眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬
【課題】増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬を提供する。
【解決手段】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。さらに好ましい態様によれば、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。
【解決手段】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。さらに好ましい態様によれば、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸などのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、高血圧症のほか、心肥大、心不全、又は心筋梗塞などの心臓病、あるいは脳卒中又は腎炎などの循環器系疾患治療剤として用いられており、その作用機序は、強い血管収縮作用を有するアンジオテンシンＩＩのアンジオテンシンＩＩ受容体への結合を阻害することによると考えられている。
【０００３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の眼内血管性疾患に対する作用としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が糖尿病の動物モデルにおいて網膜電図の変化を改善し（例えば、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４４，８８３−８８８，２００１参照）、増殖網膜症の動物モデルにおいて網膜の血管新生を抑制することが知られている（例えば、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，４２９−４３２，２００１参照）。また、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の初期及び中期の病態である単純網膜症及び前増殖網膜症の予防又は治療に有効であることが知られている（例えば、特開２００１−１０９７５号公報参照）。しかしながら、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の後期病態である増殖網膜症又は網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有効であることは従来知られていない。なお、眼内血管新生性疾患における血管新生の調節因子としてはｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）が重要な役割を果たしていると考えられている（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，３５，１２５２−１２６０，１９９８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８４，３０１−３１０，２０００）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１０９７５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４４，８８３−８８８，２００１
【非特許文献２】Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，４２９−４３２，２００１
【非特許文献３】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５，１２５２−１２６０，１９９８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８４，３０１−３１０，２０００
【非特許文献４】糖尿病，第４２巻，４０９−４１０頁（１９９９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、網膜虚血性症の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が増殖網膜症や網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症である上記の医薬が提供される。
【０００９】
本発明のさらに好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる上記の医薬が提供され、特に好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートである上記の医薬が提供される。
【００１０】
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のためのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、好ましくは４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、さらに好ましくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートの使用が提供される。
【００１１】
さらに別の観点からは、眼内血管新生性疾患、好ましくは増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症の予防又は治療方法であって、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、好ましくは４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、さらに好ましくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートの予防又は治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とは、アンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテンシンＩＩの結合を競合的または非競合的に阻害できる物質を意味している。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は低分子有機化合物、ペプチド化合物、サッカライド化合物のほか、蛋白質、糖蛋白質、ポリサッカライド化合物などの高分子化合物であってもよい。ある物質がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有するか否かは、例えば米国特許第５，６１６，５９９号明細書に記載された方法に従って当業者が容易に確認することができる。本明細書において用いられる「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤」の用語はいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、最も広義に解釈する必要がある。
【００１４】
本発明の医薬に好適に使用可能なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の一例として、例えば、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸、薬理学的に許容されるそのエステル、又は薬理学的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸は公知であり、例えば、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６１６，５９９号明細書）等に記載された方法により容易に入手可能である。
【００１５】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。好適には、アルカリ金属塩を用いることができ、特に好適には、ナトリウム塩を用いることができる。
【００１６】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるエステルは、当該化合物の分子内のカルボン酸部分がエステル化された化合物を意味している。薬理学的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。該エステルは生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得るものであることが好ましい。該エステルを構成する基（該エステルを−ＣＯＯＲで表した場合にＲで表される基）としては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又はｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル又はビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基；シアノメチル又は２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基；メチルチオメチル又はエチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基；フェニルチオメチル又はナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基；２−メタンスルホニルエチル又は２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基；２−ベンゼンスルホニルエチル又は２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル又は１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル又は１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル又は［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基、或いはフタリジル、ジメチルフタリジル又はジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などを挙げることができる。好適には、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができ、さらに好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができる。
【００１７】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸のエステルが薬理学的に許容される塩を形成する場合、薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、特に限定されることはない。例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩又は沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；或いはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又は燐酸塩を用いることができ、特に好適には、塩酸塩を用いることができる。
【００１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、好適には、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸又は薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、より好ましくは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、さらにより好適には、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルを用いることができる。最も好ましくは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートを用いることできる。
【００１９】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。
【００２０】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いる場合には、該エステル化合物が１又は２以上の不斉炭素を有することがあるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを用いることもできる。
【００２１】
また、本発明に利用可能なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えば、イミダゾール誘導体（特開昭５６−７１０７３号公報、特開昭５６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公報、特開昭５８−１５７７６８号公報、ＵＳＰ４，３５５，０４０、ＵＳＰ４，３４０，５９８等、ＥＰ−２５３３１０、ＥＰ−２９１９６９、ＥＰ−３２４３７７、ＥＰ−４０３１５８、ＷＯ−９１００２７７、特開昭６３−２３８６８号公報、及び特開平１−１１７８７６号公報等）、ピロール、ピラゾール、及びトリアゾール誘導体（ＵＳＰ５，１８３，８９９、ＥＰ−３２３８４１、ＥＰ−４０９３３２、及び特開平１−２８７０７１号公報等）、ベンズイミダゾール誘導体（ＵＳＰ４，８８０，８０４、ＥＰ−０３９２３１７、ＥＰ−０３９９７３２、ＥＰ−０４００８３５、ＥＰ−４２５９２１、ＥＰ−４５９１３６、特開２００１−１０９７５号公報、及び特開平３−６３２６４号公報等）、アザインデン誘導体（ＥＰ−３９９７３１等）、ピリミドン誘導体（ＥＰ−４０７３４２等）、キナゾリン誘導体（ＥＰ−４１１７６６等）、キサンチン誘導体（ＥＰ−４３０３００等）、縮合イミダゾール誘導体（ＥＰ−４３４０３８等）、ピリミジンジオン誘導体（ＥＰ−４４２４７３等）、チエノピリドン誘導体（ＥＰ−４４３５６８等）、複素環化合物（ＥＰ−４４５８１１、ＥＰ−４８３６８３、ＥＰ−５１８０３３、ＥＰ−５２０４２３、ＥＰ−５８８２９９、ＥＰ−６０３７１２等）等が挙げられ、好適には、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン・シレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（Ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）又はこれらの代謝活性物質等が挙げられる。また、これらの化合物の生理学的に許容される塩や遊離形態又は塩の形態の化合物の水和物又は溶媒和物、あるいはプロドラッグなどの誘導体を用いることもできる。
【００２２】
本発明の医薬は眼内血管新生性疾患の予防又は治療に用いることができる。本明細書において「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する必要がある。
眼内血管新生性疾患は眼内における血管新生を主な病態とする疾患であり、例えば、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などを含む。増殖網膜症は糖尿病性網膜症の一病態であり、初期の病態である単純網膜症、中期の病態である前増殖網膜症に引き続いておきる病態として定義されており［糖尿病，第４２巻，４０９−４１０頁（１９９９年）］、熟練した医師によれば明確に分類可能な病態である。なお、「増殖網膜症」の用語は、一般的には、網膜内で新生血管が派生して網膜剥離に至る一連の病態をすべて含む。
【００２３】
上記のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬剤であるところから、本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなく、例えば静脈内投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与などの非経口的に投与することもできる。経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調製にあたっては、１又は２種以上の製剤用添加物を用いることができる。
【００２４】
製剤用添加物としては、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；又は無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；或いは、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類；又は上記澱粉誘導体を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる）、又は希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
本発明の医薬の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若しくは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することができるが、一般的には、成人一日あたりアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の重量として約０．００１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ程度の範囲で投与することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例及び製剤例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例１
生後７日齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを母マウスと共に約７５％の酸素下で５日間飼育した。その後、大気下に戻し、さらに５日間飼育した。大気下の飼育中、被験物質を１日１回投与した。投与終了後、頚椎脱臼により動物を安楽死させ、眼球を摘出した。眼球は中性ホルマリン中で固定した。網膜の平面標本を作製後、ＡＤＰａｓｅ染色法により（Ｌｕｔｔｙら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９２；１００：２６７）血管内皮の染色を行なった。染色後、盲検下にて網膜症スコアリングを行ない、視神経乳頭部を中心として網膜全周を１２等分したときの１２の各網膜切片について、網膜症の判定を行なった。判定は網膜症あり（スコア１）ないし網膜症なし（スコア０）の２つとし、全１２切片のスコア合計をもってその標本の網膜症スコアとした。溶媒投与のスコアを１００％として各被験物質のスコアの百分率を算出した。本発明の医薬として（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、「化合物Ａ」と表示する）、カンデサルタン・シレキセチル及びロサルタンを用いた。
【００２７】
（表１）
【００２８】
例２
雄性ニュージーランドホワイト種ウサギを使用した。動物用ケタラール登録商標５０とセラクタール登録商標を適量投与し動物を麻酔した。さらに、ベノキシール登録商標０．４％液を両眼に点眼することにより眼局所麻酔を行った。基本的にＺｉｃｈｅらの方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７９９：２６２５−２６３４）に従い、かみそりを用いて角膜中央部にポケットを作製し、事前に作製したＶＥＧＦを含むｈｙｄｒｏｎペレットをポケットに挿入した。被験物質溶液の投与は、１日１回、１週間行った。被験物質最終投与日の翌日、角膜の新生血管を撮影した。血管新生の評価は、血管新生の密度と長さで評価を行った。すなわち、血管新生密度は各スコアに対応する標準写真を参考に０〜５までスコアリングを行った。新生血管の長さは、角膜輪部からペレットに向かって一様に伸びた血管の長さ（ｍｍ）を写真上のスケールバーを基に算出した。そして、血管新生密度のスコアに新生血管の長さ（ｍｍ）を乗じた値をＡｎｇｉｏｇｅｎｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙ（ＡＡ）として表示した。
【００２９】
（表２）
【００３０】
製剤例１：カプセル剤
化合物Ａ ２０．０ｍｇ
乳糖 １５８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００３１】
製剤例２：錠剤
化合物Ａ ２０．０ｍｇ
乳糖 １５４．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、高血圧症のほか、心肥大、心不全、又は心筋梗塞などの心臓病、あるいは脳卒中又は腎炎などの循環器系疾患治療剤として用いられており、その作用機序は、強い血管収縮作用を有するアンジオテンシンＩＩのアンジオテンシンＩＩ受容体への結合を阻害することによると考えられている。
【０００３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の眼内血管性疾患に対する作用としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が糖尿病の動物モデルにおいて網膜電図の変化を改善し（例えば、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４４，８８３−８８８，２００１参照）、増殖網膜症の動物モデルにおいて網膜の血管新生を抑制することが知られている（例えば、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，４２９−４３２，２００１参照）。また、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の初期及び中期の病態である単純網膜症及び前増殖網膜症の予防又は治療に有効であることが知られている（例えば、特開２００１−１０９７５号公報参照）。しかしながら、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物が糖尿病性網膜症の後期病態である増殖網膜症又は網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有効であることは従来知られていない。なお、眼内血管新生性疾患における血管新生の調節因子としてはｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）が重要な役割を果たしていると考えられている（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，３５，１２５２−１２６０，１９９８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８４，３０１−３１０，２０００）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１０９７５号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４４，８８３−８８８，２００１
【非特許文献２】Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，４２９−４３２，２００１
【非特許文献３】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５，１２５２−１２６０，１９９８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８４，３０１−３１０，２０００
【非特許文献４】糖尿病，第４２巻，４０９−４１０頁（１９９９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、網膜虚血性症の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が増殖網膜症や網膜静脈閉塞症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症である上記の医薬が提供される。
【０００９】
本発明のさらに好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる上記の医薬が提供され、特に好ましい態様によれば、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートである上記の医薬が提供される。
【００１０】
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のためのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、好ましくは４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、さらに好ましくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートの使用が提供される。
【００１１】
さらに別の観点からは、眼内血管新生性疾患、好ましくは増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症の予防又は治療方法であって、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、好ましくは４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、さらに好ましくは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートの予防又は治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とは、アンジオテンシンＩＩ受容体へのアンジオテンシンＩＩの結合を競合的または非競合的に阻害できる物質を意味している。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は低分子有機化合物、ペプチド化合物、サッカライド化合物のほか、蛋白質、糖蛋白質、ポリサッカライド化合物などの高分子化合物であってもよい。ある物質がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有するか否かは、例えば米国特許第５，６１６，５９９号明細書に記載された方法に従って当業者が容易に確認することができる。本明細書において用いられる「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤」の用語はいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、最も広義に解釈する必要がある。
【００１４】
本発明の医薬に好適に使用可能なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の一例として、例えば、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸、薬理学的に許容されるそのエステル、又は薬理学的に許容されるそれらの塩を挙げることができる。４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸は公知であり、例えば、特開平５−７８３２８号公報（米国特許第５，６１６，５９９号明細書）等に記載された方法により容易に入手可能である。
【００１５】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。好適には、アルカリ金属塩を用いることができ、特に好適には、ナトリウム塩を用いることができる。
【００１６】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるエステルは、当該化合物の分子内のカルボン酸部分がエステル化された化合物を意味している。薬理学的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。該エステルは生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得るものであることが好ましい。該エステルを構成する基（該エステルを−ＣＯＯＲで表した場合にＲで表される基）としては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又はｔ−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル又はビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基；メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基；シアノメチル又は２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基；メチルチオメチル又はエチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基；フェニルチオメチル又はナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基；２−メタンスルホニルエチル又は２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基；２−ベンゼンスルホニルエチル又は２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル又は１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル又は１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル又は［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基、或いはフタリジル、ジメチルフタリジル又はジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などを挙げることができる。好適には、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができ、さらに好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を用いることができる。
【００１７】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸のエステルが薬理学的に許容される塩を形成する場合、薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、特に限定されることはない。例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩又は沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はエタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；或いはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又は燐酸塩を用いることができ、特に好適には、塩酸塩を用いることができる。
【００１８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、好適には、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸又は薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、より好ましくは、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いることができ、さらにより好適には、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルを用いることができる。最も好ましくは、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレートを用いることできる。
【００１９】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、水和物又は溶媒和物を用いることもできる。
【００２０】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸の薬理学的に許容されるそのエステルを用いる場合には、該エステル化合物が１又は２以上の不斉炭素を有することがあるが、該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを用いることもできる。
【００２１】
また、本発明に利用可能なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えば、イミダゾール誘導体（特開昭５６−７１０７３号公報、特開昭５６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公報、特開昭５８−１５７７６８号公報、ＵＳＰ４，３５５，０４０、ＵＳＰ４，３４０，５９８等、ＥＰ−２５３３１０、ＥＰ−２９１９６９、ＥＰ−３２４３７７、ＥＰ−４０３１５８、ＷＯ−９１００２７７、特開昭６３−２３８６８号公報、及び特開平１−１１７８７６号公報等）、ピロール、ピラゾール、及びトリアゾール誘導体（ＵＳＰ５，１８３，８９９、ＥＰ−３２３８４１、ＥＰ−４０９３３２、及び特開平１−２８７０７１号公報等）、ベンズイミダゾール誘導体（ＵＳＰ４，８８０，８０４、ＥＰ−０３９２３１７、ＥＰ−０３９９７３２、ＥＰ−０４００８３５、ＥＰ−４２５９２１、ＥＰ−４５９１３６、特開２００１−１０９７５号公報、及び特開平３−６３２６４号公報等）、アザインデン誘導体（ＥＰ−３９９７３１等）、ピリミドン誘導体（ＥＰ−４０７３４２等）、キナゾリン誘導体（ＥＰ−４１１７６６等）、キサンチン誘導体（ＥＰ−４３０３００等）、縮合イミダゾール誘導体（ＥＰ−４３４０３８等）、ピリミジンジオン誘導体（ＥＰ−４４２４７３等）、チエノピリドン誘導体（ＥＰ−４４３５６８等）、複素環化合物（ＥＰ−４４５８１１、ＥＰ−４８３６８３、ＥＰ−５１８０３３、ＥＰ−５２０４２３、ＥＰ−５８８２９９、ＥＰ−６０３７１２等）等が挙げられ、好適には、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン・シレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（Ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）又はこれらの代謝活性物質等が挙げられる。また、これらの化合物の生理学的に許容される塩や遊離形態又は塩の形態の化合物の水和物又は溶媒和物、あるいはプロドラッグなどの誘導体を用いることもできる。
【００２２】
本発明の医薬は眼内血管新生性疾患の予防又は治療に用いることができる。本明細書において「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する必要がある。
眼内血管新生性疾患は眼内における血管新生を主な病態とする疾患であり、例えば、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などを含む。増殖網膜症は糖尿病性網膜症の一病態であり、初期の病態である単純網膜症、中期の病態である前増殖網膜症に引き続いておきる病態として定義されており［糖尿病，第４２巻，４０９−４１０頁（１９９９年）］、熟練した医師によれば明確に分類可能な病態である。なお、「増殖網膜症」の用語は、一般的には、網膜内で新生血管が派生して網膜剥離に至る一連の病態をすべて含む。
【００２３】
上記のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬剤であるところから、本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなく、例えば静脈内投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与などの非経口的に投与することもできる。経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調製にあたっては、１又は２種以上の製剤用添加物を用いることができる。
【００２４】
製剤用添加物としては、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；又は無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；或いは、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類；又は上記澱粉誘導体を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる）、又は希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
本発明の医薬の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若しくは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することができるが、一般的には、成人一日あたりアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の重量として約０．００１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ程度の範囲で投与することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例及び製剤例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例１
生後７日齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを母マウスと共に約７５％の酸素下で５日間飼育した。その後、大気下に戻し、さらに５日間飼育した。大気下の飼育中、被験物質を１日１回投与した。投与終了後、頚椎脱臼により動物を安楽死させ、眼球を摘出した。眼球は中性ホルマリン中で固定した。網膜の平面標本を作製後、ＡＤＰａｓｅ染色法により（Ｌｕｔｔｙら、ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９２；１００：２６７）血管内皮の染色を行なった。染色後、盲検下にて網膜症スコアリングを行ない、視神経乳頭部を中心として網膜全周を１２等分したときの１２の各網膜切片について、網膜症の判定を行なった。判定は網膜症あり（スコア１）ないし網膜症なし（スコア０）の２つとし、全１２切片のスコア合計をもってその標本の網膜症スコアとした。溶媒投与のスコアを１００％として各被験物質のスコアの百分率を算出した。本発明の医薬として（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、「化合物Ａ」と表示する）、カンデサルタン・シレキセチル及びロサルタンを用いた。
【００２７】
（表１）
【００２８】
例２
雄性ニュージーランドホワイト種ウサギを使用した。動物用ケタラール登録商標５０とセラクタール登録商標を適量投与し動物を麻酔した。さらに、ベノキシール登録商標０．４％液を両眼に点眼することにより眼局所麻酔を行った。基本的にＺｉｃｈｅらの方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７９９：２６２５−２６３４）に従い、かみそりを用いて角膜中央部にポケットを作製し、事前に作製したＶＥＧＦを含むｈｙｄｒｏｎペレットをポケットに挿入した。被験物質溶液の投与は、１日１回、１週間行った。被験物質最終投与日の翌日、角膜の新生血管を撮影した。血管新生の評価は、血管新生の密度と長さで評価を行った。すなわち、血管新生密度は各スコアに対応する標準写真を参考に０〜５までスコアリングを行った。新生血管の長さは、角膜輪部からペレットに向かって一様に伸びた血管の長さ（ｍｍ）を写真上のスケールバーを基に算出した。そして、血管新生密度のスコアに新生血管の長さ（ｍｍ）を乗じた値をＡｎｇｉｏｇｅｎｉｃＡｃｔｉｖｉｔｙ（ＡＡ）として表示した。
【００２９】
（表２）
【００３０】
製剤例１：カプセル剤
化合物Ａ ２０．０ｍｇ
乳糖 １５８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ
合計 ２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００３１】
製剤例２：錠剤
化合物Ａ ２０．０ｍｇ
乳糖 １５４．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、増殖網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、又は加齢性黄斑変性症などの眼内血管新生性疾患の予防又は治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、網膜静脈閉塞症又は加齢性黄斑変性症である請求の範囲第１項に記載の医薬。
【請求項１】
眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬であって、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
眼内血管新生性疾患が増殖網膜症、網膜静脈閉塞症又は加齢性黄斑変性症である請求の範囲第１項に記載の医薬。
【公開番号】特開２０１０−１４３９３３（Ｐ２０１０−１４３９３３Ａ）
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３２４７（Ｐ２０１０−３２４７）
【出願日】平成２２年１月８日（２０１０．１．８）
【分割の表示】特願２００５−５０５３３８（Ｐ２００５−５０５３３８）の分割
【原出願日】平成１６年２月１８日（２００４．２．１８）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月８日（２０１０．１．８）
【分割の表示】特願２００５−５０５３３８（Ｐ２００５−５０５３３８）の分割
【原出願日】平成１６年２月１８日（２００４．２．１８）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]