皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤

【課題】新規な皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤の提供。
【解決手段】リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚炎治療剤；リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚掻痒治療剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚炎は、生活環境や食生活の変化に伴い、アレルギー症状の一種として、近年発症率が顕著に増加している。そして、単に皮膚に炎症が生じるというだけでなく、掻痒による症状の悪化を伴うことが多い。特にアトピー性皮膚炎は、子供から大人まで広い年齢層で重篤な症状を呈することが知られており、診断基準、重症度の分類、治療方法がガイドラインとしてまとめられている（非特許文献１参照）。
皮膚炎の治療には、従来、ステロイドの外用剤が汎用されているが、高い効果が得られる反面、副作用も強く、投与は医師の厳密な指導の下で行われるのが一般的である。また、これ以外にも非ステロイド系の免疫抑制剤や抗炎症剤が投与されることもあるが、いずれも十分な効果が得られるとは言えず、ステロイド剤が処方できない場合に使用されることが多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】日本皮膚科学会編「日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎診療ガイドライン」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このように、従来の皮膚炎治療剤は、使用上の制約が多かったり、十分な効果が見込めない等の問題点を有しており、新規な治療剤の開発が強く望まれているのが実情である。
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、新規な皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、甘草（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）由来の成分として知られるリコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）が、抗皮膚炎作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、上記課題を解決するため、
本発明は、リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚炎治療剤を提供する。
また、本発明は、リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚掻痒治療剤を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、新規な皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１におけるマウスの（１）掻痒行動の評価結果を示すグラフである。
【図２】実施例１におけるマウスの耳の（２）肥厚・浮腫の評価結果を示すグラフである。
【図３】実施例１におけるマウスの（３）擦傷・出血・組織欠損、（４）落屑・乾燥・痂皮の程度を例示する撮像データである。
【図４】実施例１における（１）〜（４）の評価結果を点数化したグラフである。
【図５】実施例１におけるマウスの血清中のＩｇＥ値に関する測定結果を示すグラフである。
【図６】実施例１におけるマウスの背部皮膚のパラフィン切片を例示する撮像データである。
【図７】実施例１におけるマウスの背部皮膚のパラフィン切片中の（ａ）真皮浸潤マスト細胞数、（ｂ）真皮浸潤好酸球数をそれぞれ示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の皮膚炎治療剤及び皮膚掻痒治療剤（以下、皮膚炎治療剤等と略記する）は、リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ、以下、ＬｉｃｏＡと略記する）を有効成分とする。
本発明の皮膚炎治療剤等は、痒みをはじめとする皮膚炎の症状全般を抑制する。
ＬｉｃｏＡは、マメ科カンゾウ属の多年生植物の一種である甘草（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）からの油性抽出物中に含まれ、下記式（１）で表される。
【００１０】
【化１】

【００１１】
ＬｉｃｏＡは、抗菌性を有することが知られており、近年は、抗マラリア活性を有する化合物として知られているが、抗皮膚炎作用を有することは、これまでに全く知られていない。
【００１２】
本発明の皮膚炎治療剤等の製剤形態は特に限定されず、目的に応じて錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤、液剤（水薬等）等の経口剤；吸入剤、座剤、注射剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、パップ剤、テープ剤等、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤等の非経口剤等から適宜選択すれば良い。これら製剤形態の皮膚炎治療剤等は、いずれも公知の方法で製造できる。
これらの中でも、本発明の皮膚炎治療剤等は、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、パップ剤、テープ剤等、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤等の外用剤であることが好ましい。
【００１３】
皮膚炎治療剤等を経口剤等の製剤形態とする場合には、これら製剤の製造で通常使用される各種添加剤を配合しても良い。前記添加剤としては、賦形剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、矯味剤、着色剤、香料等が例示できる。
【００１４】
前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、果糖、デキストリン、デンプン、食塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、無水ケイ酸、カオリン等が例示できる。
【００１５】
前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、トウモロコシデンプン、マクロゴール等が例示できる。
【００１６】
前記可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン類、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル等が例示できる。
【００１７】
前記結合剤としては、ゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステル、ポリビニルピロリドン、水飴、甘草エキス、トラガント、単シロップ等が例示できる。
前記崩壊剤としては、デンプン、カンテン、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース等が例示できる。
前記湿潤剤としては、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
【００１８】
前記矯味剤としては、白糖、ハチミツ、サッカリンナトリウム、ハッカ、ユーカリ油、ケイヒ油等が例示できる。
前記着色剤としては、酸化鉄、β−カロチン、クロロフィル、水溶性食用タール色素等が例示できる。
前記香料としては、レモン油、オレンジ油、ｄｌ−又はl−メントール等が例示できる。
【００１９】
皮膚炎治療剤等を非経口剤の製剤形態とする場合には、使用できる溶媒として、注射用蒸留水、無菌の非水性溶媒、懸濁剤等が例示できる。非水性溶媒又は懸濁剤の基剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、オリーブ油、コーン油、オレイン酸エチル等が好ましいものとして例示できる。
【００２０】
皮膚炎治療剤等を、非経口剤のうち貼付剤等の製剤形態とする場合には、有効成分等の各成分と基剤との混合物を、布、紙、プラスチックフィルム等に薄く塗布すれば良い。
【００２１】
また、皮膚炎治療剤等を、非経口剤のうち外用剤の製剤形態とする場合には、ＬｉｃｏＡを含有する分散系又は可溶化系等の公知の製剤形態とすれば良い。この時配合できる各種添加剤としては、ワセリン、流動パラフィン、界面活性剤、ゲル化剤、精製水、殺菌剤、抗菌剤、低級アルコール、多価アルコール、油脂、脂肪酸、増粘剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、色素、無機粉末剤、パップ用基剤、テープ用粘着剤、香料等、外用剤の製造で通常使用される公知のものが例示できる。
【００２２】
本発明の皮膚炎治療剤等には、本発明の効果を妨げない範囲内で、上記成分以外の薬学上許容される任意成分を、必要に応じて適宜配合しても良い。
前記任意成分としては、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等が例示できる。
【００２３】
上記で挙げた添加剤、溶媒、任意成分等は、それぞれ一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択すれば良い。
【００２４】
本発明の皮膚炎治療剤等は、経口投与及び非経口投与のいずれでも投与できるが、外用剤として投与することが好ましい。
皮膚炎治療剤等の投与量は、患者の年齢、症状等により適宜調節することが好ましい。経口投与の場合には、通常、成人一人一日あたり、ＬｉｃｏＡの量として、０．５〜１０００ｍｇ／人であることが好ましい。非経口投与の場合には、通常、成人一人一日あたり、ＬｉｃｏＡの量として、１０〜１０００ｍｇ／人であることが好ましい。
本発明の皮膚炎治療剤等は、所定量を一日に一回又は複数回に分けて投与される。
【００２５】
ＬｉｃｏＡは、公知の方法に従って合成することができ、また、甘草（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）から抽出することもできる。
ＬｉｃｏＡを合成した場合には、反応後、公知の手法で取り出すことができる。すなわち、反応終了後に適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理を行った後、結晶化やカラムクロマトグラフィー等により、生成物を取り出せば良い。また、取り出した生成物は、さらに結晶化やカラムクロマトグラフィー等を繰り返すことで精製を行っても良い。
さらに、ＬｉｃｏＡは、甘草を破砕等の加工後に、水及び有機溶媒の二層系から公知の方法に従って抽出することでも得られる。この時、適宜必要に応じて、得られた抽出成分を上記と同様の後処理、取り出し、精製に供しても良い。
ＬｉｃｏＡとしては、市販品を使用しても良い。
【００２６】
アレルギー反応では、抗原に対して特異性を有するＩｇＥが産生される。ＩｇＥは免疫グロブリンの一種であり、粘膜下組織や結合組織に存在するマスト細胞（肥満細胞）等に結合して留まる。これに同じ抗原が再度接触すると、その抗原を間に挟んで２個のＩｇＥ分子が結合し、これが引き金となって細胞膜酵素が活性化され、細胞が有する顆粒中からヒスタミン等の化学伝達物質が急激に放出され、細胞膜からもロイコトリエン、プロスタグランジン、血小板活性化因子等の化学伝達物質が遊離されて、種々の生理作用が引き起こされる。
これに対して、本発明の皮膚炎治療剤等は、ＩｇＥ値を低減させることが明らかとなっている。本発明の皮膚炎治療剤等は、優れた抗炎症作用及び抗掻痒作用を有し、皮膚炎の中でも、特にアトピー性皮膚炎に対して好適である。
【実施例】
【００２７】
以下、具体的に実施例を挙げ、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
【００２８】
＜掻痒モデルに対するＬｉｃｏＡの抗皮膚炎作用＞
［実施例１］
５週齢のメスのＮＣ／Ｎｇａマウスにおいて、背部を除毛し、コナヒョウヒダニ虫体粗抽出液（以下、ＤｆＥと略記する）を１週間につき３回、６〜７週間に渡り、前記除毛部及び耳介の皮膚に塗布した。そして、ＤｆＥ塗布の開始から２週間後より、ＤｆＥ塗布の３０分後に、ＬｉｃｏＡを５ｍｇ含有するエタノール溶液を、前記除毛部及び耳介の皮膚に２００μＬ塗布し、塗布量が１５ｍｇ／週／マウスとなるように調節した。
【００２９】
このマウスについて、下記評価基準に従い、抗皮膚炎作用について評価を行った（実施例）。
（１）掻痒行動、（２）肥厚・浮腫、（３）擦傷・出血・組織欠損、（４）落屑・乾燥・痂皮の程度について、無症状を０、軽度を１、中度を２、重度を３として、それぞれ点数化することで評価した。なお、掻痒行動については、マウスの映像を３０分間撮影し、この間の後肢による掻き行動を数え、その数値に基づいて点数化した。耳の肥厚については、ダイヤルチックネスゲージを使用して、耳の厚さを測定し、その測定値に基づいて点数化した。
（５）血清中のＩｇＥ値を測定した。
なお、（１）〜（５）については、６匹のマウスにおける平均値を算出した。
（６）塗布部位である背部皮膚のパラフィン切片を作製し、ヘマトキシリン・エオシン染色を行い、この切片の病理組織学的解析を行った。
（７）前記パラフィン切片から試験サンプルを４ｍｍ×４ｍｍの大きさで切り出し、このサンプルをトルイジンブルー、コンゴレッドで染色して、マスト細胞、好酸球を算定した。算定に際しては、顕微鏡を使用して各サンプルを４００倍の倍率で観察し、５０視野の真皮中の細胞数から平均値を算出した。
【００３０】
参考例として、ＬｉｃｏＡに代えてグリチルレチン酸（ＧＡ）を使用したこと以外は、上記実施例と同様の方法で評価を行った。
また、比較例として、ＬｉｃｏＡを使用しなかったこと以外は、上記実施例と同様の方法で評価を行った。
そして、コントロールとして、ＤｆＥに代えて、ダニ飼育培地のみの抽出液（以下、ＭｅＥと略記する）を使用したこと以外は、上記実施例と同様の方法で評価を行った。
【００３１】
（１）の評価結果を図１示す。図１中、「ＤｆＥ−ＬｉｃｏＡ」はＬｉｃｏＡ投与群を、「ＤｆＥ−ＧＡ」はＧＡ投与群を、「ＤｆＥ」はＬｉｃｏＡ及びＧＡの非投与群（ＬｉｃｏＡ及びＧＡをいずれも投与しなかった群）をそれぞれ示す。これは、以降において示す図でも同様である。
図１に示すように、掻き行動の回数は、非投与群ではＤｆＥ塗布開始後３週目から顕著に増加したが、ＬｉｃｏＡ投与群では、ＧＡ投与群と同様に抑制されていた。
【００３２】
（２）の評価結果を図２に示す。ここでは、耳の肥厚を示している。
図２に示すように、耳の肥厚は、非投与群ではＤｆＥ塗布開始後３週目から顕著に増加したが、ＬｉｃｏＡ投与群では、ＧＡ投与群と同様に抑制されており、浮腫は軽度であった。
【００３３】
（３）及び（４）について、塗布期間終了時のマウスのＤｆＥ塗布部位の撮像データを図３に示す。図３では、各群についてそれぞれ、典型的な二つの例を示している。
図３に示すように、非投与群ではマウスの掻き行動により、図中の矢印で示すような、出血してびらん状となった箇所や、丸囲みで示すような、擦傷及び落屑箇所が塗布部位に多数認められた。これはすべてのマウスに共通していた。非投与群のマウスは、アトピー性皮膚炎のモデルに該当する症状を示していた。これに対して、ＬｉｃｏＡ投与群では、すべてのマウスでＧＡ投与群と同様に、出血してびらん状となった箇所や、擦傷及び落屑箇所は、全く認められないか又は軽度に抑制されており、非投与群よりも皮膚炎の症状は軽度であった。
【００３４】
（１）〜（４）の合計点数を図４に示す。
図４に示すように、ＬｉｃｏＡ投与群は、ＧＡ投与群と同様に、非投与群よりも皮膚炎の症状が軽度に抑制されていた。
【００３５】
（５）のうち、ＤｆＥ塗布の開始から６週間後における血清中のＩｇＥ測定値を図５に示す。
図５に示すように、ＬｉｃｏＡ投与群は、非投与群よりもＩｇＥ値が小さくなっており、（１）〜（４）の結果と整合していた。また、ＬｉｃｏＡ投与群は、ＧＡ投与群よりもＩｇＥ値がさらに小さくなっていた。
【００３６】
（６）について、作製したパラフィン切片を図６に示す。図６では、各群についてそれぞれ、典型的な二つの例を示している。
図６に示すように、非投与群ではすべてのマウスで、表皮及び真皮の顕著な肥厚と、炎症性細胞の浸潤が認められた。これに対して、ＬｉｃｏＡ投与群では、ＧＡ投与群と同様に、表皮及び真皮の肥厚と、炎症性細胞の浸潤とは、すべてのマウスで非投与群よりも抑制されていた。
【００３７】
（７）について、真皮浸潤マスト細胞の数を図７（ａ）に、真皮浸潤好酸球の数を図７（ｂ）にそれぞれ示す。
図７に示すように、ＬｉｃｏＡ投与群では、ＧＡ投与群と同様に、非投与群よりも真皮浸潤マスト細胞及び真皮浸潤好酸球の数が少なくなっていた。
【００３８】
以上のように、ＬｉｃｏＡ投与群では、明らかな抗炎症作用及び抗掻痒作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、医療分野で皮膚炎や掻痒の治療に利用可能である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚炎治療剤。
【請求項２】
リコカルコンＡ（ＬｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅＡ）を有効成分とする皮膚掻痒治療剤。

【図１】