０００８】
しかしながら、従来、上記の皮膚障害に対しては、皮膚を被膜して保湿効果を示すといった一時的な対症療法が広く用いられており、このような療法では、皮膚水分透過機能を抑制してＴＥＷＬを減少させるため、皮膚本来の機能である水分調節機能の阻害を招いている。このように、皮膚外層において水分を保持させる技術に関しては、広く研究されてきたものの、皮膚水分透過能を症状に合わせて増加乃至減少させることにより皮膚水分量の調節機能を改善して、皮膚本来の機能を発揮させる成分に関する研究は皆無である。
【０００９】
一般に、ＴＥＷＬの増加は皮膚からの水分蒸散を増加させ、これは皮膚の乾燥の原因となる。一方、水分保持によってＴＥＷＬが抑えられ、また、皮膚からの水分透過が抑制されるため、これによって皮膚からの水分蒸散がコントロールされる。ヒトの皮膚には、乾燥や湿疹等の影響を受けやすい部位があり、従って皮膚の特性は部位によって異なるが、ＴＥＷＬの増加又は減少に有効な製剤を、皮膚の各部位に応じて選択的に使い分けることは困難である。このため、皮膚の部位に応じ、ＴＥＷＬを適切な範囲に調節できるＴＥＷＬの増加と減少が可能な単製剤の開発が、長く期待されていた。
【００１０】
このような従来技術を背景として、ＴＥＷＬを適切な範囲に調節でき且つ水分透過機能を改善できる成分の開発が、長く期待されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開2007-246459号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、皮膚症状に合わせてＴＥＷＬを調節することにより、皮膚の水分透過機能を健全な状態にして、皮膚水分量の調節作用を高めることができる皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤を提供することを目的とする。また、本発明は、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させるＴＥＷＬ調節剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、皮膚のＴＥＷＬ異常の予防又は治療剤、皮膚水分透過機能改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プリン系核酸が、ＴＥＷＬを皮膚症状に合わせて適切に調節する作用があることを見出した。即ち、プリン系核酸が、ＴＥＷＬが減少している皮膚に対してはＴＥＷＬを健全な範囲にまで増加させ、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚に対してはＴＥＷＬを健全な範囲にまで減少させることにより、皮膚の水分透過機能の異常を予防又は治療できることを見出した。その結果、本願発明者らは、プリン系核酸によるＴＥＷＬの調節は、肌荒れ、痒み、ひび割れ等の皮膚異常症状を予防及び改善し、更には角質肥厚や老人性乾皮症等の皮膚疾患に対しても有効であることを見出した。そして更に、本願発明者らは、プリン系核酸には、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させる作用があることも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤に関する発明を提供する。
項1-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-2． 少なくとも１種のプリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-3． プリン系核酸が0.1〜20重量％の配合割合で含まれる、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-4. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の調節に使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-5． ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-6． 皮膚水分透過機能異常が老化によるものである、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-7．肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症を予防又は治療するために使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-8． 化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品である、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-9． 非治療目的で使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-10. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項1-11. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項1-12. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するためのプリン系核酸。
項1-13. 少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療方法。
【００１５】
また、本発明は、下記に掲げる態様のＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）調節剤に関する発明を提供する。
項2-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）調節剤。
項2-2． プリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-3． プリン系核酸が0.1〜20重量％の配合割合で含まれる、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-4. 皮膚水分透過機能の改善に使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-5． ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-6． 肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症を予防又は治療するために使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-7. 化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品である、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-8． 非治療目的で使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-9． ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項2-11. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項2-12. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための、プリン系核酸。
項2-13. 少なくとも１種のプリン系核酸を、ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の調節が求められる被験者に投与することを含む、ＴＥＷＬを調節する方法。
【００１６】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の剤、使用、方法に関する発明を提供する。
項3-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療剤。
項3-2． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-3． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-4． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するためのプリン系核酸。
項3-5． 少なくとも１種のプリン系核酸を、異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療が求められる被験者に投与することを含む、皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療方法。
項3-6． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚水分透過機能改善剤。
項3-7． 皮膚水分透過機能を改善するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-8． 皮膚水分透過機能を改善するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-9． 皮膚水分透過機能を改善するためのプリン系核酸。
項3-10． 少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能の回復又は維持が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能改善方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、皮膚症状に合わせてＴＥＷＬを調節することにより、皮膚の水分透過機能を健全な状態にして、皮膚の水分調節作用を高めることができる。また、本発明によれば、肌荒れ、痒み、ひび割れ、角層肥厚又は老人性乾皮症等の、皮膚水分透過能が正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患を予防乃至治療することを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】試験例３において、ＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位、及び無塗布の皮膚部位のＴＥＷＬ値の変化を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例３において、ＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位、及び無塗布の皮膚部位の角層水分量の経日変化を測定した結果を示す図である。
【図３ａ】試験例３において、試験開始７日後の無塗布皮膚部位の皮膚表面形態を観察した写真である。
【図３ｂ】試験例３において、試験開始７日後のＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位の皮膚表面形態を観察した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【００２０】
本発明の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤は、少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とすることを特徴とする。ここで、「本発明の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤」は「本発明の剤」と称する場合もある。
【００２１】
本発明において、有効成分として使用される「プリン系核酸」とは、プリンまたはプリン核を骨格とする各種の誘導体の総称及びそれらの塩である。プリン系核酸としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、一例として、アデニン、グアニン、脱アミノ化アデニン（ヒポキサンチン）、脱アミノ化グアニン（キサンチン）、アデノシン、グアノシン、イノシン、アデノシンリン酸（例えば、アデノシン２'−一リン酸、アデノシン３'−一リン酸、アデノシン５'−一リン酸等のアデノシン一リン酸；アデノシン５'−二リン酸等のアデノシン二リン酸；アデノシン５'−三リン酸等のアデノシン三リン酸）、グアノシンリン酸（例えば、グアノシン３'−一リン酸、グアノシン５'−一リン酸等のグアノシン一リン酸；グアノシン５'−二リン酸等のグアノシン二リン酸；グアノシン５'−三リン酸等のグアノシン三リン酸）、アデニロコハク酸、キサンチン酸、イノシン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）等が挙げられる。これらの中でも、ＴＥＷＬ調節作用に優れるものとして、好ましくは、アデノシンリン酸、更に好ましくはアデノシン一リン酸、特に好ましくはアデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）が例示される。これらのプリン系核酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
また、プリン系核酸の塩としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩及びバリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸塩；アンモニウムやトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が例示される。
【００２３】
本発明の剤は、角層の水分透過機能を改善させ、皮膚の水分調節作用を高めるために皮膚に使用されるものである。よって、本発明の剤は、皮膚水分透過機能の異常の予防或は治療又はＴＥＷＬ調節のために使用される化粧品や皮膚外用医薬品又は医薬部外品などの外用組成物（外用製剤）として提供される。
【００２４】
前記外用組成物において、プリン系核酸の配合割合については、該剤の形態、適用対象、期待する効果等に応じて任意に設定することができる。具体的には、前記外用組成物において、プリン系核酸の配合割合としては、該外用組成物の総量当たり、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、更に好ましくは１〜５重量％が挙げられる。このような配合割合を充足することによって、外用組成物は、ＴＥＷＬの調節作用等を有効に発揮することができる。
【００２５】
本発明の剤を外用組成物の形態にするには、プリン系核酸と共に、必要に応じて皮膚外用剤に通常使用されている各種成分、例えば、薬学的又は香粧学的に許容される担体、添加剤等を使用して製剤化すればよい。このような担体や添加剤は、当該技術分野で公知であり、その配合量についても適宜設定される。
【００２６】
また、上記外用組成物において、ｐＨ及び浸透圧については、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさに悪影響を及ぼさない範囲で適宜設定すればよい。
【００２７】
上記外用組成物は、化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品等の皮膚に外用形態で適用される組成物として調製される限り、その形態については特に制限されない。例えば、本発明の剤は、必要に応じて上記各任意成分が配合され、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤又は担体を配合されることによって、ペースト状、ムース状、ゲル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤などの各種所望の形態の外用剤として調製することができる。これらの形態の中でも、好ましくは液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状であり、更に好ましくは液状、乳液状である。これらは当業界の通常の方法に従って調製される。
【００２８】
本発明の剤は、皮膚水分透過機能に異常を有する哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。皮膚水分透過機能における異常の例としては、過剰なＴＥＷＬ又はＴＥＷＬの低下を伴う皮膚疾患及び皮膚症状が挙げられる。皮膚水分透過機能における異常の具体例としては、肌荒れ、痒み、ひび割れ、角層肥厚、老人性乾皮等が挙げられる。更に、本発明において、皮膚水分透過機能における異常の具体例として好ましくは老化によるものが挙げられる。ＴＥＷＬの値に関しては、例えば、Hachiro Tagami,“Kousho-kaishi(Journal of Cosmetic Science)”27(2003):158に例示される。
【００２９】
更に、本発明の剤は、ＴＥＷＬを正常な状態に回復又は維持させることが求められる哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。また、本発明の剤は、皮膚におけるＴＥＷＬ異常を予防又は治療すること、皮膚水分透過機能を回復又は維持させること、又はＴＥＷＬを調節することが求められる哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。
【００３０】
本発明の剤は、皮膚水分透過機能の異常を予防又は治療することができる。
【００３１】
更に、本発明の剤は、ヒトを含む哺乳動物において、ＴＥＷＬを健全な範囲に調節することにより、皮膚水分透過機能を正常な状態にすることができる。このため、本発明の剤は、皮膚保湿作用や皮膚水分透過向上作用を提供するために、また、皮膚水分量を調節又は回復させるために使用される。より具体的には、本発明の剤は、ＴＥＷＬが減少した状態にある皮膚に対しては、ＴＥＷＬを増加させることにより、ＴＥＷＬを健全な範囲に回復させることができる。更に、本発明の剤は、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚に対しては、ＴＥＷＬを減少させることにより、ＴＥＷＬを健全な範囲に導くことができる。それ故、本発明の剤は、ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に有効である。例えば、本発明の剤は、ＴＥＷＬが減少している皮膚疾患及び皮膚症状（例えば、乾燥肌、痒み、ひび割れ、角層肥厚、老人性乾皮等）に対する予防又は治療に有効である。また、例えば、本発明の剤は、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚疾患及び皮膚症状（例えば、肌荒れ等）に対する予防又は治療にも有効である。また、本発明の剤は、水分量が過剰な皮膚に対しては適度な潤いに調節でき、また水分量が少ない皮膚に対しては適度な潤いに回復させることができるので、低下した水分保持能力を正常な状態に回復させる目的での使用にも有効である。
【００３２】
本発明の剤を適用する量並びに回数については、特に制限されない。例えば、有効成分の種類・濃度、使用者の年齢、性別、症状の程度、適用形態、期待される効果等に応じて、１日に１回若しくは数回の頻度で適当量を皮膚に適用すればよい。また、１回当たりの適用量については、例えば、皮膚１ｃｍ２当たり、上記有効成分が、０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ程度となる量に設定すればよい。
【００３３】
また、本発明の剤は、ＴＥＷＬを正常範囲に調節することによって、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させることができ、ＴＥＷＬの適切な調節が可能になる。従って、本発明の剤は、皮膚水分透過機能改善剤又はＴＥＷＬ調節剤として使用することもできる。
更に、本発明の剤は、皮膚のＴＥＷＬを正常な状態にすることができるため、本発明の剤は、皮膚のＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）異常の予防又は治療剤として使用することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例等において「％」と表示され、かつ配合量を示すものは、特段記載のない限り、重量％を意味する。
【００３５】
試験例１：アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用の検討−１
本試験例は、アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用を検討する目的で、健常成人１２名（男性１０名、女性２名、平均年齢４１．２歳）を被験者として行った。具体的には、被験者の左右の上腕屈側部に設置した９×８ｃｍの領域を試験部位とし、左右一方の試験部位にアデノシン5’一リン酸ナトリウム（ＡＭＰ）３％を溶解した２０％エタノール水溶液（試験液）を適量塗布し、他方の試験部位はＡＭＰを含まない２０％エタノール水溶液（基剤）を同等量塗布した。塗布は、１日２回（午前・午後）、２８日間行い、塗布前（試験前）、塗布後（塗布２８日後）のＴＥＷＬ及び角層水分量を測定した。
【００３６】
ＴＥＷＬ値（ｇ／ｍ２／ｈ）は、ＤｅｒｍａＬａｂ（Ｃｏｒｔｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて、添付の説明書に従い測定し、各被験者のＴＥＷＬの平均値を算出した。
【００３７】
また、角層水分量については、ＳＫＩＣＯＮ−２００（Ｉ・Ｂ・Ｓ社製）を用いて、添付の説明書に従い電気伝導度（μＳ）を測定し、該電気伝導度を角層水分量の指標とした。
【００３８】
ＴＥＷＬの測定結果を表１に示す。表１に示す通り、基剤を塗布した場合は、試験前後でＴＥＷＬの変化は示されなかったが、試験液の塗布２８日後においては、ＴＥＷＬが上昇する傾向が認められ、皮膚水分透過機能が亢進していることが確認された。
【００３９】
【表１】
【００４０】
また、角質水分量の測定結果を表２に示す。表２に示す通り、試験液の塗布２８日後において、顕著な角層水分量の増加が認められた。一般にＴＥＷＬが上昇すると角層の水分量が減少すると言われている。しかしながら、本試験結果から、ＡＭＰは、ＴＥＷＬを増加させつつ、角質水分量をも増加させる作用があることが明らかとなった。
【００４１】
【表２】
【００４２】
以上の結果から、ＡＭＰは、従来のＴＥＷＬを減少させる作用を有する化合物とは異なり、皮膚の本来有する皮膚水分透過能を改善させる作用を有することが示された。
【００４３】
試験例２：アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用の検討−２
次に、試験例１で用いたエタノール水溶液を外用化粧品として利用される乳液に変更して、試験例１と同様の試験を行った。試験液の媒体変更と、試験部位の上腕屈側部への変更を除き、被験者、試験期間等は上記試験例１と同じ条件を採用した。試験に用いた乳液は、一般的な組成のものを用いた。
【００４４】
更に、ＡＭＰ塗布が、皮膚のバリア機能に変化を及ぼすかを検討する目的で、角層のコーニファイドエンベロップ（ＣＥ；角質肥厚膜）を確認した。具体的には、未熟角層細胞数に及ぼす影響を確認するため、試験液又は基剤の塗布２８日後に、測定部位にテープを貼布して角層を採取した。採取した角層は、蛍光標識抗インボルクリン抗体を用いて染色し、次に、成熟角層細胞を蛍光標識抗成熟細胞抗体で染色した。その後、蛍光顕微鏡で鏡検し、角層細胞数全体における未熟角層細胞数の割合を算出した。
【００４５】
ＴＥＷＬの測定結果を表３に示す。表３に示される通り、基剤を塗布した場合は、試験前後でＴＥＷＬの変化はほとんど示されなかったが、試験液の塗布２８日後においては、ＴＥＷＬの明らかな増加が認められ、皮膚水分透過能が亢進していることが確認された。
【００４６】
【表３】
【００４７】
また、角質水分量の測定結果を表４に示す。表４に示す通り、乳液基剤の塗布により、角層水分量の増加が認められたが、試験液を用いた場合には、更に顕著な増加作用が認められた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
この基剤による角層水分量の増加は、所謂、皮膚を被膜することで得られる一時的な角層保湿効果と考えられる。それに対し、試験液の使用による角層水分量と水分透過機能の亢進は、角層機能の向上と、皮膚深部より最外層への水分供給能が高まった結果と考えられる。そのため、本効果は皮膚機能自体の改善によるものであり、よって、試験液の塗布終了後においても持続するものと考えられる。
【００５０】
また、角層細胞数全体における未熟角層細胞数の割合を測定した結果を表５に示す。一般に、角層中に未熟角層細胞が多く認められる場合には、肌荒れと角層バリア機能の低下が生じていると考えられている。表５に示す通り、ＡＭＰを含む試験液を塗布しても、未熟角層細胞数の出現割合は増加していなかった。即ち、ＡＭＰを含む試験液の塗布により、皮膚バリア機能は低下していないことが確認された。
【００５１】
【表５】
【００５２】
本試験結果から、角層水分量の増加は、乳液基剤のみの塗布でも示されるが、ＴＥＷＬの増加作用は、ＡＭＰの塗布によってのみ示されることが確認された。これによりＡＭＰは、本来皮膚が有する水分透過能を高めていることが示された。また、その際、従来ＴＥＷＬの増加に伴って低下する皮膚バリア機能についても変化させず、ＡＭＰが安全に使用できるものであることが示された。
【００５３】
試験例３：アデノシンリン酸の皮膚水分透過抑制作用の検討
次に、皮膚水分透過能が過度に亢進した皮膚に対するアデノシンリン酸の作用を検討した。試験は、健常成人９名（男性９名、平均年齢４３．１歳）を被験者として行った。被験者の左右の下肢外側腹側に７×４．５ｃｍの試験部位を設定し、左右両方の試験部位に、０．２５ｗ／ｖ％のドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬工業製）の水溶液（ＳＤＳ水溶液）を２４時間閉塞塗布した。ＳＤＳ水溶液処理後、塗布部位を洗浄して肌荒れモデルとした後、片方にアデノシン5’一リン酸ナトリウムを３％配合した乳液を試験液として適量塗布し、もう一方を無塗布とした。塗布はＳＤＳ水溶液処理終了後（０日）から開始し、１日に２回、７日間行った。ＳＤＳ水溶液処理前、処理終了後、塗布１、３及び７日後に、ＴＥＷＬ及び角層水分量の測定を行った。ＴＥＷＬ及び角層水分量は、上記試験例１と同様の手法で測定した。更に、試験液塗布７日後の皮膚表面形態を観察した。皮膚表面の形態観察は、マイクロスコープ（SCALAR社製）を用いて行った。
【００５４】
ＴＥＷＬの測定結果を図１に示す。図１に示す通り、ＳＤＳ水溶液処理により、明らかなＴＥＷＬの増加が示された。その際、明らかな肌荒れが生じていることも確認された。その後、試験液を塗布した部位では、塗布３日、７日後には、無塗布部位に比べてＴＥＷＬの減少作用が示された。
【００５５】
また、角層水分量については、図２に示す通り、ＳＤＳ水溶液処理により、明らかな角層水分量の減少が示された。その後、無塗布部位では、角層水分量は７日後まで増加しなかったが、試験液を塗布した部位では、顕著な角層水分量の増加が示された。
【００５６】
更に、皮膚表面形態を観察した結果を図３ａ及びｂに示す。無塗布部位（図３ａ）では、皮溝、皮丘及び皮野からなる皮膚表面の紋様が消失しており、また、角層の剥離が認められた。それに対して、ＡＭＰを含む試験液を塗布した部位（図３ｂ）では、皮膚表面に紋様を認め、角層の剥離も認められなかった。このことから、ＡＭＰを含む試験液によって、過度なＴＥＷＬの亢進による肌荒れに対して、有効な改善効果を示すことが確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚水分透過機能の異常を予防又は治療するための、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤に関する。また、本発明は、皮膚からの水分蒸散量を示すＴＥＷＬ（transepidermal water loss；経表皮水分蒸散量）を健全な範囲に調節するためのＴＥＷＬ調節剤に関する。更に、本発明は、皮膚水分透過機能異常の予防或は治療、ＴＥＷＬ調節、皮膚における異常なＴＥＷＬの予防或は治療、又は皮膚水分透過機能改善についての方法及び用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の役割はいくつかあるが、主には、紫外線、異物、微生物等に対する防御であり、特に皮膚最外層の水分調節機能が皮膚の恒常性に重要である。
【０００３】
皮膚は、適当な弾力、可塑性や強度を持っており、物理的な力に対して対応できるが、そのためには適度な水分を含み柔軟であることが必要である。
【０００４】
しかしながら、皮膚は生体の最外層に位置するため非常に乾燥しやすい状態にある。皮膚外層には、天然保湿因子（NMF；natural moisturizing factor）やセラミド等が存在しており、これらが複合的に働くことで、皮膚全体が適度な水分を保持し、柔軟な状態に保つことができる。
【０００５】
皮膚からの水分蒸散量が過剰な場合には、皮膚の乾燥を誘導し、老化や皺等の原因となることが知られている。
【０００６】
加えて、皮膚外層の肥厚や堆積によっても、肌表面が荒れて乾燥することが知られている。これは、細胞機能の低下によって皮膚外層が肥厚又は堆積し、皮膚水分透過能が低下するためである。そのため、近年、皮膚外層の肥厚や堆積を改善するために、ケミカルピーリング等による剥離が行われている。しかしながら、これらは、必要以上の皮膚を剥離してしまい、その結果、皮膚を傷つけてしまう。
【０００７】
また、加齢によっても、水分透過能が低下し、その結果、痒みやひび割れ等を伴う、老人性乾皮症を生じることが知られている。
【０００８】
しかしながら、従来、上記の皮膚障害に対しては、皮膚を被膜して保湿効果を示すといった一時的な対症療法が広く用いられており、このような療法では、皮膚水分透過機能を抑制してＴＥＷＬを減少させるため、皮膚本来の機能である水分調節機能の阻害を招いている。このように、皮膚外層において水分を保持させる技術に関しては、広く研究されてきたものの、皮膚水分透過能を症状に合わせて増加乃至減少させることにより皮膚水分量の調節機能を改善して、皮膚本来の機能を発揮させる成分に関する研究は皆無である。
【０００９】
一般に、ＴＥＷＬの増加は皮膚からの水分蒸散を増加させ、これは皮膚の乾燥の原因となる。一方、水分保持によってＴＥＷＬが抑えられ、また、皮膚からの水分透過が抑制されるため、これによって皮膚からの水分蒸散がコントロールされる。ヒトの皮膚には、乾燥や湿疹等の影響を受けやすい部位があり、従って皮膚の特性は部位によって異なるが、ＴＥＷＬの増加又は減少に有効な製剤を、皮膚の各部位に応じて選択的に使い分けることは困難である。このため、皮膚の部位に応じ、ＴＥＷＬを適切な範囲に調節できるＴＥＷＬの増加と減少が可能な単製剤の開発が、長く期待されていた。
【００１０】
このような従来技術を背景として、ＴＥＷＬを適切な範囲に調節でき且つ水分透過機能を改善できる成分の開発が、長く期待されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開2007-246459号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、皮膚症状に合わせてＴＥＷＬを調節することにより、皮膚の水分透過機能を健全な状態にして、皮膚水分量の調節作用を高めることができる皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤を提供することを目的とする。また、本発明は、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させるＴＥＷＬ調節剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、皮膚のＴＥＷＬ異常の予防又は治療剤、皮膚水分透過機能改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プリン系核酸が、ＴＥＷＬを皮膚症状に合わせて適切に調節する作用があることを見出した。即ち、プリン系核酸が、ＴＥＷＬが減少している皮膚に対してはＴＥＷＬを健全な範囲にまで増加させ、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚に対してはＴＥＷＬを健全な範囲にまで減少させることにより、皮膚の水分透過機能の異常を予防又は治療できることを見出した。その結果、本願発明者らは、プリン系核酸によるＴＥＷＬの調節は、肌荒れ、痒み、ひび割れ等の皮膚異常症状を予防及び改善し、更には角質肥厚や老人性乾皮症等の皮膚疾患に対しても有効であることを見出した。そして更に、本願発明者らは、プリン系核酸には、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させる作用があることも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の皮膚水分透過機能異常の予防又は治療剤に関する発明を提供する。
項1-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-2． 少なくとも１種のプリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-3． プリン系核酸が0.1〜20重量％の配合割合で含まれる、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-4. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の調節に使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-5． ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-6． 皮膚水分透過機能異常が老化によるものである、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-7．肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症を予防又は治療するために使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-8． 化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品である、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-9． 非治療目的で使用される、項1-1に記載の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤。
項1-10. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項1-11. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項1-12. 皮膚水分透過機能異常を予防又は治療するためのプリン系核酸。
項1-13. 少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能異常の予防又は治療方法。
【００１５】
また、本発明は、下記に掲げる態様のＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）調節剤に関する発明を提供する。
項2-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）調節剤。
項2-2． プリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-3． プリン系核酸が0.1〜20重量％の配合割合で含まれる、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-4. 皮膚水分透過機能の改善に使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-5． ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-6． 肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症を予防又は治療するために使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-7. 化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品である、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-8． 非治療目的で使用される、項2-1に記載のＴＥＷＬ調節剤。
項2-9． ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項2-11. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項2-12. ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を調節するための、プリン系核酸。
項2-13. 少なくとも１種のプリン系核酸を、ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の調節が求められる被験者に投与することを含む、ＴＥＷＬを調節する方法。
【００１６】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の剤、使用、方法に関する発明を提供する。
項3-1． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療剤。
項3-2． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-3． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-4． 皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）を予防又は治療するためのプリン系核酸。
項3-5． 少なくとも１種のプリン系核酸を、異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療が求められる被験者に投与することを含む、皮膚の異常なＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）の予防又は治療方法。
項3-6． 少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とする、皮膚水分透過機能改善剤。
項3-7． 皮膚水分透過機能を改善するための外用組成物の製造のための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-8． 皮膚水分透過機能を改善するための、外用組成物における、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
項3-9． 皮膚水分透過機能を改善するためのプリン系核酸。
項3-10． 少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能の回復又は維持が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能改善方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、皮膚症状に合わせてＴＥＷＬを調節することにより、皮膚の水分透過機能を健全な状態にして、皮膚の水分調節作用を高めることができる。また、本発明によれば、肌荒れ、痒み、ひび割れ、角層肥厚又は老人性乾皮症等の、皮膚水分透過能が正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患を予防乃至治療することを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】試験例３において、ＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位、及び無塗布の皮膚部位のＴＥＷＬ値の変化を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例３において、ＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位、及び無塗布の皮膚部位の角層水分量の経日変化を測定した結果を示す図である。
【図３ａ】試験例３において、試験開始７日後の無塗布皮膚部位の皮膚表面形態を観察した写真である。
【図３ｂ】試験例３において、試験開始７日後のＡＭＰを含む試験液を塗布した皮膚部位の皮膚表面形態を観察した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
【００２０】
本発明の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤は、少なくとも１種のプリン系核酸を有効成分とすることを特徴とする。ここで、「本発明の皮膚水分透過機能異常予防又は治療剤」は「本発明の剤」と称する場合もある。
【００２１】
本発明において、有効成分として使用される「プリン系核酸」とは、プリンまたはプリン核を骨格とする各種の誘導体の総称及びそれらの塩である。プリン系核酸としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、一例として、アデニン、グアニン、脱アミノ化アデニン（ヒポキサンチン）、脱アミノ化グアニン（キサンチン）、アデノシン、グアノシン、イノシン、アデノシンリン酸（例えば、アデノシン２'−一リン酸、アデノシン３'−一リン酸、アデノシン５'−一リン酸等のアデノシン一リン酸；アデノシン５'−二リン酸等のアデノシン二リン酸；アデノシン５'−三リン酸等のアデノシン三リン酸）、グアノシンリン酸（例えば、グアノシン３'−一リン酸、グアノシン５'−一リン酸等のグアノシン一リン酸；グアノシン５'−二リン酸等のグアノシン二リン酸；グアノシン５'−三リン酸等のグアノシン三リン酸）、アデニロコハク酸、キサンチン酸、イノシン酸、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）等が挙げられる。これらの中でも、ＴＥＷＬ調節作用に優れるものとして、好ましくは、アデノシンリン酸、更に好ましくはアデノシン一リン酸、特に好ましくはアデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）が例示される。これらのプリン系核酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
また、プリン系核酸の塩としては、薬学的又は香粧学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩及びバリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸塩；アンモニウムやトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が例示される。
【００２３】
本発明の剤は、角層の水分透過機能を改善させ、皮膚の水分調節作用を高めるために皮膚に使用されるものである。よって、本発明の剤は、皮膚水分透過機能の異常の予防或は治療又はＴＥＷＬ調節のために使用される化粧品や皮膚外用医薬品又は医薬部外品などの外用組成物（外用製剤）として提供される。
【００２４】
前記外用組成物において、プリン系核酸の配合割合については、該剤の形態、適用対象、期待する効果等に応じて任意に設定することができる。具体的には、前記外用組成物において、プリン系核酸の配合割合としては、該外用組成物の総量当たり、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、更に好ましくは１〜５重量％が挙げられる。このような配合割合を充足することによって、外用組成物は、ＴＥＷＬの調節作用等を有効に発揮することができる。
【００２５】
本発明の剤を外用組成物の形態にするには、プリン系核酸と共に、必要に応じて皮膚外用剤に通常使用されている各種成分、例えば、薬学的又は香粧学的に許容される担体、添加剤等を使用して製剤化すればよい。このような担体や添加剤は、当該技術分野で公知であり、その配合量についても適宜設定される。
【００２６】
また、上記外用組成物において、ｐＨ及び浸透圧については、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさに悪影響を及ぼさない範囲で適宜設定すればよい。
【００２７】
上記外用組成物は、化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品等の皮膚に外用形態で適用される組成物として調製される限り、その形態については特に制限されない。例えば、本発明の剤は、必要に応じて上記各任意成分が配合され、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤又は担体を配合されることによって、ペースト状、ムース状、ゲル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤などの各種所望の形態の外用剤として調製することができる。これらの形態の中でも、好ましくは液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状であり、更に好ましくは液状、乳液状である。これらは当業界の通常の方法に従って調製される。
【００２８】
本発明の剤は、皮膚水分透過機能に異常を有する哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。皮膚水分透過機能における異常の例としては、過剰なＴＥＷＬ又はＴＥＷＬの低下を伴う皮膚疾患及び皮膚症状が挙げられる。皮膚水分透過機能における異常の具体例としては、肌荒れ、痒み、ひび割れ、角層肥厚、老人性乾皮等が挙げられる。更に、本発明において、皮膚水分透過機能における異常の具体例として好ましくは老化によるものが挙げられる。ＴＥＷＬの値に関しては、例えば、Hachiro Tagami,“Kousho-kaishi(Journal of Cosmetic Science)”27(2003):158に例示される。
【００２９】
更に、本発明の剤は、ＴＥＷＬを正常な状態に回復又は維持させることが求められる哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。また、本発明の剤は、皮膚におけるＴＥＷＬ異常を予防又は治療すること、皮膚水分透過機能を回復又は維持させること、又はＴＥＷＬを調節することが求められる哺乳動物（ヒトを含む）の皮膚に経皮適用することによって使用される。
【００３０】
本発明の剤は、皮膚水分透過機能の異常を予防又は治療することができる。
【００３１】
更に、本発明の剤は、ヒトを含む哺乳動物において、ＴＥＷＬを健全な範囲に調節することにより、皮膚水分透過機能を正常な状態にすることができる。このため、本発明の剤は、皮膚保湿作用や皮膚水分透過向上作用を提供するために、また、皮膚水分量を調節又は回復させるために使用される。より具体的には、本発明の剤は、ＴＥＷＬが減少した状態にある皮膚に対しては、ＴＥＷＬを増加させることにより、ＴＥＷＬを健全な範囲に回復させることができる。更に、本発明の剤は、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚に対しては、ＴＥＷＬを減少させることにより、ＴＥＷＬを健全な範囲に導くことができる。それ故、本発明の剤は、ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に有効である。例えば、本発明の剤は、ＴＥＷＬが減少している皮膚疾患及び皮膚症状（例えば、乾燥肌、痒み、ひび割れ、角層肥厚、老人性乾皮等）に対する予防又は治療に有効である。また、例えば、本発明の剤は、過剰なＴＥＷＬを示す皮膚疾患及び皮膚症状（例えば、肌荒れ等）に対する予防又は治療にも有効である。また、本発明の剤は、水分量が過剰な皮膚に対しては適度な潤いに調節でき、また水分量が少ない皮膚に対しては適度な潤いに回復させることができるので、低下した水分保持能力を正常な状態に回復させる目的での使用にも有効である。
【００３２】
本発明の剤を適用する量並びに回数については、特に制限されない。例えば、有効成分の種類・濃度、使用者の年齢、性別、症状の程度、適用形態、期待される効果等に応じて、１日に１回若しくは数回の頻度で適当量を皮膚に適用すればよい。また、１回当たりの適用量については、例えば、皮膚１ｃｍ２当たり、上記有効成分が、０．０００１〜１ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ程度となる量に設定すればよい。
【００３３】
また、本発明の剤は、ＴＥＷＬを正常範囲に調節することによって、皮膚の適切な水分量を維持させつつ、表皮から水分を適切に蒸散させることができ、ＴＥＷＬの適切な調節が可能になる。従って、本発明の剤は、皮膚水分透過機能改善剤又はＴＥＷＬ調節剤として使用することもできる。
更に、本発明の剤は、皮膚のＴＥＷＬを正常な状態にすることができるため、本発明の剤は、皮膚のＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）異常の予防又は治療剤として使用することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例等において「％」と表示され、かつ配合量を示すものは、特段記載のない限り、重量％を意味する。
【００３５】
試験例１：アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用の検討−１
本試験例は、アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用を検討する目的で、健常成人１２名（男性１０名、女性２名、平均年齢４１．２歳）を被験者として行った。具体的には、被験者の左右の上腕屈側部に設置した９×８ｃｍの領域を試験部位とし、左右一方の試験部位にアデノシン5’一リン酸ナトリウム（ＡＭＰ）３％を溶解した２０％エタノール水溶液（試験液）を適量塗布し、他方の試験部位はＡＭＰを含まない２０％エタノール水溶液（基剤）を同等量塗布した。塗布は、１日２回（午前・午後）、２８日間行い、塗布前（試験前）、塗布後（塗布２８日後）のＴＥＷＬ及び角層水分量を測定した。
【００３６】
ＴＥＷＬ値（ｇ／ｍ２／ｈ）は、ＤｅｒｍａＬａｂ（Ｃｏｒｔｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて、添付の説明書に従い測定し、各被験者のＴＥＷＬの平均値を算出した。
【００３７】
また、角層水分量については、ＳＫＩＣＯＮ−２００（Ｉ・Ｂ・Ｓ社製）を用いて、添付の説明書に従い電気伝導度（μＳ）を測定し、該電気伝導度を角層水分量の指標とした。
【００３８】
ＴＥＷＬの測定結果を表１に示す。表１に示す通り、基剤を塗布した場合は、試験前後でＴＥＷＬの変化は示されなかったが、試験液の塗布２８日後においては、ＴＥＷＬが上昇する傾向が認められ、皮膚水分透過機能が亢進していることが確認された。
【００３９】
【表１】
【００４０】
また、角質水分量の測定結果を表２に示す。表２に示す通り、試験液の塗布２８日後において、顕著な角層水分量の増加が認められた。一般にＴＥＷＬが上昇すると角層の水分量が減少すると言われている。しかしながら、本試験結果から、ＡＭＰは、ＴＥＷＬを増加させつつ、角質水分量をも増加させる作用があることが明らかとなった。
【００４１】
【表２】
【００４２】
以上の結果から、ＡＭＰは、従来のＴＥＷＬを減少させる作用を有する化合物とは異なり、皮膚の本来有する皮膚水分透過能を改善させる作用を有することが示された。
【００４３】
試験例２：アデノシンリン酸の皮膚水分透過促進作用の検討−２
次に、試験例１で用いたエタノール水溶液を外用化粧品として利用される乳液に変更して、試験例１と同様の試験を行った。試験液の媒体変更と、試験部位の上腕屈側部への変更を除き、被験者、試験期間等は上記試験例１と同じ条件を採用した。試験に用いた乳液は、一般的な組成のものを用いた。
【００４４】
更に、ＡＭＰ塗布が、皮膚のバリア機能に変化を及ぼすかを検討する目的で、角層のコーニファイドエンベロップ（ＣＥ；角質肥厚膜）を確認した。具体的には、未熟角層細胞数に及ぼす影響を確認するため、試験液又は基剤の塗布２８日後に、測定部位にテープを貼布して角層を採取した。採取した角層は、蛍光標識抗インボルクリン抗体を用いて染色し、次に、成熟角層細胞を蛍光標識抗成熟細胞抗体で染色した。その後、蛍光顕微鏡で鏡検し、角層細胞数全体における未熟角層細胞数の割合を算出した。
【００４５】
ＴＥＷＬの測定結果を表３に示す。表３に示される通り、基剤を塗布した場合は、試験前後でＴＥＷＬの変化はほとんど示されなかったが、試験液の塗布２８日後においては、ＴＥＷＬの明らかな増加が認められ、皮膚水分透過能が亢進していることが確認された。
【００４６】
【表３】
【００４７】
また、角質水分量の測定結果を表４に示す。表４に示す通り、乳液基剤の塗布により、角層水分量の増加が認められたが、試験液を用いた場合には、更に顕著な増加作用が認められた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
この基剤による角層水分量の増加は、所謂、皮膚を被膜することで得られる一時的な角層保湿効果と考えられる。それに対し、試験液の使用による角層水分量と水分透過機能の亢進は、角層機能の向上と、皮膚深部より最外層への水分供給能が高まった結果と考えられる。そのため、本効果は皮膚機能自体の改善によるものであり、よって、試験液の塗布終了後においても持続するものと考えられる。
【００５０】
また、角層細胞数全体における未熟角層細胞数の割合を測定した結果を表５に示す。一般に、角層中に未熟角層細胞が多く認められる場合には、肌荒れと角層バリア機能の低下が生じていると考えられている。表５に示す通り、ＡＭＰを含む試験液を塗布しても、未熟角層細胞数の出現割合は増加していなかった。即ち、ＡＭＰを含む試験液の塗布により、皮膚バリア機能は低下していないことが確認された。
【００５１】
【表５】
【００５２】
本試験結果から、角層水分量の増加は、乳液基剤のみの塗布でも示されるが、ＴＥＷＬの増加作用は、ＡＭＰの塗布によってのみ示されることが確認された。これによりＡＭＰは、本来皮膚が有する水分透過能を高めていることが示された。また、その際、従来ＴＥＷＬの増加に伴って低下する皮膚バリア機能についても変化させず、ＡＭＰが安全に使用できるものであることが示された。
【００５３】
試験例３：アデノシンリン酸の皮膚水分透過抑制作用の検討
次に、皮膚水分透過能が過度に亢進した皮膚に対するアデノシンリン酸の作用を検討した。試験は、健常成人９名（男性９名、平均年齢４３．１歳）を被験者として行った。被験者の左右の下肢外側腹側に７×４．５ｃｍの試験部位を設定し、左右両方の試験部位に、０．２５ｗ／ｖ％のドデシル硫酸ナトリウム（和光純薬工業製）の水溶液（ＳＤＳ水溶液）を２４時間閉塞塗布した。ＳＤＳ水溶液処理後、塗布部位を洗浄して肌荒れモデルとした後、片方にアデノシン5’一リン酸ナトリウムを３％配合した乳液を試験液として適量塗布し、もう一方を無塗布とした。塗布はＳＤＳ水溶液処理終了後（０日）から開始し、１日に２回、７日間行った。ＳＤＳ水溶液処理前、処理終了後、塗布１、３及び７日後に、ＴＥＷＬ及び角層水分量の測定を行った。ＴＥＷＬ及び角層水分量は、上記試験例１と同様の手法で測定した。更に、試験液塗布７日後の皮膚表面形態を観察した。皮膚表面の形態観察は、マイクロスコープ（SCALAR社製）を用いて行った。
【００５４】
ＴＥＷＬの測定結果を図１に示す。図１に示す通り、ＳＤＳ水溶液処理により、明らかなＴＥＷＬの増加が示された。その際、明らかな肌荒れが生じていることも確認された。その後、試験液を塗布した部位では、塗布３日、７日後には、無塗布部位に比べてＴＥＷＬの減少作用が示された。
【００５５】
また、角層水分量については、図２に示す通り、ＳＤＳ水溶液処理により、明らかな角層水分量の減少が示された。その後、無塗布部位では、角層水分量は７日後まで増加しなかったが、試験液を塗布した部位では、顕著な角層水分量の増加が示された。
【００５６】
更に、皮膚表面形態を観察した結果を図３ａ及びｂに示す。無塗布部位（図３ａ）では、皮溝、皮丘及び皮野からなる皮膚表面の紋様が消失しており、また、角層の剥離が認められた。それに対して、ＡＭＰを含む試験液を塗布した部位（図３ｂ）では、皮膚表面に紋様を認め、角層の剥離も認められなかった。このことから、ＡＭＰを含む試験液によって、過度なＴＥＷＬの亢進による肌荒れに対して、有効な改善効果を示すことが確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚水分透過機能の異常予防又は治療用プリン系核酸。
【請求項２】
プリン系核酸が、アデノシンリン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項３】
プリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項４】
外用組成物において0.1〜20重量％の配合割合で使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項５】
ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項６】
皮膚水分透過機能の異常が老化によるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項７】
皮膚水分透過機能の異常が肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症である、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項８】
化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品の成分として使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項９】
非治療目的で使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項１０】
ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）異常の予防又は治療用プリン系核酸。
【請求項１１】
ＴＥＷＬの異常が老化によるものである、請求項１０に記載のプリン系核酸。
【請求項１２】
皮膚水分透過機能を改善するための外用組成物を製造するための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
【請求項１３】
皮膚水分透過機能改善用プリン系核酸。
【請求項１４】
少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能の回復又は維持が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能改善方法。
【請求項１】
皮膚水分透過機能の異常予防又は治療用プリン系核酸。
【請求項２】
プリン系核酸が、アデノシンリン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項３】
プリン系核酸が、アデノシン一リン酸及びその塩からなる群より選択されるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項４】
外用組成物において0.1〜20重量％の配合割合で使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項５】
ＴＥＷＬが正常でない状態の皮膚症状及び皮膚疾患の予防又は治療に使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項６】
皮膚水分透過機能の異常が老化によるものである、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項７】
皮膚水分透過機能の異常が肌荒れ、痒み、ひび割れ、角質肥厚、又は老人性乾皮症である、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項８】
化粧品、皮膚外用医薬品又は皮膚外用医薬部外品の成分として使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項９】
非治療目的で使用される、請求項１に記載のプリン系核酸。
【請求項１０】
ＴＥＷＬ（経表皮水分蒸散量）異常の予防又は治療用プリン系核酸。
【請求項１１】
ＴＥＷＬの異常が老化によるものである、請求項１０に記載のプリン系核酸。
【請求項１２】
皮膚水分透過機能を改善するための外用組成物を製造するための、少なくとも１種のプリン系核酸の使用。
【請求項１３】
皮膚水分透過機能改善用プリン系核酸。
【請求項１４】
少なくとも１種のプリン系核酸を、皮膚水分透過機能の回復又は維持が求められる被験者に投与することを含む、皮膚水分透過機能改善方法。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５３０６８３（Ｐ２０１２−５３０６８３Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３１７９（Ｐ２０１１−５５３１７９）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６０７９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４７２３８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６０７９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４７２３８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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