眼への局所投与のためのカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含む処方物
カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体の局所用組成物が開示される。本発明の組成物は、眼に局所投与されると、ミトコンドリアの膨潤を引き起こす可能性が低下する。本発明はまた、眼の炎症性障害を処置する必要のある哺乳動物において眼の炎症性障害を処置する方法に関する。本発明の１つの実施形態において、抗炎症有効量のカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含む組成物が、哺乳動物の眼に局所投与される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）のアミド誘導体の局所投与可能な眼用配合物に関する。本発明の配合物は、眼の炎症性障害を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
多くの非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）が知られている。１つの知られている種類のＮＳＡＩＤがカルボン酸ＮＳＡＩＤである。数ある使用の中で、カルボン酸ＮＳＡＩＤは、白内障手術に関連して広く使用されている。
【０００３】
外科手術手技および手術器具が改善されているにもかかわらず、局所用ＮＳＡＩＤの使用に伴う白内障手術後の角膜の潰瘍形成が低い発生率で起こり続けている。近年の科学文献では、ＮＳＡＩＤが、シクロオキシゲナーゼの阻害（すなわち、プロスタグランジン合成）のために必要とされる濃度よりも高い濃度で使用されると、プログラム化された細胞死（アポトーシス）を開始させることが示されている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３を参照のこと。アポトーシスは、ミトコンドリアが膨潤し、シトクロームｃを放出するフリーラジカル機構によって開始される。シトクロームｃは、放出されたとき他のカスパーゼの活性化を促進するセリンプロテアーゼ（カスパーゼ−９）を活性化し、それにより、核成分が続いて分解される。必要とされるものは、膨潤応答およびミトコンドリアからのシトクロームｃの放出を最小限に抑えるか、妨げるか、またはなくし、それにより、カルボン酸ＮＳＡＩＤの局所的使用により直面する副作用を軽減または排除する、カルボン酸ＮＳＡＩＤの局所用配合物である。
【０００４】
特許文献１は、強化された安定性のために亜硫酸塩および水溶性ポリマーを含む、ある種のカルボン酸ＮＳＡＩＤの局所用配合物を開示する。特許文献１の組成物における、任意選択の亜硫酸塩添加物の濃度は「約０．１〜１．０ｗ／ｗ％の範囲」である（特許文献１の第３段落６１行〜６２行）。特許文献１は、約０．１ｗ／ｗ％未満の亜硫酸塩を含有するカルボン酸ＮＳＡＩＤ組成物、または、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含有するいかなる組成物も示していない。
【０００５】
特許文献２はアリール酢酸のある種のアミド誘導体の局所用配合物を開示する。特許文献２に開示される組成物はいずれも、亜硫酸塩添加物を含有しない。
【特許文献１】米国特許第４，９１０，２２５号
【特許文献２】米国特許第５，４７５，０３４号
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２４巻：３８５〜３９２頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｔａｉｂら、Ｓａｕｄｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２５巻（１０号）：１３６０〜１３６５頁（２００４年）
【非特許文献３】Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６６巻：２１５５〜２１６７頁（２００３年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の組成物は、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を抗炎症有効量で含有する局所投与可能な眼用組成物である。さらに、この組成物は、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩を含む。この組成物はまた、眼に受容され得るビヒクルを含む。本発明はまた、眼の炎症性障害を処置する必要性のある哺乳動物において眼の炎症性障害を処置する方法に関する。本発明の１つの実施形態において、抗炎症有効量のカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含む組成物が、哺乳動物の眼に局所投与される。別の実施形態において、亜硫酸塩およびカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体をそれぞれ含む別々の組成物が、哺乳動物の眼に連続して投与される。
【０００７】
数多くの要因の中でも、本発明は、ミトコンドリアが、フリーラジカル（ヒドロキシルフリーラジカル、超酸化物および過酸化物など）によるストレスを受けたとき、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体の代謝物として形成されるカルボン酸ＮＳＡＩＤを含めて、カルボン酸ＮＳＡＩＤに感作され、膨潤するという知見に基づいている。ミトコンドリアの膨潤（すなわち、透過性移行細孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ）の開口）はシトクロームｃの放出およびアポトーシス経路の開始と関連する。この形態学的変化は、ミトコンドリアの透過性移行細孔が開口することによって誘導される。ミトコンドリアの移行細孔阻害剤は、炎症を起こした、過酸化物によるストレスを受けた組織においてＮＳＡＩＤの暴露により誘導される角膜の潰瘍形成を、ミトコンドリアの膨潤、シトクロームｃの放出、および、続く角膜実質細胞のアポトーシスを防げることによって阻止することができる。後者の細胞は、組織修復または創傷修復のために必要とされる細胞外マトリックス成分の合成を含めて、様々なサイトカインおよび増殖因子を産生することによって角膜の治癒のために不可欠である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
別途示されない限り、すべての成分濃度は％（重量／体積）（％（ｗ／ｖ））の単位で示される。
【０００９】
本発明の組成物および方法における使用に適したカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体は、下記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のアミド誘導体である
【００１０】
【化５】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【００１１】
【化６】
式中、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
【００１２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
である化合物である。
【００１３】
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物がより好ましい。本発明において使用される式（Ｉ）の最も好ましい化合物が２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミドである。本発明において使用される式（ＩＩ）の最も好ましい化合物が５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミドである。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である化合物である。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の最も好ましい化合物が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
【００１６】
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物は知られており、当業者によって容易に作製することができる。例えば、これらの全内容が参考として本明細書中に組み込まれる米国特許第６，６４６，００３号および同第５，４７５，０３４号を参照のこと。
【００１７】
本発明の組成物はカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体の抗炎症有効量を含有する。組成物は一般には、０．０１％〜０．５％の、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含有する。
【００１８】
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）のアミド誘導体に加えて、本発明の組成物はまた、亜硫酸塩を含有する。好適な亜硫酸塩には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムが含まれる。
【００１９】
最も好ましいものが亜硫酸ナトリウム塩（Ｎａ２ＳＯ３）である。本発明の組成物は、亜硫酸塩を、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量で含む。本発明の組成物は一般には、亜硫酸塩を０．００１％〜０．０９％の量で含み、好ましくは０．０１％〜０．０９％の量で含む。
【００２０】
本発明の組成物はまた、眼への局所投与のための眼に受容され得るビヒクルを含む。組成物は溶液、懸濁物、エマルション、ゲルまたは軟膏など、様々な局所投与可能な眼用組成物に配合することができる。最も好ましい送達形態が、水性の点眼剤による送達であり、しかし、ゲルまたは軟膏もまた使用することができる。水性点眼剤、ゲルおよび軟膏は従来の技術に従って配合することができ、１つまたは複数の賦形剤を含む。例えば、局所投与可能な組成物は、界面活性剤、例えば、ポリソルバート８０またはチロキサポール、張性調節剤、保存剤、緩衝化剤および増粘剤を含有することができる。
【００２１】
適切な張性剤を、組成物の張性を、好ましくは、眼用組成物については天然涙の張性に調節するために用いることができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールを、生理学的張性に近づけるために組成物に加えることができる。張性剤のそのような量は、加えられる具体的な薬剤に依存して変化する。しかしながら、一般には、組成物は、張性剤を、最終的な組成物が、眼に受容され得る重量モル浸透圧濃度（一般には約１５０ｍＯｓｍ〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍ）を有することを生じさせるために十分な量で有する。
【００２２】
好適な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を、貯蔵条件下でのｐＨ変化を防げるために組成物に加えることができる。具体的な濃度は、用いられた薬剤に依存して変化する。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、目標ｐＨをｐＨ５．５〜８の範囲内で維持するために選ばれる。
【００２３】
局所用眼用製造物は典型的には、多回服用形態で包装される。保存剤が典型的には、使用期間中における微生物の混入を防げるために要求される。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオテルニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１、または、当業者に知られている他の薬剤が含まれる。そのような保存剤は典型的には、０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）のレベルで用いられる。本発明の単位服用組成物は無菌であるが、典型的には保存剤を含有せず、非保存性である。
【００２４】
代表的な点眼用配合物が下記において実施例１に提供される。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
【００２６】
【表１】
（実施例２）
【００２７】
【表２】
（実施例３〜５）
カルボン酸ＮＳＡＩＤにより誘導されるミトコンドリア膨潤に対する亜硫酸塩の影響を評価するために、下記のアッセイを使用した。ミトコンドリアをＢｒｏｅｋｅｍｅｉｅｒら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第２６０巻、１０５〜１１３頁）の手順に従ってオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓から調製した。簡単に記載すると、２０ｇの肝臓を、２０７ｍＭのマンニトール、６３ｍＭのスクロース、２．０ｍＭのＥＧＴＡおよび２ｍｇ／ｍｌの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンが補充された、氷冷した等浸透圧の３．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）において３ストロークによりホモジネートした。最初の低速度での遠心分離（６００×ｇ、１０分間）を行って、核および細胞破片を除いた。ペレットを捨て、上清を７，７４０×ｇで１０分間遠心分離して、粗ミトコンドリアペレットを得た。上清を捨て、ペレットを３０ｍＬの氷冷した等浸透圧の洗浄緩衝液（２０７ｍＭのマンニトールおよび６３ｍＭのスクロースを含有する３．０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁物を７，７４０×ｇで１０分間遠心分離した。ミトコンドリアのペレットを３０ｍＬの氷冷した洗浄緩衝液に懸濁し、１０，１００×ｇで１０分間遠心分離した。ミトコンドリアのペレットを、２０７ｍＭのマンニトールおよび６３ｍＭのスクロースを含有する適量の氷冷した等浸透圧の３．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。このミトコンドリア懸濁物を、直ちにアッセイするために氷上に置いた。ミトコンドリア調製物のアリコートを、コハク酸ナトリウムおよびロテノンが補充された２．９５ｍＬの等浸透圧ＨＥＰＥＳ緩衝液を含有する５．０ｍＬのキュベット（１．０ｃｍの光路長）に加えた。ミトコンドリア懸濁物の適切なアリコートをキュベットに加え、膨潤を５４０ｎｍにおける光散乱によって１７分間にわたってモニターした。薬物の影響が調べられたとき、ミトコンドリアは、緩衝液、ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）または亜硫酸ナトリウム（３００μＭ）のいずれかが加えられる前に、最初に試験品に１分間さらされた。
【００２８】
（実施例３）
ａ）緩衝液（コントロール）、ｂ）アンフェナク（１００μＭ）、ｃ）ブロムフェナク（１００μＭ）、ｄ）イブプロフェン（１００μＭ）およびｅ）ジクロフェナク（１００μＭ）を加えた後における、過酸化物によるストレスを受けていない（コントロール）ミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図１にプロットされる。これらの結果は、カルボン酸ＮＳＡＩＤが、ストレスを受けていない正常なミトコンドリアの膨潤に影響を及ぼさないことを示す。
【００２９】
（実施例４）
ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）、または、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／１００μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３００μＭ）を加えた後におけるミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図２にプロットされる。これらの結果は、実施例３とは異なり、ミトコンドリアが、例えば、ｔ−ＢＯＯＨによりストレスを受けるならば、カルボン酸ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナクなど）はミトコンドリアの膨潤を促進することを示す。
【００３０】
（実施例５）
ａ）６０μＭアンフェナク、ｂ）６０μＭブロムフェナク、ｃ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭアンフェナク、ｄ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭブロムフェナク、ｅ）非存在（陰性コントロール）；ＣａＣｌ２（陽性コントロール）を加えた後における、過酸化物（ｔ−ＢＯＯＨ、１５０μＭ）によるストレスを受けたミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図３にプロットされる。これらの結果は、亜硫酸塩が、ジクロフェナクの添加に先立って、「過酸化物によるストレスを受けた」ミトコンドリアに加えられるとき、ミトコンドリアの膨潤が防止されることを示す。
【００３１】
上記で述べられたように、本発明の組成物は、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、亜硫酸塩との両方を含む。好ましい実施形態において、本発明はまた、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、亜硫酸塩との両方を含む組成物を眼の炎症性障害を処置する必要性のある哺乳動物の眼に局所投与することを含む、眼の炎症性障害を処置する方法に関連する。しかしながら、本発明の別の実施形態によれば、亜硫酸塩を含む組成物が、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含む組成物に関して連続して（例えば、１０分以内に、好ましくは５分以内に、より好ましくは２分以内に）投与される。別個の組成物が連続して投与されるこの実施形態において、亜硫酸塩を含む組成物は、好ましくは、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含む組成物の前に投与される。
【００３２】
本発明は、いくつかの好ましい実施形態を参照することによって記載されている。しかしながら、本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態またはその変形において具体化され得ることを理解しなければならない。したがって、上記で記載される実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的でないと見なされ、本発明の範囲は、前記の記載によるのではなく、むしろ、添付された特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】カルボン酸ＮＳＡＩＤを加えた後における、過酸化物によるストレスを受けていない（コントロール）ミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【図２】ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／１００μＭ）またはｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３００μＭ）を加えた後におけるミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【図３】ａ）６０μＭアンフェナク、ｂ）６０μＭブロムフェナク、ｃ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭアンフェナク、ｄ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭブロムフェナク、または、ｅ）非存在（陰性コントロール）；ＣａＣｌ２（陽性コントロール）を加えた後における、過酸化物（ｔ−ＢＯＯＨ、１５０μＭ）によるストレスを受けたミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）のアミド誘導体の局所投与可能な眼用配合物に関する。本発明の配合物は、眼の炎症性障害を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
多くの非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）が知られている。１つの知られている種類のＮＳＡＩＤがカルボン酸ＮＳＡＩＤである。数ある使用の中で、カルボン酸ＮＳＡＩＤは、白内障手術に関連して広く使用されている。
【０００３】
外科手術手技および手術器具が改善されているにもかかわらず、局所用ＮＳＡＩＤの使用に伴う白内障手術後の角膜の潰瘍形成が低い発生率で起こり続けている。近年の科学文献では、ＮＳＡＩＤが、シクロオキシゲナーゼの阻害（すなわち、プロスタグランジン合成）のために必要とされる濃度よりも高い濃度で使用されると、プログラム化された細胞死（アポトーシス）を開始させることが示されている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３を参照のこと。アポトーシスは、ミトコンドリアが膨潤し、シトクロームｃを放出するフリーラジカル機構によって開始される。シトクロームｃは、放出されたとき他のカスパーゼの活性化を促進するセリンプロテアーゼ（カスパーゼ−９）を活性化し、それにより、核成分が続いて分解される。必要とされるものは、膨潤応答およびミトコンドリアからのシトクロームｃの放出を最小限に抑えるか、妨げるか、またはなくし、それにより、カルボン酸ＮＳＡＩＤの局所的使用により直面する副作用を軽減または排除する、カルボン酸ＮＳＡＩＤの局所用配合物である。
【０００４】
特許文献１は、強化された安定性のために亜硫酸塩および水溶性ポリマーを含む、ある種のカルボン酸ＮＳＡＩＤの局所用配合物を開示する。特許文献１の組成物における、任意選択の亜硫酸塩添加物の濃度は「約０．１〜１．０ｗ／ｗ％の範囲」である（特許文献１の第３段落６１行〜６２行）。特許文献１は、約０．１ｗ／ｗ％未満の亜硫酸塩を含有するカルボン酸ＮＳＡＩＤ組成物、または、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含有するいかなる組成物も示していない。
【０００５】
特許文献２はアリール酢酸のある種のアミド誘導体の局所用配合物を開示する。特許文献２に開示される組成物はいずれも、亜硫酸塩添加物を含有しない。
【特許文献１】米国特許第４，９１０，２２５号
【特許文献２】米国特許第５，４７５，０３４号
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２４巻：３８５〜３９２頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｔａｉｂら、Ｓａｕｄｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２５巻（１０号）：１３６０〜１３６５頁（２００４年）
【非特許文献３】Ｇｏｍｅｚ−Ｌｅｃｈｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６６巻：２１５５〜２１６７頁（２００３年）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の組成物は、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を抗炎症有効量で含有する局所投与可能な眼用組成物である。さらに、この組成物は、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩を含む。この組成物はまた、眼に受容され得るビヒクルを含む。本発明はまた、眼の炎症性障害を処置する必要性のある哺乳動物において眼の炎症性障害を処置する方法に関する。本発明の１つの実施形態において、抗炎症有効量のカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含む組成物が、哺乳動物の眼に局所投与される。別の実施形態において、亜硫酸塩およびカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体をそれぞれ含む別々の組成物が、哺乳動物の眼に連続して投与される。
【０００７】
数多くの要因の中でも、本発明は、ミトコンドリアが、フリーラジカル（ヒドロキシルフリーラジカル、超酸化物および過酸化物など）によるストレスを受けたとき、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体の代謝物として形成されるカルボン酸ＮＳＡＩＤを含めて、カルボン酸ＮＳＡＩＤに感作され、膨潤するという知見に基づいている。ミトコンドリアの膨潤（すなわち、透過性移行細孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ）の開口）はシトクロームｃの放出およびアポトーシス経路の開始と関連する。この形態学的変化は、ミトコンドリアの透過性移行細孔が開口することによって誘導される。ミトコンドリアの移行細孔阻害剤は、炎症を起こした、過酸化物によるストレスを受けた組織においてＮＳＡＩＤの暴露により誘導される角膜の潰瘍形成を、ミトコンドリアの膨潤、シトクロームｃの放出、および、続く角膜実質細胞のアポトーシスを防げることによって阻止することができる。後者の細胞は、組織修復または創傷修復のために必要とされる細胞外マトリックス成分の合成を含めて、様々なサイトカインおよび増殖因子を産生することによって角膜の治癒のために不可欠である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
別途示されない限り、すべての成分濃度は％（重量／体積）（％（ｗ／ｖ））の単位で示される。
【０００９】
本発明の組成物および方法における使用に適したカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体は、下記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のアミド誘導体である
【００１０】
【化５】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【００１１】
【化６】
式中、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
【００１２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
である化合物である。
【００１３】
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキルである式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物がより好ましい。本発明において使用される式（Ｉ）の最も好ましい化合物が２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミドである。本発明において使用される式（ＩＩ）の最も好ましい化合物が５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミドである。
【００１４】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である化合物である。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の最も好ましい化合物が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
【００１６】
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物は知られており、当業者によって容易に作製することができる。例えば、これらの全内容が参考として本明細書中に組み込まれる米国特許第６，６４６，００３号および同第５，４７５，０３４号を参照のこと。
【００１７】
本発明の組成物はカルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体の抗炎症有効量を含有する。組成物は一般には、０．０１％〜０．５％の、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含有する。
【００１８】
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）のアミド誘導体に加えて、本発明の組成物はまた、亜硫酸塩を含有する。好適な亜硫酸塩には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムが含まれる。
【００１９】
最も好ましいものが亜硫酸ナトリウム塩（Ｎａ２ＳＯ３）である。本発明の組成物は、亜硫酸塩を、ミトコンドリアの膨潤およびシトクロームｃの放出を弱めるか、または防げるために効果的な量で含む。本発明の組成物は一般には、亜硫酸塩を０．００１％〜０．０９％の量で含み、好ましくは０．０１％〜０．０９％の量で含む。
【００２０】
本発明の組成物はまた、眼への局所投与のための眼に受容され得るビヒクルを含む。組成物は溶液、懸濁物、エマルション、ゲルまたは軟膏など、様々な局所投与可能な眼用組成物に配合することができる。最も好ましい送達形態が、水性の点眼剤による送達であり、しかし、ゲルまたは軟膏もまた使用することができる。水性点眼剤、ゲルおよび軟膏は従来の技術に従って配合することができ、１つまたは複数の賦形剤を含む。例えば、局所投与可能な組成物は、界面活性剤、例えば、ポリソルバート８０またはチロキサポール、張性調節剤、保存剤、緩衝化剤および増粘剤を含有することができる。
【００２１】
適切な張性剤を、組成物の張性を、好ましくは、眼用組成物については天然涙の張性に調節するために用いることができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールを、生理学的張性に近づけるために組成物に加えることができる。張性剤のそのような量は、加えられる具体的な薬剤に依存して変化する。しかしながら、一般には、組成物は、張性剤を、最終的な組成物が、眼に受容され得る重量モル浸透圧濃度（一般には約１５０ｍＯｓｍ〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍ）を有することを生じさせるために十分な量で有する。
【００２２】
好適な緩衝剤系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を、貯蔵条件下でのｐＨ変化を防げるために組成物に加えることができる。具体的な濃度は、用いられた薬剤に依存して変化する。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、目標ｐＨをｐＨ５．５〜８の範囲内で維持するために選ばれる。
【００２３】
局所用眼用製造物は典型的には、多回服用形態で包装される。保存剤が典型的には、使用期間中における微生物の混入を防げるために要求される。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオテルニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１、または、当業者に知られている他の薬剤が含まれる。そのような保存剤は典型的には、０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）のレベルで用いられる。本発明の単位服用組成物は無菌であるが、典型的には保存剤を含有せず、非保存性である。
【００２４】
代表的な点眼用配合物が下記において実施例１に提供される。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
【００２６】
【表１】
（実施例２）
【００２７】
【表２】
（実施例３〜５）
カルボン酸ＮＳＡＩＤにより誘導されるミトコンドリア膨潤に対する亜硫酸塩の影響を評価するために、下記のアッセイを使用した。ミトコンドリアをＢｒｏｅｋｅｍｅｉｅｒら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第２６０巻、１０５〜１１３頁）の手順に従ってオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓から調製した。簡単に記載すると、２０ｇの肝臓を、２０７ｍＭのマンニトール、６３ｍＭのスクロース、２．０ｍＭのＥＧＴＡおよび２ｍｇ／ｍｌの脂肪酸非含有ウシ血清アルブミンが補充された、氷冷した等浸透圧の３．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）において３ストロークによりホモジネートした。最初の低速度での遠心分離（６００×ｇ、１０分間）を行って、核および細胞破片を除いた。ペレットを捨て、上清を７，７４０×ｇで１０分間遠心分離して、粗ミトコンドリアペレットを得た。上清を捨て、ペレットを３０ｍＬの氷冷した等浸透圧の洗浄緩衝液（２０７ｍＭのマンニトールおよび６３ｍＭのスクロースを含有する３．０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁物を７，７４０×ｇで１０分間遠心分離した。ミトコンドリアのペレットを３０ｍＬの氷冷した洗浄緩衝液に懸濁し、１０，１００×ｇで１０分間遠心分離した。ミトコンドリアのペレットを、２０７ｍＭのマンニトールおよび６３ｍＭのスクロースを含有する適量の氷冷した等浸透圧の３．０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。このミトコンドリア懸濁物を、直ちにアッセイするために氷上に置いた。ミトコンドリア調製物のアリコートを、コハク酸ナトリウムおよびロテノンが補充された２．９５ｍＬの等浸透圧ＨＥＰＥＳ緩衝液を含有する５．０ｍＬのキュベット（１．０ｃｍの光路長）に加えた。ミトコンドリア懸濁物の適切なアリコートをキュベットに加え、膨潤を５４０ｎｍにおける光散乱によって１７分間にわたってモニターした。薬物の影響が調べられたとき、ミトコンドリアは、緩衝液、ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）または亜硫酸ナトリウム（３００μＭ）のいずれかが加えられる前に、最初に試験品に１分間さらされた。
【００２８】
（実施例３）
ａ）緩衝液（コントロール）、ｂ）アンフェナク（１００μＭ）、ｃ）ブロムフェナク（１００μＭ）、ｄ）イブプロフェン（１００μＭ）およびｅ）ジクロフェナク（１００μＭ）を加えた後における、過酸化物によるストレスを受けていない（コントロール）ミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図１にプロットされる。これらの結果は、カルボン酸ＮＳＡＩＤが、ストレスを受けていない正常なミトコンドリアの膨潤に影響を及ぼさないことを示す。
【００２９】
（実施例４）
ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）、または、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／１００μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３００μＭ）を加えた後におけるミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図２にプロットされる。これらの結果は、実施例３とは異なり、ミトコンドリアが、例えば、ｔ−ＢＯＯＨによりストレスを受けるならば、カルボン酸ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナクなど）はミトコンドリアの膨潤を促進することを示す。
【００３０】
（実施例５）
ａ）６０μＭアンフェナク、ｂ）６０μＭブロムフェナク、ｃ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭアンフェナク、ｄ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭブロムフェナク、ｅ）非存在（陰性コントロール）；ＣａＣｌ２（陽性コントロール）を加えた後における、過酸化物（ｔ−ＢＯＯＨ、１５０μＭ）によるストレスを受けたミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化が図３にプロットされる。これらの結果は、亜硫酸塩が、ジクロフェナクの添加に先立って、「過酸化物によるストレスを受けた」ミトコンドリアに加えられるとき、ミトコンドリアの膨潤が防止されることを示す。
【００３１】
上記で述べられたように、本発明の組成物は、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、亜硫酸塩との両方を含む。好ましい実施形態において、本発明はまた、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体と、亜硫酸塩との両方を含む組成物を眼の炎症性障害を処置する必要性のある哺乳動物の眼に局所投与することを含む、眼の炎症性障害を処置する方法に関連する。しかしながら、本発明の別の実施形態によれば、亜硫酸塩を含む組成物が、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含む組成物に関して連続して（例えば、１０分以内に、好ましくは５分以内に、より好ましくは２分以内に）投与される。別個の組成物が連続して投与されるこの実施形態において、亜硫酸塩を含む組成物は、好ましくは、カルボン酸ＮＳＡＩＤのアミド誘導体を含む組成物の前に投与される。
【００３２】
本発明は、いくつかの好ましい実施形態を参照することによって記載されている。しかしながら、本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態またはその変形において具体化され得ることを理解しなければならない。したがって、上記で記載される実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的でないと見なされ、本発明の範囲は、前記の記載によるのではなく、むしろ、添付された特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】カルボン酸ＮＳＡＩＤを加えた後における、過酸化物によるストレスを受けていない（コントロール）ミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【図２】ｔ−ＢＯＯＨ（１５０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３０μＭ）、ｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／１００μＭ）またはｔ−ＢＯＯＨ／ジクロフェナク（１５０μＭ／３００μＭ）を加えた後におけるミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【図３】ａ）６０μＭアンフェナク、ｂ）６０μＭブロムフェナク、ｃ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭアンフェナク、ｄ）３００μＭ亜硫酸ナトリウム／６０μＭブロムフェナク、または、ｅ）非存在（陰性コントロール）；ＣａＣｌ２（陽性コントロール）を加えた後における、過酸化物（ｔ−ＢＯＯＨ、１５０μＭ）によるストレスを受けたミトコンドリアのインビトロ膨潤応答の経時変化を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体
【化１】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化２】
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］、
ｂ）０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩、および
ｃ）眼に受容され得るビヒクル
を含む、局所投与可能な眼用組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
であり、
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）の、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
０．０１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の亜硫酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
【請求項１０】
哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法であって、該方法は、２種の組成物を該哺乳動物の眼に局所的に連続して投与することを含み、該組成物の一方が、０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、もう一方の組成物が、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、該カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、方法
【化３】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化４】
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
【請求項１１】
前記亜硫酸塩を含む組成物が、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む組成物の前に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
ａ）下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体
【化１】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化２】
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］、
ｂ）０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩、および
ｃ）眼に受容され得るビヒクル
を含む、局所投与可能な眼用組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）；
Ｒ２、Ｘ２’、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｘ２＝Ｆ；および
Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ
であり、
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜２アルキル；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｚ＝非存在、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｒ３＝Ｈ；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４；
Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ４＝Ｃ１〜４（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜２；
ｍ’＝０〜２；
Ｗ＝Ｈ；
ｎ＝２〜４；および
ｎ’＝１〜３
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）の、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
０．０１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の亜硫酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記亜硫酸塩が亜硫酸ナトリウムである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
【請求項９】
請求項７に記載の組成物を哺乳動物の眼に局所投与することを含む、哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法。
【請求項１０】
哺乳動物の眼における眼の炎症性障害を処置する方法であって、該方法は、２種の組成物を該哺乳動物の眼に局所的に連続して投与することを含み、該組成物の一方が、０．００１〜０．０９％（ｗ／ｖ）の量の亜硫酸塩と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、もう一方の組成物が、抗炎症有効量のカルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体と、眼に受容され得るビヒクルとを含み、該カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、下記の式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）の化合物である、方法
【化３】
［式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方について、
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｚによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ３；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；
Ｒ４＝Ｈ、Ｍｅ−、ＭｅＯ−、ＭｅＳ−；
Ｒ５＝Ｈ、Ｍｅ−；
Ｘ＝非存在（炭素−炭素結合）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
Ｘ２、Ｘ２’（独立して）＝Ｈ、Ｆ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
ｎ２＝０〜２；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｚによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｚによって定義されるような置換）；および
Ｚ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ３、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２である；そして
【化４】
式（ＩＩＩ）について、
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜４（非）分岐アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４；
Ｙ＝ＮＲ”Ｒ’；
Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１〜１０（非）分岐アルキル、（非）置換（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａ；
ｎ＝２〜６；
ｎ’＝１〜６；
Ｚ＝非存在、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３；
ｎ２＝０〜２；
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜６（非）分岐アルキル、（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）；
Ａ＝Ｈ、ＯＨ、場合により（非）置換のアリール（下記Ｘによって定義されるような置換）、（非）置換の複素環（下記Ｘによって定義されるような置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３；
Ｒ”＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’；
ＸおよびＸ’（独立して）＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２；
Ｒ４＝Ｃ１〜６（非）分岐アルキル；
ｍ＝０〜３；
ｍ’＝０〜５；および
Ｗ＝Ｏ、Ｈである］。
【請求項１１】
前記亜硫酸塩を含む組成物が、前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体を含む組成物の前に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記亜硫酸塩が、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムおよびメタ重亜硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記カルボン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミド誘導体が、２−（３−フルオロ−４−フェニル）プロピオンアミド、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキサミド、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド、２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドおよび２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５３５３６１（Ｐ２００９−５３５３６１Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７９５３（Ｐ２００９−５０７９５３）
【出願日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７８４４
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７８４４
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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