眼の疾患、ならびに増殖および脈管形成応答に関連する疾患の処置に関する５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログ
【課題】５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログを提供すること。
【解決手段】本発明は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログおよび眼科用組成物を含むそれらの使用方法に関する。その化合物は、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症、および慢性関節リウマチ、バルーン血管形成術、ならびに癌後の冠状動脈の再狭窄といった細胞増殖および血管形成の特徴がある疾患といった後区眼疾患に罹患しているヒトの治療に特に有用である。
【解決手段】本発明は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログおよび眼科用組成物を含むそれらの使用方法に関する。その化合物は、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症、および慢性関節リウマチ、バルーン血管形成術、ならびに癌後の冠状動脈の再狭窄といった細胞増殖および血管形成の特徴がある疾患といった後区眼疾患に罹患しているヒトの治療に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、仮特許出願である、２００４年１１月９日に出願された米国特許出願第６０／６２６，２０９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログおよび眼科用組成物を含むそれらの使用方法に関する。その化合物は、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症、および慢性関節リウマチ、バルーン血管形成術、ならびに癌後の冠状動脈の再狭窄といった細胞増殖および血管形成の特徴がある疾患といった後区眼疾患（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）に罹患しているヒトの治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
慢性炎症、虚血性疾患、および癌のような細胞の過剰増殖によって特徴付けられる状態は、しばしば、激しい脈管形成が付随する。これは、管出芽、内皮細胞遊走、増殖、および成熟を含む高度に組織化されたプロセスである。内皮細胞は、通常は静止性であるが、脈管形成応答の間ずっと活性化状態になる。刺激の際に、内皮細胞は、その基底膜および近位の細胞外マトリックスを退化させ、方向的に移動し、次いで分割し、そして新規基底膜によって覆われる機能的毛細血管を形成し得る。
【０００４】
後区新生血管形成（ＮＶ）は、先進国における後天性の失明の２つの最も一般的な要因：滲出性加齢性黄斑変性症（ウェットＡＭＤ）および増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）に関与する、視力を脅かす病理である。現在、ウェットＡＭＤの間に起こる後区ＮＶを処置するための、米国で認可された処置がいくつか存在する。レーザー光凝固術は、レーザーターゲティングおよび熱エネルギー移動の予期せぬ変化が、一部の周辺組織の付随的な破壊を導くので、レーザーによる血管新生病変の熱的破壊を伴う。Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）溶液による光力学的治療は、患者への溶液の静脈内投与を伴う。ある時間後、赤色レーザーがＡＭＤに侵された眼に照射される。ポルフィリン活性成分により生じる光子吸収は、酸素へエネルギーを移動して活性酸素種を生成する、電子的励起状態を生成する。厳密な薬理学的治療の使用は、ウェットＡＭＤの処置のための、ＶＥＧＦ結合アプタマーペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）溶液）の米国での認可を、２００４後半に開始した。ガラス体切除術および膜除去での外科的介入が、増殖糖尿病網膜症の患者に対して、現在利用可能な唯一の選択である。ウェットＡＭＤの処置および糖尿病網膜症の処置に関する臨床的に評価される他の薬学的処置としては、ＡＭＤのための酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）およびｒｈｕＦａｂＶ２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ならびに糖尿病黄斑浮腫のためのＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびフルオシノロン（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）が挙げられる。
【０００５】
非滲出性（ドライ）ＡＭＤは、以下の記載するようにウェットＡＭＤへと進行し得る。正常に機能する網膜においては、光レセプターは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における特定の細胞によって支持されている。これらのＲＰＥ細胞は、放出された１１−トランスレチノールアルデヒド（還元されたレチノールの形態で）を取り込み、オレフィン配置を光反応性１１−シス形態に戻すように異性体化する。ＲＰＥ細胞はまた、継続的に抜け落ち、そして置き換えられる光レセプター外膜セグメントを貪食する。脈絡膜の毛細血管は、光レセプターおよびＲＰＥ細胞に栄養学的支持（酸素、タンパク質、ホルモンなど）を提供し、それらから廃棄物を除去し、そしてそれらをブルーフ膜から分離させる。正常に機能するブルーフ膜は、脈絡膜毛細血管とＲＰＥ細胞との間の栄養素および廃棄産物の拡散的交換を可能にするのに十分に透過性である。ドライＡＭＤでは、ブルーフ膜内における不溶性物質の堆積が増加し、タンパク質架橋をもたらす。疎水性物質の蓄積は、不十分な貪食作用の結果であり得、そして炎症応答を引き起こす。時間とともに、その膜は厚くなり、そして結果的に、脈絡膜毛細血管からの酸素（および血漿産生栄養素）に対する透過性も、ＲＰＥ細胞からの廃棄産物に対する透過性も、いずれも減少させる。ＲＰＥ細胞は、生じる代謝的損傷によって死ぬ可能性がある。それらのＲＰＥ細胞の支持なしでは、付随する斑における光レセプターは死ぬ。斑の光レセプターのこの損失は、ジオグラフィック・アトロフィー（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ）と呼ばれる。この光レセプターが死ぬと、中心視力は次第に失われる。さらに、ＲＰＥ細胞は、十分な血流を再構築する試みにおいてプロ血管形成タンパク質を分泌することによってブルーフ膜が厚くなることから生じる低酸素状態に応答し得る。これらのタンパク質の中で最も重要なのは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、既存の毛細血管およびこれらの欠陥ブルーフ膜からの新しい毛細血管の増殖を促進する。このことは、漏出しやすい新しい血管（ＶＥＧＦは強力な血管透過性増加因子である）からの流体および血液の斑への蓄積、ならびに網膜における繊維状堆積物および瘢痕組織の形成につながり、急速に網膜はく離を引き起こし、それゆえ視覚機能の損失を引き起こす。従って、代謝的損傷誘導性細胞死からＲＰＥ細胞を救出することによるドライＡＭＤの処置は、ウェットＡＭＤへの疾患進行も阻害するはずである。
【０００６】
糖尿病網膜症に関しては、黄斑浮腫につながる糖尿病患者における高血糖によって誘導される網膜微小血管における変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、血管の漏出および網膜の浮腫に関係する。浮腫が斑に関する場合は、視力は減少する。糖尿病網膜症では、黄斑浮腫が視力損失の主要な要因である。血管新生障害と同様、レーザー光凝固が、浮腫状態を安定化させるかまたは解決するために使用される。浮腫のさらなる進行を減少させる一方で、レーザー光凝固は細胞破壊的手順であり、すなわち、不幸にも、影響された目において視力を減少させる。
【０００７】
眼のＮＶおよび浮腫のための薬理学的治療は、多くの疾患において患者に実質的な効果を提供し、それゆえ侵襲性の外科手術または損傷を与えるレーザー手順を回避する。ＮＶおよび浮腫の効果的な処置は、患者のクオリティ・オブ・ライフおよび社会内での生産性を向上させる。また、盲人に対して補助を提供することおよびヘルスケアに付随する社会的コストが、劇的に削減され得る。
【０００８】
関節の滑膜性ライニングにおける血管の過剰な血管新生は、関節リウマチにおける重要な役割を果たすと考えられている。新しい血管ネットワークを形成することに加えて、内皮細胞が、パンヌスの成長および軟骨の破壊を導く、因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、間接リウマチの慢性的炎症状態に能動的に寄与し、この状態の維持に役立ち得ると考えられている。血管新生に関連する因子はまた、変形性関節症においても役割を有し得ると考えられている。血管新生関連因子による軟骨細胞の活性化は、関節の破壊の原因となる。後期には、この血管新生因子は、新しい骨の形成を促進し得る。
【０００９】
しばしば、癌は血管新生に関連し、固形腫瘍形成および転移によって同定される。腫瘍は、栄養素を提供し、細胞の廃棄物を除去するための血液供給なしでは拡大し得ない。血管新生が重要な腫瘍としては、固形腫瘍、および良性腫瘍（たとえば、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および肉芽腫）が挙げられる。血管新生の予防および阻害は、これらの腫瘍の成長、およびその腫瘍の存在に起因するその後の変性状態を予防または停止させ得る。
【００１０】
血管新生はまた、白血病を含む血液性腫瘍とも関連している。これは、骨髄の任意の種々の急性または慢性の新生物疾患であり、白血球の無制限の増殖が起こり、通常は貧血、血液凝固不全ならびにリンパ節、肝臓および脾臓の肥大が伴う。血管新生は、白血病様腫瘍を引き起こす、骨髄における異常性における原因因子として重大であると考えられている。
【００１１】
血管新生は、腫瘍転移の２つの段階において重要である。血管新生刺激が重要である第一の段階は、腫瘍細胞を血管内に侵入させ、体中を循環させる、腫瘍の脈管化においてである。一旦腫瘍細胞が原発部位を離れ、次の転移部位を見つけると、新しい腫瘍が成長し拡大する前に血管新生が起こらなければならない。従って、血管新生の予防は、腫瘍の転移を予防し得、そして癌性の成長を原発部位へ封じ込め得る。
【００１２】
多くの個体が、心臓に栄養素を供給する血管の部分的閉塞によって引き起こされる心臓疾患に罹患している。そのような個体における血管のより重篤な閉塞は、しばしば、高血圧、虚血性損傷、脳卒中、または心筋梗塞につながる。代表的に、血管閉塞よりも、血管内膜平滑筋細胞の過形成から生じる血管狭窄が先に起こる。血管内膜平滑筋細胞の過形成の根底にある原因は、血管平滑筋の損傷および内皮ライニングの完全性の破壊である。再狭窄は、平滑筋細胞遊走および経皮的経管的冠動脈バルーン血管形成術の部位における増殖のプロセスであり、血管形成術の成功を妨げる。バルーン血管形成術の二次的な血管狭窄および再狭窄のいずれについても、全体的な疾患プロセスは、疾患プロセスの病因に起因する過増殖血管疾患であるということができる。
【００１３】
血管形成を阻害することが知られている多くの因子が存在する。例えば、ヘパリンまたは特異的ヘパリンフラグメントの存在下で血管形成を阻害するように機能するステロイドが、非特許文献１に記載されている。著者らは、そのようなステロイドを、「血管静的（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）」ステロイドと称している。血管静的であることが見出されたこの種類のステロイドには、コルチゾールおよびコルテキソロン（ｃｏｒｔｅｘｏｌｏｎｅ）のジヒドロ代謝物およびテトラヒドロ代謝物が挙げられる。ステロイドが血管形成を阻害するメカニズムについての仮説の試験に関するその後の研究において、ヘパリン／血管静的ステロイド組成物が、毛細血管の退縮をもたらす、係留依存性内皮細胞が付着する基底膜足場の崩壊を引き起こすことが示された；非特許文献２を参照のこと。
【００１４】
血管形成を阻害するのに有用なテトラヒドロステロイドの群が、Ａｒｉｓｔｏｆｆらの米国特許第４，９７５，５３７号に開示されている。この化合物は、頭部外傷、脊髄外傷、敗血性ショックまたは外傷性ショック、発作、および出血ショックの処置における使用について開示された。さらに、この特許は、胚着床における、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化の処置における、これらの化合物の有用性について考察している。Ａｒｉｓｔｏｆｆらにおいて開示されたステロイドのうちのいくつかは、温血動物における血管形成を阻害するためのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、特許文献１に開示されている。
【００１５】
各々βシクロデキストリンと組み合わせた、ヒドロコルチゾン、「テトラヒドロコルチゾール−Ｓ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ−Ｓ）」、およびＵ−７２，７４５Ｇの組成物は、角膜の血管新生を阻害することが示されている：非特許文献３を参照のこと。このステロイド単独でも血管新生をいくらか減少させるが、血管新生の退行を起こすには単独では効果的ではない。
【００１６】
テトラヒドロコルチゾール（ＴＨＦ）は、Ｆｏｌｋｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．２０６（３），３７４−３８３，１９８７において血管静的ステロイドとして開示されており、この中で血管静的ステロイドは異常な血管新生によって支配される疾患（糖尿病網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症が挙げられる）のための、潜在的用途を有し得ることが示唆されている。
【００１７】
特定の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が病的状態における血管新生および血管浮腫を阻害し得ることが以前に示されている。ほとんどのＮＳＡＩＤの、血管透過性に影響する能力、浮腫および血管新生をもたらす能力は、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）を遮蔽するそれらの能力に関連しているようである。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の遮蔽は、炎症性メディエーター（例えば、ＰＧＥ２）の減少に関連する。さらに、ＰＧＥ２阻害は、種々のサイトカイン（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる）の発現および産生における減少をもたらす。ＶＥＧＦは、前臨床モデルの目において、血管の漏出および血管新生を生じさせることが知られている。同様に、ＶＥＧＦレベルの増加が、新生血管組織、ならびに糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症の患者の目からの細胞外流体において見出されている。従って、ＮＳＡＩＤは、ＰＧＥ２レベルならびにそのＶＥＧＦ発現および活性に対する効果を調節することによって、血管漏出および血管形成を阻害し得る。この理論は、ＣＯＸ−２インヒビターの全身投与がＰＧＥ２およびＶＥＧＦ組織レベルを減少させ、それによって腫瘍誘導性血管形成を防ぐことを実証する、動物腫瘍モデルにおける研究によって支持されている。これらのモデルにおいて、ＶＥＧＦ活性および血管新生は、継続的なＣＯＸ−２の遮蔽の間に、外因性ＰＧＥ２を加えることによって回復する。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、眼性新生血管形成（ＮＶ）の動物モデルにおいて変動する活性を有するようであり、選択的ＣＯＸインヒビターは、脈絡膜の新生血管形成を阻害しないようである。実際に、これらの研究は、ＣＮＶの発症におけるＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の役割に関する疑問を投げかけている。
【００１８】
共有に係る米国特許出願第０９／９２９，３８１号に記載されているように、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（ＮＳＡＩＤである）が血管形成関連疾患を処置するために有用であることが見出された。
【００１９】
Ｌｅｅらは、化合物１および化合物２がリポキシンＡ４と同程度に強力に好中球のＬＴＢ４誘導走化性を阻害することを開示している［非特許文献４］。著者らはＡＬＸＲ抗体または低分子機能的アンタゴニストを用いて、それらの走化性の阻害を無効にすることを試みていないため、化合物１および化合物２がリポキシンＡ４レセプター（ＡＬＸＲ）の活性化を経て作用するかどうかは不明瞭である。化合物１または化合物２に関する他の生物学的データは、当該分野では明らかになっていない。
【００２０】
【化９】
リポキシンＡ４およびその特定のアナログは、抗炎症剤であることが報告されている（例えば、Ｓｅｒｈａｎら、特許文献２を参照のこと）。活性化白血球のアスピリン処置が、ＣＯＸ−２アイソザイムのシクロオキシゲナーゼ活性をリポキシゲナーゼ活性へ変換することによって、アラキドン酸から１５−エピ−リポキシンＡ４の生合成（アスピリン誘因性リポキシンまたはＡＴＬ）導くことが報告されている［非特許文献５；非特許文献６］。
【００２１】
【化１０】
アスピリンはまた、抗癌効果［非特許文献７；非特許文献８］および抗血管形成効果と関係している。これらは、ＡＴＬの仲介によって部分的には起こりえる［非特許文献９；ＪＰ ０８２６８８８６ Ａ２（ＣＡＮ １２６：６５３９６）；糖尿病網膜症の処置のための、ジフェニルシアノペンテノン酸であるサチグレル（ｓａｔｉｇｒｅｌ）と組み合わせたアスピリンの使用もまた、この出願において公開されている］。リポキシンアナログ３は、インビトロでＶＥＧＦ誘導性およびロイコトリエンＤ４誘導性の内皮細胞走化性および増殖の両方を阻害すること、そしてインビボでネズミの慢性肉芽腫空気嚢モデルにおいてＶＥＧＦ誘導性血管形成を阻害することが示されている［非特許文献１０］。
【００２２】
【化１１】
加齢性黄斑変性および糖尿病網膜症のような眼の血管新生疾患を含む血管形成依存疾患の処置のための、３を含むリポキシンＡ４および特定のアナログの使用が、開示されている（ＳｅｒｈａｎおよびＦｉｅｒｒｏ，特許文献３）。しかしながら、本発明者らの知る限りでは、式１の化合物は、ＡＭＤおよび糖尿病網膜症のような後区眼疾患、またはリウマチ様動脈炎、癌、および経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄のような細胞増殖依存性疾患および血管形成依存性疾患に関して、特許請求されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第４，７７１，０４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４４１，９５１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６２７，６５８号明細書
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｃｒｕｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎ ｏｒ ａ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５年１２月２０日，Ｖｏｌ．２３０：１３７５−１３７８
【非特許文献２】Ｉｎｇｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９８６，Ｖｏｌ．１１９：１７６８−１７７５
【非特許文献３】Ｌｉら，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年１０月，Ｖｏｌ．３２（１１）：２８９８−２９０５
【非特許文献４】Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１
【非特許文献５】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，７７９
【非特許文献６】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｎら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１９９９，３７，２９９
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，６，２５−３９
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９９９，５（１２），１３４８−１３４９
【非特許文献９】Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１，２１（６Ａ），３８２９−３８３７
【非特許文献１０】Ｆｉｅｒｒｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００（２），３８５−３９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明は、眼後区の眼疾患（例えば、ドライＡＭＤ）；眼後区血管新生および浮腫障害（例えば、糖尿病網膜症およびウェットＡＭＤ）；ならびに細胞の過増殖および過剰血管形成によって特徴付けられる疾患（例えば、慢性関節リウマチ、癌および経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な血管再狭窄）に罹患している個人を処置するための、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特許請求される本発明の化合物は、ドライＡＭＤの処置のために、および病理脈管形成の間に起こるような細胞増殖のインヒビターとして有用である。本発明の一つの局面は、血管形成の予防、低減、もしくは阻害のための方法に関する。本方法は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸クラスの一つ以上の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの有効量の、それを必要とする被験体への投与によって達成される。治療薬の作用の結果、ドライＡＭＤもしくは血管形成が、被験体中で阻害または抑制される。
【００２７】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでのドライＡＭＤ罹患患者の処置に関する。これらの化合物はまた、ドライＡＭＤからウェットＡＭＤへの進行を遅らせることに関して有用である。
【００２８】
本発明の別の局面は、眼血管新生疾患もしくは浮腫疾患の処置に関する。その処置は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログで罹患患者の処置をすることによる。本発明の化合物は、ウェットＡＭＤおよび糖尿病網膜症ならびにそれらに関する後遺症（例えば、糖尿病黄斑浮腫）の処置のために、特に有用である。ヒト患者において本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログによって処置され得る他の眼血管新生依存疾患としては、以下が挙げられる。慢性緑内障、網膜剥離、かま状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物形成、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、ガラス体切除術および水晶体切除術との組み合わせから結果としておこる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈の動脈虚血、挫傷的な眼の外傷、早期発見の網膜症、網膜の静脈閉塞、増殖ガラス体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症。
【００２９】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでの罹患患者の処置による、リウマチおよび変形性関節症の処置および予防に関する。
【００３０】
本発明の別の局面は、被験体において血管新生を起こしている固形腫瘍組織成長の予防もしくは阻害のための方法に関する。本方法は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸クラスの一つ以上の化合物および薬学的に好ましい塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの有効量の、それを必要とする被験体への投与により達成される。
【００３１】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでの罹患患者の処置による、血管狭窄もしくは経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な再狭窄の阻害、低減、もしくは予防に関する。再狭窄の予防のために、これらの化合物は、好ましくは、経口、静脈注射、または薬剤浸透ステントの使用のいずれかによって、投与し得る。経口または静脈デリバリーに関して、罹患患者の処置は、手術の数日前または血管形成術後約２日から約２８日間、そしてより代表的には処置後の最初の１４日間で開始し得る。
【００３２】
本発明の方法のために有用な５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログは、式１のものである：
【００３３】
【化１２】
ここで：
Ｒ１はＣ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、もしくはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、もしくはフェニル；またはＲ１は式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋であるか、式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じてＯＨまたはＯＣＨ３置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ２、Ｒ３の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ５、Ｒ６の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくはＣＯ２Ｒ１５であり；
またはＲ７およびＲ８またはＲ８およびＲ９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は、一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり；そして
【００３４】
【化１３】
は、該ＯＲ９置換基がその位置でＲ絶対配置またはＳ絶対配置を与える配置をし得ることを示す。
【００３５】
【化１４】
本発明の使用方法のために好ましいのは、式１の化合物であり：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、またはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成する。
【００３６】
中でも特に好ましいものは、化合物１−６である。化合物１は、Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販されており、そして化合物２は、Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１に詳述されているように調製され得る。化合物３−６は、以下の実施例１−４に詳述されているように調製し得る。
【００３７】
【化１５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれている。本発明者らによって発見された代表的な技術に従う本実施例において開示されている技術が本発明の実施において十分に機能し、従ってその実施のための好ましい様式を攻勢すると考慮され得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、多くの変化が開示される具体的な実施形態においてなされ得、かつ本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。
【実施例】
【００３８】
（実施例１：化合物３の合成）
【００３９】
【化１６】
１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のメチルエステル１溶液（２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波ヒーターにおいて、１２０℃で６分間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を７：３ｖ：ｖの０．０５Ｍ ＨＣｌ：アセトニトリルを用いて溶出する。直径１０ｍｍ×高さ１８ｃｍのＣ１８逆相シリカゲルカラムでクロマトグラフし、濃縮後白色の粗い固体を得た（４０．９ｍｇ）。この固体を、熱アセトニトリル（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、ラクトン３を得た（７．８ｍｇ，４７％）。
【００４０】
【化１７】
（実施例２：化合物４の合成）
【００４１】
【化１８】
ＭｅＯＨ水溶液中のメチルエステル１溶液を加熱して、３等量の水酸化リチウム存在下で還流する。６時間後、その反応を室温まで冷却し、溶液のｐＨを、７０−９メッシュスルホン酸樹脂ＭＰ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１から市販されている）の添加により６に調製する。この溶液を、０．２μＭポリターフルオロエチレン（ｐｏｌｙ−ｔｅｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）シリンジフィルターを通してろ過し、濃縮して、白色固体としてリチウムカルボキシレート４を得た。
【００４２】
【化１９】
（実施例３：化合物８の合成）
【００４３】
【化２０】
２−デオキシ−Ｄ−リボースは、酢酸エチル中の２−メトキシプロペンと触媒性ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）で処理することによって、アセトニドで保護されたラクトール１０に変換する。触媒性の安息香酸存在下、ＴＨＦ中でのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔとのウィッティヒ反応により、エノエート１１を得て、それをエタノール中の触媒性のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で、１２に還元する。５分間、エタノール中で０．１Ｎ ＨＣｌを用いた１２の脱保護、それに続いて、水溶性のＮａＨＣＯ３でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、８を得る。
【００４４】
（実施例４：化合物９の合成）
【００４５】
【化２１】
触媒性の安息香酸の存在下、ＴＨＦ中でのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔとのラクトール１０のウィッティヒ反応により、エノエート１３を得て、それをイソプロパノール中触媒性のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で、１４に還元する。５分間、イソプロパノール中で０．１Ｎ ＨＣｌを用いた、１４の脱保護、それに続いて、水溶性のＮａＨＣＯ３でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、９を得る。
【００４６】
本発明はまた、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログを含む組成物、ならびに、それらの使用に関する。本発明の方法によると、全身投与または局所的投与のための本発明の一つ以上の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、それを必要とする哺乳動物へ投与される。この組成物は、所望される投与の特定のルートに関する当該分野で公知の方法に従って、製剤化される。
【００４７】
本発明の化合物は、全身もしくは局所的のいずれかに投与され得る。全身投与としては、以下が挙げられる：経口、経皮、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、心膜内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経鼻、舌下、もしくは直腸。眼投与のための局所投与としては以下が挙げられる：局所、ガラス体内、眼周囲、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）、眼球後、テノン下、もしくは眼内部のデバイス経由。好ましい投与は、処置される眼の血管新生状態もしくは疾患の種類に依存する。
【００４８】
本発明により投与される組成物は、一つ以上の化合物の薬学的有効量を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」は、新生血管形成および浮腫を軽減または予防するために十分な量である。一般的に、眼の新生血管形成もしくは浮腫、癌、関節炎、または心臓血管形成術の二次的な処置のために全身投与されることを意図される組成物については、化合物の全量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。
【００４９】
表題の化合物の個々の鏡像異性体ならびにそれらのラセミ体や非ラセミ体混合物も本発明の範囲内に含まれる。一般的に、個々のエナンチオマーは、多数の方法により入手可能である。この方法としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない：適切な鏡像異性的に純粋であるかまたは濃縮された出発物質からのエナンチオ選択合成；キラル試薬、触媒、溶媒等を用いたラセミ体／非ラセミ体またはアキラルな出発物質からの合成（たとえば、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９８５），ｖｏｌｕｍｅｓ １−５；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９６）を参照のこと）；ならびに、多くの公知の方法によるラセミ体および非ラセミ体の混合物からの単離。たとえば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ， Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９））によるかまたは酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３７：１（１９８９））による。当業者は、ラセミ体と非ラセミ体との混合物が、いくつかの手段で得られ得ることを認識する。この手段としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない；非エナンチオ選択合成、部分分割、または異なるエナンチオ比を有するサンプルを混合することまでも。本発明の原理から逸脱することなく、かつ本発明の利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内で、このような詳細から発展がなされ得る。本発明の範囲内に含まれるものは、それら各々の鏡像異性体を実質的に含まない個々の異性体である。
【００５０】
以下の局所的眼処方物および全身処方物は、熟練した臨床医の自由裁量により、一日当たり１−４回投与される本発明によると有用である。
【００５１】
【化２２】
【００５２】
【化２３】
【００５３】
【化２４】
【００５４】
【化２５】
【００５５】
【化２６】
【００５６】
【化２７】
本発明の好ましい組成物は、以下に罹患しているヒト患者への投与を意図される：非惨出性年齢関連性黄斑変性症；糖尿病網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、かま状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物形成、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、ガラス体切除術および水晶体切除術との組み合わせから結果としておこる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈の動脈虚血、挫傷的な眼の外傷、早期発見の網膜症、網膜の静脈閉塞、増殖ガラス体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）浮腫のような眼の新生血管形成、または浮腫状の疾患、もしくは障害；癌；関節炎；ならびに経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄。
【００５７】
本発明は、具体的な好ましい実施例の参照によって記載されている；しかしながら、本発明は、本発明特有の、もしくは不可欠な特性から逸脱することなく、他の明確な形態またはそのバリエーションにおいて実施され得ることが理解されるべきである。従って、上述の実施形態は、全ての観点かつ非限定的に実証されているとみなされ、本発明の範囲は、上述の説明よりむしろ添付の特許請求の範囲により示される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
後区眼疾患もしくは細胞増殖疾患に罹患しているヒトを処置する方法であって、該方法は、式１の一つ以上の化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、以下：
【化１】
ここで：
Ｒ１はＣ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、もしくはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、もしくはフェニル；またはＲ１は式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋であるか、式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３置換基を任意に支える互いのアルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ２、Ｒ３の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ５、Ｒ６の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくはＣＯ２Ｒ１５であり；
またはＲ７およびＲ８またはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は、一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり；そして
【化１ａ】
は、該ＯＲ９置換基がその位置でＲ絶対配置またはＳ絶対配置を与えるように配置され得ることを示す、方法：
【化２】
（項目２）
上記後区眼疾患（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）が、ドライＡＭＤまたは眼後区血管新生または浮腫疾患である項目１に記載の方法。
（項目３）
上記式１の化合物であって、以下：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、もしくはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は共に環式エステル（ラクトン）を形成する、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記化合物が、以下：
【化３】
からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記眼後区新生血管形成もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目６）
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫のからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫からなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目８）
項目２に記載の化合物の薬学的有効量を含有する、組成物。
（項目９）
上記組成物が眼科用組成物である、項目７に記載の組成物。
（項目１０）
約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの項目１に記載の化合物を含む、項目７に記載の組成物。
（項目１１）
項目７に記載の組成物であって、式１の化合物を含み：
【化４】
ここで、式１の化合物について、以下：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、またはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、もしくはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成する、組成物。
（項目１２）
上記化合物が、以下：
【化５】
からなる群から選択される、項目１０に記載の組成物
（項目１３）
上記組成物中の上記化合物の重量パーセントが、０．０１パーセントから２パーセントである、項目９に記載の組成物。
（項目１４）
上記組成物が溶液である、項目７に記載の組成物。
（項目１５）
上記溶液中の上記化合物の濃度が約０．２％から約０．５％ ｗ／ｖ％である、項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
上記化合物が、以下：
【化６】
からなる群から選択される項目１４に記載の組成物であって、
ここで、ＲはＣＨ３であるか、またはＣＯ２Ｒが式ＣＯ２−Ｌｉ＋のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
（項目１７）
上記組成物がカプセルである、項目７に記載の組成物。
（項目１８）
上記カプセルが約１ｍｇから約１０ｍｇ配合を備える、項目１６に記載の組成物。
（項目１９）
上記カプセルが約５ｍｇ配合を備える、項目１７に記載の組成物。
（項目２０）
上記化合物が次式である、項目１８に記載の組成物；
【化７】
ここで、ＲはＣＨ３であるか、またはＣＯ２Ｒが式ＣＯ２−Ｌｉ＋のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
（項目２１）
上記組成物が眼科用軟膏である、項目７に記載の組成物。
（項目２２）
上記化合物の濃度が約０．０１パーセントから約２パーセントである、項目２０に記載の組成物。
（項目２３）
上記化合物が次式である、項目２１に記載の組成物。
【化８】
（項目２４）
上記細胞増殖疾患が癌である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記細胞増殖疾患が関節炎である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
上記細胞増殖疾患が経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄である、項目１に記載の方法。
【技術分野】
【０００１】
本願は、仮特許出願である、２００４年１１月９日に出願された米国特許出願第６０／６２６，２０９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログおよび眼科用組成物を含むそれらの使用方法に関する。その化合物は、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症、および慢性関節リウマチ、バルーン血管形成術、ならびに癌後の冠状動脈の再狭窄といった細胞増殖および血管形成の特徴がある疾患といった後区眼疾患（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）に罹患しているヒトの治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
慢性炎症、虚血性疾患、および癌のような細胞の過剰増殖によって特徴付けられる状態は、しばしば、激しい脈管形成が付随する。これは、管出芽、内皮細胞遊走、増殖、および成熟を含む高度に組織化されたプロセスである。内皮細胞は、通常は静止性であるが、脈管形成応答の間ずっと活性化状態になる。刺激の際に、内皮細胞は、その基底膜および近位の細胞外マトリックスを退化させ、方向的に移動し、次いで分割し、そして新規基底膜によって覆われる機能的毛細血管を形成し得る。
【０００４】
後区新生血管形成（ＮＶ）は、先進国における後天性の失明の２つの最も一般的な要因：滲出性加齢性黄斑変性症（ウェットＡＭＤ）および増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）に関与する、視力を脅かす病理である。現在、ウェットＡＭＤの間に起こる後区ＮＶを処置するための、米国で認可された処置がいくつか存在する。レーザー光凝固術は、レーザーターゲティングおよび熱エネルギー移動の予期せぬ変化が、一部の周辺組織の付随的な破壊を導くので、レーザーによる血管新生病変の熱的破壊を伴う。Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）溶液による光力学的治療は、患者への溶液の静脈内投与を伴う。ある時間後、赤色レーザーがＡＭＤに侵された眼に照射される。ポルフィリン活性成分により生じる光子吸収は、酸素へエネルギーを移動して活性酸素種を生成する、電子的励起状態を生成する。厳密な薬理学的治療の使用は、ウェットＡＭＤの処置のための、ＶＥＧＦ結合アプタマーペガプタニブナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）溶液）の米国での認可を、２００４後半に開始した。ガラス体切除術および膜除去での外科的介入が、増殖糖尿病網膜症の患者に対して、現在利用可能な唯一の選択である。ウェットＡＭＤの処置および糖尿病網膜症の処置に関する臨床的に評価される他の薬学的処置としては、ＡＭＤのための酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）およびｒｈｕＦａｂＶ２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ならびに糖尿病黄斑浮腫のためのＬＹ３３３５３１（Ｌｉｌｌｙ）およびフルオシノロン（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）が挙げられる。
【０００５】
非滲出性（ドライ）ＡＭＤは、以下の記載するようにウェットＡＭＤへと進行し得る。正常に機能する網膜においては、光レセプターは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）における特定の細胞によって支持されている。これらのＲＰＥ細胞は、放出された１１−トランスレチノールアルデヒド（還元されたレチノールの形態で）を取り込み、オレフィン配置を光反応性１１−シス形態に戻すように異性体化する。ＲＰＥ細胞はまた、継続的に抜け落ち、そして置き換えられる光レセプター外膜セグメントを貪食する。脈絡膜の毛細血管は、光レセプターおよびＲＰＥ細胞に栄養学的支持（酸素、タンパク質、ホルモンなど）を提供し、それらから廃棄物を除去し、そしてそれらをブルーフ膜から分離させる。正常に機能するブルーフ膜は、脈絡膜毛細血管とＲＰＥ細胞との間の栄養素および廃棄産物の拡散的交換を可能にするのに十分に透過性である。ドライＡＭＤでは、ブルーフ膜内における不溶性物質の堆積が増加し、タンパク質架橋をもたらす。疎水性物質の蓄積は、不十分な貪食作用の結果であり得、そして炎症応答を引き起こす。時間とともに、その膜は厚くなり、そして結果的に、脈絡膜毛細血管からの酸素（および血漿産生栄養素）に対する透過性も、ＲＰＥ細胞からの廃棄産物に対する透過性も、いずれも減少させる。ＲＰＥ細胞は、生じる代謝的損傷によって死ぬ可能性がある。それらのＲＰＥ細胞の支持なしでは、付随する斑における光レセプターは死ぬ。斑の光レセプターのこの損失は、ジオグラフィック・アトロフィー（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ）と呼ばれる。この光レセプターが死ぬと、中心視力は次第に失われる。さらに、ＲＰＥ細胞は、十分な血流を再構築する試みにおいてプロ血管形成タンパク質を分泌することによってブルーフ膜が厚くなることから生じる低酸素状態に応答し得る。これらのタンパク質の中で最も重要なのは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、既存の毛細血管およびこれらの欠陥ブルーフ膜からの新しい毛細血管の増殖を促進する。このことは、漏出しやすい新しい血管（ＶＥＧＦは強力な血管透過性増加因子である）からの流体および血液の斑への蓄積、ならびに網膜における繊維状堆積物および瘢痕組織の形成につながり、急速に網膜はく離を引き起こし、それゆえ視覚機能の損失を引き起こす。従って、代謝的損傷誘導性細胞死からＲＰＥ細胞を救出することによるドライＡＭＤの処置は、ウェットＡＭＤへの疾患進行も阻害するはずである。
【０００６】
糖尿病網膜症に関しては、黄斑浮腫につながる糖尿病患者における高血糖によって誘導される網膜微小血管における変化に加えて、新生血管膜の増殖もまた、血管の漏出および網膜の浮腫に関係する。浮腫が斑に関する場合は、視力は減少する。糖尿病網膜症では、黄斑浮腫が視力損失の主要な要因である。血管新生障害と同様、レーザー光凝固が、浮腫状態を安定化させるかまたは解決するために使用される。浮腫のさらなる進行を減少させる一方で、レーザー光凝固は細胞破壊的手順であり、すなわち、不幸にも、影響された目において視力を減少させる。
【０００７】
眼のＮＶおよび浮腫のための薬理学的治療は、多くの疾患において患者に実質的な効果を提供し、それゆえ侵襲性の外科手術または損傷を与えるレーザー手順を回避する。ＮＶおよび浮腫の効果的な処置は、患者のクオリティ・オブ・ライフおよび社会内での生産性を向上させる。また、盲人に対して補助を提供することおよびヘルスケアに付随する社会的コストが、劇的に削減され得る。
【０００８】
関節の滑膜性ライニングにおける血管の過剰な血管新生は、関節リウマチにおける重要な役割を果たすと考えられている。新しい血管ネットワークを形成することに加えて、内皮細胞が、パンヌスの成長および軟骨の破壊を導く、因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、間接リウマチの慢性的炎症状態に能動的に寄与し、この状態の維持に役立ち得ると考えられている。血管新生に関連する因子はまた、変形性関節症においても役割を有し得ると考えられている。血管新生関連因子による軟骨細胞の活性化は、関節の破壊の原因となる。後期には、この血管新生因子は、新しい骨の形成を促進し得る。
【０００９】
しばしば、癌は血管新生に関連し、固形腫瘍形成および転移によって同定される。腫瘍は、栄養素を提供し、細胞の廃棄物を除去するための血液供給なしでは拡大し得ない。血管新生が重要な腫瘍としては、固形腫瘍、および良性腫瘍（たとえば、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および肉芽腫）が挙げられる。血管新生の予防および阻害は、これらの腫瘍の成長、およびその腫瘍の存在に起因するその後の変性状態を予防または停止させ得る。
【００１０】
血管新生はまた、白血病を含む血液性腫瘍とも関連している。これは、骨髄の任意の種々の急性または慢性の新生物疾患であり、白血球の無制限の増殖が起こり、通常は貧血、血液凝固不全ならびにリンパ節、肝臓および脾臓の肥大が伴う。血管新生は、白血病様腫瘍を引き起こす、骨髄における異常性における原因因子として重大であると考えられている。
【００１１】
血管新生は、腫瘍転移の２つの段階において重要である。血管新生刺激が重要である第一の段階は、腫瘍細胞を血管内に侵入させ、体中を循環させる、腫瘍の脈管化においてである。一旦腫瘍細胞が原発部位を離れ、次の転移部位を見つけると、新しい腫瘍が成長し拡大する前に血管新生が起こらなければならない。従って、血管新生の予防は、腫瘍の転移を予防し得、そして癌性の成長を原発部位へ封じ込め得る。
【００１２】
多くの個体が、心臓に栄養素を供給する血管の部分的閉塞によって引き起こされる心臓疾患に罹患している。そのような個体における血管のより重篤な閉塞は、しばしば、高血圧、虚血性損傷、脳卒中、または心筋梗塞につながる。代表的に、血管閉塞よりも、血管内膜平滑筋細胞の過形成から生じる血管狭窄が先に起こる。血管内膜平滑筋細胞の過形成の根底にある原因は、血管平滑筋の損傷および内皮ライニングの完全性の破壊である。再狭窄は、平滑筋細胞遊走および経皮的経管的冠動脈バルーン血管形成術の部位における増殖のプロセスであり、血管形成術の成功を妨げる。バルーン血管形成術の二次的な血管狭窄および再狭窄のいずれについても、全体的な疾患プロセスは、疾患プロセスの病因に起因する過増殖血管疾患であるということができる。
【００１３】
血管形成を阻害することが知られている多くの因子が存在する。例えば、ヘパリンまたは特異的ヘパリンフラグメントの存在下で血管形成を阻害するように機能するステロイドが、非特許文献１に記載されている。著者らは、そのようなステロイドを、「血管静的（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）」ステロイドと称している。血管静的であることが見出されたこの種類のステロイドには、コルチゾールおよびコルテキソロン（ｃｏｒｔｅｘｏｌｏｎｅ）のジヒドロ代謝物およびテトラヒドロ代謝物が挙げられる。ステロイドが血管形成を阻害するメカニズムについての仮説の試験に関するその後の研究において、ヘパリン／血管静的ステロイド組成物が、毛細血管の退縮をもたらす、係留依存性内皮細胞が付着する基底膜足場の崩壊を引き起こすことが示された；非特許文献２を参照のこと。
【００１４】
血管形成を阻害するのに有用なテトラヒドロステロイドの群が、Ａｒｉｓｔｏｆｆらの米国特許第４，９７５，５３７号に開示されている。この化合物は、頭部外傷、脊髄外傷、敗血性ショックまたは外傷性ショック、発作、および出血ショックの処置における使用について開示された。さらに、この特許は、胚着床における、ならびに癌、関節炎、および動脈硬化の処置における、これらの化合物の有用性について考察している。Ａｒｉｓｔｏｆｆらにおいて開示されたステロイドのうちのいくつかは、温血動物における血管形成を阻害するためのヘパリンまたはヘパリンフラグメントと組み合わせて、特許文献１に開示されている。
【００１５】
各々βシクロデキストリンと組み合わせた、ヒドロコルチゾン、「テトラヒドロコルチゾール−Ｓ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ−Ｓ）」、およびＵ−７２，７４５Ｇの組成物は、角膜の血管新生を阻害することが示されている：非特許文献３を参照のこと。このステロイド単独でも血管新生をいくらか減少させるが、血管新生の退行を起こすには単独では効果的ではない。
【００１６】
テトラヒドロコルチゾール（ＴＨＦ）は、Ｆｏｌｋｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．２０６（３），３７４−３８３，１９８７において血管静的ステロイドとして開示されており、この中で血管静的ステロイドは異常な血管新生によって支配される疾患（糖尿病網膜症、血管新生緑内障、および水晶体後線維増殖症が挙げられる）のための、潜在的用途を有し得ることが示唆されている。
【００１７】
特定の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が病的状態における血管新生および血管浮腫を阻害し得ることが以前に示されている。ほとんどのＮＳＡＩＤの、血管透過性に影響する能力、浮腫および血管新生をもたらす能力は、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）を遮蔽するそれらの能力に関連しているようである。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の遮蔽は、炎症性メディエーター（例えば、ＰＧＥ２）の減少に関連する。さらに、ＰＧＥ２阻害は、種々のサイトカイン（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる）の発現および産生における減少をもたらす。ＶＥＧＦは、前臨床モデルの目において、血管の漏出および血管新生を生じさせることが知られている。同様に、ＶＥＧＦレベルの増加が、新生血管組織、ならびに糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性症の患者の目からの細胞外流体において見出されている。従って、ＮＳＡＩＤは、ＰＧＥ２レベルならびにそのＶＥＧＦ発現および活性に対する効果を調節することによって、血管漏出および血管形成を阻害し得る。この理論は、ＣＯＸ−２インヒビターの全身投与がＰＧＥ２およびＶＥＧＦ組織レベルを減少させ、それによって腫瘍誘導性血管形成を防ぐことを実証する、動物腫瘍モデルにおける研究によって支持されている。これらのモデルにおいて、ＶＥＧＦ活性および血管新生は、継続的なＣＯＸ−２の遮蔽の間に、外因性ＰＧＥ２を加えることによって回復する。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、眼性新生血管形成（ＮＶ）の動物モデルにおいて変動する活性を有するようであり、選択的ＣＯＸインヒビターは、脈絡膜の新生血管形成を阻害しないようである。実際に、これらの研究は、ＣＮＶの発症におけるＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の役割に関する疑問を投げかけている。
【００１８】
共有に係る米国特許出願第０９／９２９，３８１号に記載されているように、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（ＮＳＡＩＤである）が血管形成関連疾患を処置するために有用であることが見出された。
【００１９】
Ｌｅｅらは、化合物１および化合物２がリポキシンＡ４と同程度に強力に好中球のＬＴＢ４誘導走化性を阻害することを開示している［非特許文献４］。著者らはＡＬＸＲ抗体または低分子機能的アンタゴニストを用いて、それらの走化性の阻害を無効にすることを試みていないため、化合物１および化合物２がリポキシンＡ４レセプター（ＡＬＸＲ）の活性化を経て作用するかどうかは不明瞭である。化合物１または化合物２に関する他の生物学的データは、当該分野では明らかになっていない。
【００２０】
【化９】
リポキシンＡ４およびその特定のアナログは、抗炎症剤であることが報告されている（例えば、Ｓｅｒｈａｎら、特許文献２を参照のこと）。活性化白血球のアスピリン処置が、ＣＯＸ−２アイソザイムのシクロオキシゲナーゼ活性をリポキシゲナーゼ活性へ変換することによって、アラキドン酸から１５−エピ−リポキシンＡ４の生合成（アスピリン誘因性リポキシンまたはＡＴＬ）導くことが報告されている［非特許文献５；非特許文献６］。
【００２１】
【化１０】
アスピリンはまた、抗癌効果［非特許文献７；非特許文献８］および抗血管形成効果と関係している。これらは、ＡＴＬの仲介によって部分的には起こりえる［非特許文献９；ＪＰ ０８２６８８８６ Ａ２（ＣＡＮ １２６：６５３９６）；糖尿病網膜症の処置のための、ジフェニルシアノペンテノン酸であるサチグレル（ｓａｔｉｇｒｅｌ）と組み合わせたアスピリンの使用もまた、この出願において公開されている］。リポキシンアナログ３は、インビトロでＶＥＧＦ誘導性およびロイコトリエンＤ４誘導性の内皮細胞走化性および増殖の両方を阻害すること、そしてインビボでネズミの慢性肉芽腫空気嚢モデルにおいてＶＥＧＦ誘導性血管形成を阻害することが示されている［非特許文献１０］。
【００２２】
【化１１】
加齢性黄斑変性および糖尿病網膜症のような眼の血管新生疾患を含む血管形成依存疾患の処置のための、３を含むリポキシンＡ４および特定のアナログの使用が、開示されている（ＳｅｒｈａｎおよびＦｉｅｒｒｏ，特許文献３）。しかしながら、本発明者らの知る限りでは、式１の化合物は、ＡＭＤおよび糖尿病網膜症のような後区眼疾患、またはリウマチ様動脈炎、癌、および経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄のような細胞増殖依存性疾患および血管形成依存性疾患に関して、特許請求されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第４，７７１，０４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４４１，９５１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６２７，６５８号明細書
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｃｒｕｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｒｉｎ ｏｒ ａ Ｈｅｐａｒｉｎ Ｆｒａｇｍｅｎｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５年１２月２０日，Ｖｏｌ．２３０：１３７５−１３７８
【非特許文献２】Ｉｎｇｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９８６，Ｖｏｌ．１１９：１７６８−１７７５
【非特許文献３】Ｌｉら，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｕｌｐｈａｔｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年１０月，Ｖｏｌ．３２（１１）：２８９８−２９０５
【非特許文献４】Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１
【非特許文献５】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，７７９
【非特許文献６】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｎら，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１９９９，３７，２９９
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，６，２５−３９
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９９９，５（１２），１３４８−１３４９
【非特許文献９】Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１，２１（６Ａ），３８２９−３８３７
【非特許文献１０】Ｆｉｅｒｒｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２００２，３００（２），３８５−３９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明は、眼後区の眼疾患（例えば、ドライＡＭＤ）；眼後区血管新生および浮腫障害（例えば、糖尿病網膜症およびウェットＡＭＤ）；ならびに細胞の過増殖および過剰血管形成によって特徴付けられる疾患（例えば、慢性関節リウマチ、癌および経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な血管再狭窄）に罹患している個人を処置するための、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特許請求される本発明の化合物は、ドライＡＭＤの処置のために、および病理脈管形成の間に起こるような細胞増殖のインヒビターとして有用である。本発明の一つの局面は、血管形成の予防、低減、もしくは阻害のための方法に関する。本方法は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸クラスの一つ以上の化合物およびその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの有効量の、それを必要とする被験体への投与によって達成される。治療薬の作用の結果、ドライＡＭＤもしくは血管形成が、被験体中で阻害または抑制される。
【００２７】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでのドライＡＭＤ罹患患者の処置に関する。これらの化合物はまた、ドライＡＭＤからウェットＡＭＤへの進行を遅らせることに関して有用である。
【００２８】
本発明の別の局面は、眼血管新生疾患もしくは浮腫疾患の処置に関する。その処置は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログで罹患患者の処置をすることによる。本発明の化合物は、ウェットＡＭＤおよび糖尿病網膜症ならびにそれらに関する後遺症（例えば、糖尿病黄斑浮腫）の処置のために、特に有用である。ヒト患者において本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログによって処置され得る他の眼血管新生依存疾患としては、以下が挙げられる。慢性緑内障、網膜剥離、かま状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物形成、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、ガラス体切除術および水晶体切除術との組み合わせから結果としておこる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈の動脈虚血、挫傷的な眼の外傷、早期発見の網膜症、網膜の静脈閉塞、増殖ガラス体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症。
【００２９】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでの罹患患者の処置による、リウマチおよび変形性関節症の処置および予防に関する。
【００３０】
本発明の別の局面は、被験体において血管新生を起こしている固形腫瘍組織成長の予防もしくは阻害のための方法に関する。本方法は、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸クラスの一つ以上の化合物および薬学的に好ましい塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの有効量の、それを必要とする被験体への投与により達成される。
【００３１】
本発明の別の局面は、本発明の一つ以上の５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログでの罹患患者の処置による、血管狭窄もしくは経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な再狭窄の阻害、低減、もしくは予防に関する。再狭窄の予防のために、これらの化合物は、好ましくは、経口、静脈注射、または薬剤浸透ステントの使用のいずれかによって、投与し得る。経口または静脈デリバリーに関して、罹患患者の処置は、手術の数日前または血管形成術後約２日から約２８日間、そしてより代表的には処置後の最初の１４日間で開始し得る。
【００３２】
本発明の方法のために有用な５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸アナログは、式１のものである：
【００３３】
【化１２】
ここで：
Ｒ１はＣ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、もしくはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、もしくはフェニル；またはＲ１は式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋であるか、式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキルであり、各アルキル基は、必要に応じてＯＨまたはＯＣＨ３置換基を有し；
Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ２、Ｒ３の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ５、Ｒ６の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくはＣＯ２Ｒ１５であり；
またはＲ７およびＲ８またはＲ８およびＲ９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は、一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり；そして
【００３４】
【化１３】
は、該ＯＲ９置換基がその位置でＲ絶対配置またはＳ絶対配置を与える配置をし得ることを示す。
【００３５】
【化１４】
本発明の使用方法のために好ましいのは、式１の化合物であり：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、またはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、またはＲ８およびＲ９は、一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は一緒になって環状エステル（ラクトン）を形成する。
【００３６】
中でも特に好ましいものは、化合物１−６である。化合物１は、Ｂｉｏｍｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販されており、そして化合物２は、Ｌｅｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９１，１８０（３），１４１６−２１に詳述されているように調製され得る。化合物３−６は、以下の実施例１−４に詳述されているように調製し得る。
【００３７】
【化１５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれている。本発明者らによって発見された代表的な技術に従う本実施例において開示されている技術が本発明の実施において十分に機能し、従ってその実施のための好ましい様式を攻勢すると考慮され得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、多くの変化が開示される具体的な実施形態においてなされ得、かつ本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。
【実施例】
【００３８】
（実施例１：化合物３の合成）
【００３９】
【化１６】
１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中のメチルエステル１溶液（２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波ヒーターにおいて、１２０℃で６分間加熱した。反応物を濃縮し、残留物を７：３ｖ：ｖの０．０５Ｍ ＨＣｌ：アセトニトリルを用いて溶出する。直径１０ｍｍ×高さ１８ｃｍのＣ１８逆相シリカゲルカラムでクロマトグラフし、濃縮後白色の粗い固体を得た（４０．９ｍｇ）。この固体を、熱アセトニトリル（２×２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、ラクトン３を得た（７．８ｍｇ，４７％）。
【００４０】
【化１７】
（実施例２：化合物４の合成）
【００４１】
【化１８】
ＭｅＯＨ水溶液中のメチルエステル１溶液を加熱して、３等量の水酸化リチウム存在下で還流する。６時間後、その反応を室温まで冷却し、溶液のｐＨを、７０−９メッシュスルホン酸樹脂ＭＰ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０３９４ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｕｒｔ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ ９２１２１から市販されている）の添加により６に調製する。この溶液を、０．２μＭポリターフルオロエチレン（ｐｏｌｙ−ｔｅｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）シリンジフィルターを通してろ過し、濃縮して、白色固体としてリチウムカルボキシレート４を得た。
【００４２】
【化１９】
（実施例３：化合物８の合成）
【００４３】
【化２０】
２−デオキシ−Ｄ−リボースは、酢酸エチル中の２−メトキシプロペンと触媒性ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）で処理することによって、アセトニドで保護されたラクトール１０に変換する。触媒性の安息香酸存在下、ＴＨＦ中でのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔとのウィッティヒ反応により、エノエート１１を得て、それをエタノール中の触媒性のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で、１２に還元する。５分間、エタノール中で０．１Ｎ ＨＣｌを用いた１２の脱保護、それに続いて、水溶性のＮａＨＣＯ３でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、８を得る。
【００４４】
（実施例４：化合物９の合成）
【００４５】
【化２１】
触媒性の安息香酸の存在下、ＴＨＦ中でのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔとのラクトール１０のウィッティヒ反応により、エノエート１３を得て、それをイソプロパノール中触媒性のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で、１４に還元する。５分間、イソプロパノール中で０．１Ｎ ＨＣｌを用いた、１４の脱保護、それに続いて、水溶性のＮａＨＣＯ３でのクエンチングにより、シリカゲルクロマトグラフ精製後、９を得る。
【００４６】
本発明はまた、５，６，７−トリヒドロキシヘプタン酸およびアナログを含む組成物、ならびに、それらの使用に関する。本発明の方法によると、全身投与または局所的投与のための本発明の一つ以上の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物が、それを必要とする哺乳動物へ投与される。この組成物は、所望される投与の特定のルートに関する当該分野で公知の方法に従って、製剤化される。
【００４７】
本発明の化合物は、全身もしくは局所的のいずれかに投与され得る。全身投与としては、以下が挙げられる：経口、経皮、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、心膜内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経鼻、舌下、もしくは直腸。眼投与のための局所投与としては以下が挙げられる：局所、ガラス体内、眼周囲、経強膜（ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ）、眼球後、テノン下、もしくは眼内部のデバイス経由。好ましい投与は、処置される眼の血管新生状態もしくは疾患の種類に依存する。
【００４８】
本発明により投与される組成物は、一つ以上の化合物の薬学的有効量を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的有効量」は、新生血管形成および浮腫を軽減または予防するために十分な量である。一般的に、眼の新生血管形成もしくは浮腫、癌、関節炎、または心臓血管形成術の二次的な処置のために全身投与されることを意図される組成物については、化合物の全量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇである。
【００４９】
表題の化合物の個々の鏡像異性体ならびにそれらのラセミ体や非ラセミ体混合物も本発明の範囲内に含まれる。一般的に、個々のエナンチオマーは、多数の方法により入手可能である。この方法としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない：適切な鏡像異性的に純粋であるかまたは濃縮された出発物質からのエナンチオ選択合成；キラル試薬、触媒、溶媒等を用いたラセミ体／非ラセミ体またはアキラルな出発物質からの合成（たとえば、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１９８５），ｖｏｌｕｍｅｓ １−５；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９９６）を参照のこと）；ならびに、多くの公知の方法によるラセミ体および非ラセミ体の混合物からの単離。たとえば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ， Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９））によるかまたは酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３７：１（１９８９））による。当業者は、ラセミ体と非ラセミ体との混合物が、いくつかの手段で得られ得ることを認識する。この手段としては、以下のものが挙げられるが、これに限定されない；非エナンチオ選択合成、部分分割、または異なるエナンチオ比を有するサンプルを混合することまでも。本発明の原理から逸脱することなく、かつ本発明の利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内で、このような詳細から発展がなされ得る。本発明の範囲内に含まれるものは、それら各々の鏡像異性体を実質的に含まない個々の異性体である。
【００５０】
以下の局所的眼処方物および全身処方物は、熟練した臨床医の自由裁量により、一日当たり１−４回投与される本発明によると有用である。
【００５１】
【化２２】
【００５２】
【化２３】
【００５３】
【化２４】
【００５４】
【化２５】
【００５５】
【化２６】
【００５６】
【化２７】
本発明の好ましい組成物は、以下に罹患しているヒト患者への投与を意図される：非惨出性年齢関連性黄斑変性症；糖尿病網膜症、慢性緑内障、網膜剥離、かま状赤血球網膜症、加齢性黄斑変性症、ルベオーシス虹彩炎、ブドウ膜炎、新生物形成、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、血管新生緑内障、角膜新生血管形成、ガラス体切除術および水晶体切除術との組み合わせから結果としておこる新生血管形成、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、頚動脈の動脈虚血、挫傷的な眼の外傷、早期発見の網膜症、網膜の静脈閉塞、増殖ガラス体網膜症、角膜血管形成、網膜微小血管症、および網膜（黄斑）浮腫のような眼の新生血管形成、または浮腫状の疾患、もしくは障害；癌；関節炎；ならびに経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄。
【００５７】
本発明は、具体的な好ましい実施例の参照によって記載されている；しかしながら、本発明は、本発明特有の、もしくは不可欠な特性から逸脱することなく、他の明確な形態またはそのバリエーションにおいて実施され得ることが理解されるべきである。従って、上述の実施形態は、全ての観点かつ非限定的に実証されているとみなされ、本発明の範囲は、上述の説明よりむしろ添付の特許請求の範囲により示される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
後区眼疾患もしくは細胞増殖疾患に罹患しているヒトを処置する方法であって、該方法は、式１の一つ以上の化合物の薬学的有効量を投与する工程を包含し、以下：
【化１】
ここで：
Ｒ１はＣ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＯＲ４、もしくはＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、もしくはフェニル；またはＲ１は式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であり、Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋であるか、式＋ＮＲ１０Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３のアンモニウム部分であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３置換基を任意に支える互いのアルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ２、Ｒ３の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキルベンジル、またはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり、ただし、多くてもＲ５、Ｒ６の一方のみがＯＨ、ＯＣＨ３、またはＯＣ２Ｈ５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＳであり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、もしくはＣＯ２Ｒ１５であり；
またはＲ７およびＲ８またはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって、環状炭酸塩を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は、一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝アルキル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルケニル、Ｃ３−Ｃ６の直鎖または分枝アルキニル、Ｃ３−Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、またはフェニルであり；そして
【化１ａ】
は、該ＯＲ９置換基がその位置でＲ絶対配置またはＳ絶対配置を与えるように配置され得ることを示す、方法：
【化２】
（項目２）
上記後区眼疾患（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）が、ドライＡＭＤまたは眼後区血管新生または浮腫疾患である項目１に記載の方法。
（項目３）
上記式１の化合物であって、以下：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、もしくはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、もしくはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、もしくはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は共に環式エステル（ラクトン）を形成する、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記化合物が、以下：
【化３】
からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記眼後区新生血管形成もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目６）
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫のからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
上記眼後区血管新生もしくは浮腫疾患が、糖尿病網膜症、ウェットＡＭＤ、網膜微小脈管障害、および網膜（黄斑）浮腫からなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目８）
項目２に記載の化合物の薬学的有効量を含有する、組成物。
（項目９）
上記組成物が眼科用組成物である、項目７に記載の組成物。
（項目１０）
約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの項目１に記載の化合物を含む、項目７に記載の組成物。
（項目１１）
項目７に記載の組成物であって、式１の化合物を含み：
【化４】
ここで、式１の化合物について、以下：
Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５、ＣＯ２Ｒ、ＣＨ２ＯＲ４、または式ＣＯ２−Ｒ＋のカルボン酸塩であって；
Ｒ＋はＬｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋、またはＮＨ４＋であり；
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、またはｉ−Ｃ３Ｈ７であり；
Ｘは、ＣＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＣＨ３、またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯであり；
または、Ｒ７およびＲ８、もしくはＲ８およびＲ９は一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を構成し、それによって環状カルボン酸を形成し；
またはＯＲ８Ｒ１は一緒になって環式エステル（ラクトン）を形成する、組成物。
（項目１２）
上記化合物が、以下：
【化５】
からなる群から選択される、項目１０に記載の組成物
（項目１３）
上記組成物中の上記化合物の重量パーセントが、０．０１パーセントから２パーセントである、項目９に記載の組成物。
（項目１４）
上記組成物が溶液である、項目７に記載の組成物。
（項目１５）
上記溶液中の上記化合物の濃度が約０．２％から約０．５％ ｗ／ｖ％である、項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
上記化合物が、以下：
【化６】
からなる群から選択される項目１４に記載の組成物であって、
ここで、ＲはＣＨ３であるか、またはＣＯ２Ｒが式ＣＯ２−Ｌｉ＋のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
（項目１７）
上記組成物がカプセルである、項目７に記載の組成物。
（項目１８）
上記カプセルが約１ｍｇから約１０ｍｇ配合を備える、項目１６に記載の組成物。
（項目１９）
上記カプセルが約５ｍｇ配合を備える、項目１７に記載の組成物。
（項目２０）
上記化合物が次式である、項目１８に記載の組成物；
【化７】
ここで、ＲはＣＨ３であるか、またはＣＯ２Ｒが式ＣＯ２−Ｌｉ＋のリチウムカルボン酸塩を形成する、組成物。
（項目２１）
上記組成物が眼科用軟膏である、項目７に記載の組成物。
（項目２２）
上記化合物の濃度が約０．０１パーセントから約２パーセントである、項目２０に記載の組成物。
（項目２３）
上記化合物が次式である、項目２１に記載の組成物。
【化８】
（項目２４）
上記細胞増殖疾患が癌である、項目１に記載の方法。
（項目２５）
上記細胞増殖疾患が関節炎である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
上記細胞増殖疾患が経皮的経管的冠動脈形成術の二次的な脈管の再狭窄である、項目１に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【公開番号】特開２０１２−１０７０７３（Ｐ２０１２−１０７０７３Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−５４６０６（Ｐ２０１２−５４６０６）
【出願日】平成２４年３月１２日（２０１２．３．１２）
【分割の表示】特願２００７−５４０１５８（Ｐ２００７−５４０１５８）の分割
【原出願日】平成１７年１１月８日（２００５．１１．８）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４６０６（Ｐ２０１２−５４６０６）
【出願日】平成２４年３月１２日（２０１２．３．１２）
【分割の表示】特願２００７−５４０１５８（Ｐ２００７−５４０１５８）の分割
【原出願日】平成１７年１１月８日（２００５．１１．８）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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