眼科用剤
【課 題】 フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、安定で澄明な眼科用剤、およびプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件下で長期間保存可能な眼科用剤を提供する。
【解決手段】 下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用である眼科用剤。
【解決手段】 下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用である眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオレセインまたはその塩は、眼科学における診断試薬として、角膜上皮欠損等の診断、眼圧測定等に広く使用されている。
フルオレセインまたはその塩の溶液は微生物に汚染されやすく、防腐剤としてクロロブタノールが使用されているが、クロロブタノールを含む溶液はガラス容器中、冷所で遮光保存する必要がある（例えば、非特許文献１）。これは、クロロブタノールが高温や光により分解するためと、プラスチック容器を透過するためである。さらに、クロロブタノールはｐＨ４．５〜５．５で安定であるのに対し、このｐＨ領域ではフルオレセインが不安定であるため保存中に分解しやすい。
【０００３】
しかしながら、溶液（製剤）をガラス容器中で保存すると、例えば点眼する場合には使用時に溶液を点眼可能なプラスチック製の容器に移す必要があり、操作が煩雑となるという問題点があった。このため、フルオレセインまたはその塩を含む眼科用剤について、プラスチック製の容器中で保存可能な処方が求められていた。また、保存を容易に行えるように、非遮光および室温で長期間保存可能な処方が求められていた。
【０００４】
また、フルオレセインまたはその塩を用いる眼科用剤には、眼圧測定用の麻酔薬として塩酸オキシブプロカイン等の局所麻酔剤を含むものもある。
例えば、フルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインを含有する眼科用剤は、フルオレセインを含有する注射剤と、塩酸オキシブプロカインおよび塩化ベンザルコニウム（防腐剤）を含有する点眼液とを混合することにより調製できる。しかしながら、これらの溶液を混合した直後から製剤溶液中に塩化ベンザルコニウムの沈殿が析出するという問題点がある。また、調製した製剤は遮光及び冷所で保存する必要があり、さらに、長期間保存する場合にはフルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインも徐々に沈殿するという問題点があった。
【０００５】
沈殿の析出を抑える手段として、ポビドンを添加する方法が知られている。
特許文献１には、フルオレセインを用いる眼科学用組成物として、フルオレセインナトリウムと、ベノキシネート（オキシブプロカイン）等の局所麻酔剤と、防腐剤としてクロロブタノールとを含有する組成物が開示されており、溶液を長期間安定に保存するために錯化剤および可溶化剤としてポリビニルピロリドン（ポビドン）を５〜１５％、好ましくは１５％配合することが開示されている。
【０００６】
しかしながら、日本では、厚生労働省通知による医薬品添加物の配合量制限があり、ポビドンの最大使用量は、眼科用剤の場合では、各種グレードの合計で５．０５ｗ／ｗ％となっている。具体的には、ポビドンＫ２５の最大使用量は３０ｍｇ／ｇであり、ポビドンＫ３０では２０ｍｇ／ｇであり、ポビドンＫ９０では０．５ｍｇ／ｇである。
このため、ポビドンの配合量を少なくしても沈殿が析出しない処方が求められていた。
【０００７】
特許文献２には、ベノキシネート等の局所麻酔剤と、フルオレセインナトリウムとを可溶化させるために、可溶化剤としてエトキシ化ラノリンを含有し、さらにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートを含有する眼科用製剤が開示されている。特許文献２には、防腐剤として塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が開示されている。
【０００８】
特許文献３には、フルオレセイン等の色素、拡張剤、ベノキシネート等の局所麻酔薬、クロロブタノール等の防腐剤、湿潤剤等を含有する眼の診断に用いる組成物が開示されている。
【０００９】
しかしながら、これらの技術による製剤、特にフルオレセインと塩酸オキシブプロカインを含有する点眼剤は、ガラス瓶中で冷蔵、遮光保存が義務づけられており、フルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインを含有する溶液をプラスチック製の保存容器で、非遮光および室温で長期間保存できるものではなかった。沈殿の析出抑制に関しても、さらなる検討の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，３０６，８２０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，３７４，１４４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２１８，４２８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】American Journal of Ophthalmology 110: 199-202, 1990
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、安定で澄明な眼科用剤を提供することを目的とする。また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、プラスチック容器中、室温かつ非遮光条件下で長期間保存可能な眼科用剤を提供することを目的とする。さらに、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記現状に鑑み鋭意研究を重ねた結果、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合し、（３）ポビドンを眼科用剤（溶液）全体に対して１５ｗ／ｖ％以上配合すると、安定で澄明な製剤とすることができ、眼科用剤をガラス容器中、冷所で遮光保存しなくても、長期間沈殿の析出や懸濁が発生しないことを見出した。つまり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１４】
また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合すると、（４）ポビドンを十分量配合しない場合（眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満とする場合）であっても、ポビドンと共に非イオン界面活性剤を用いることにより、安定で澄明であり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１５】
さらに、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合すると、（５）ポビドンを非配合としても、非イオン界面活性剤を配合することにより、安定で澄明であり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１６】
また、（６）眼科用剤（溶液）のｐＨを６〜９にすると、その保存安定性を一層向上させることができること、（７）緩衝作用を有する化合物として、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上が好適であること、さらに（８）非イオン界面活性剤として、ポリソルベート８０が好適であること等も見出した。
本発明者らは、上記知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、
（１）下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤、
（２）ｐＨが６〜９であることを特徴とする前記（１）に記載の眼科用剤、
（３）Ｃ）緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上である前記（１）または（２）に記載の眼科用剤、
（４）非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０である前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の眼科用剤、および、
（５）前記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬、
に関する。
【００１８】
本発明はまた、
（６）Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法、および、
（７）Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収める前記（６）に記載の方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、沈殿の析出や懸濁の発生が抑制された安定で澄明な眼科用剤を提供することができる。具体的には、プラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で保存した場合に、少なくとも１ヶ月間眼科用剤が沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持している眼科用剤を提供することができる。また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤等の溶液をプラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で長期間保存することが可能となるため、眼科用剤等の溶液の保存が容易となる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本発明について、詳細に説明する。
Ａ）フルオレセインまたはその塩
本発明の眼科用剤に用いられるＡ）フルオレセインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。フルオレセインの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。好ましくは、フルオレセインのナトリウム塩（フルオレセインナトリウム）である。
【００２１】
本発明の眼科用剤において、フルオレセインまたはその塩の配合量は、使用目的等により適宜選択すればよいが、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤として好適である。また、眼科用剤中での沈殿の析出が抑えられるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．１〜０．３ｗ／ｖ％とする。
【００２２】
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
本発明におけるＢ）オキシブプロカインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。オキシブプロカインの塩としては、塩酸塩、硫酸塩が挙げられる。好ましくは、オキシブプロカインの塩酸塩（塩酸オキシブプロカイン）である。
【００２３】
本発明の眼科用剤において、オキシブプロカインまたはその塩の配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜１．０ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤として好適である。また、眼科用剤中での沈殿の析出が抑えられるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．２〜０．６ｗ／ｖ％とする。
【００２４】
Ｅ）防腐剤
本発明における防腐剤には、ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上が用いられる。本発明におけるソルビン酸またはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩（ソルビン酸ナトリウム）、カリウム塩（ソルビン酸カリウム）である。
【００２５】
パラベン（パラオキシ安息香酸エステル）は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されないが、パラオキシ安息香酸メチルエステル、パラオキシ安息香酸エチルエステル、パラオキシ安息香酸プロピルエステル、パラオキシ安息香酸ブチルエステルが好ましく、パラオキシ安息香酸メチルエステルがより好ましい。
本発明における防腐剤は、好ましくは、ソルビン酸またはその塩であり、より好ましくはソルビン酸、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上を防腐剤として用いることである。
【００２６】
本発明の眼科用剤において、ソルビン酸またはその塩を用いる場合、その配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．２ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤がプラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で長期間保存可能なものとなるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％とする。パラベンを用いる場合、その配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましく、０．０２〜０．２ｗ／ｖ％とすることがより好ましく、０．０５〜０．１ｗ／ｖ％とすることがさらに好ましい。ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される２種以上を防腐剤として用いる場合、これらの防腐剤の合計量を眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましく、０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％とすることがより好ましい。
【００２７】
Ｄ）ポビドンおよび非イオン界面活性剤
ポビドンおよび非イオン界面活性剤は、安定化剤として使用される。
本発明におけるポビドン（ポリビニルピロリドン、「ＰＶＰ」ともいう）は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。例えば、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０が挙げられる。好ましくはＫ３０である。
【００２８】
本発明における非イオン界面活性剤は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル４０などのステアリン酸ポリオキシル；マクロゴール４００、４０００、６０００などのポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。中でも、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、およびステアリン酸ポリオキシルからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、さらに、中でもポリソルベート８０がより好ましい。
【００２９】
本発明の眼科用剤において、ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上であると、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が抑制されるため、眼科用剤を安定で澄明なものとすることができる。
この場合、ポビドンの配合量は、眼科用剤全体に対して３０ｗ／ｖ％以下であることが好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して１５〜２０ｗ／ｖ％であり、特に好ましくは１５〜１８ｗ／ｖ％である。また、ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である場合、ポビドン以外の安定化剤は特に必要ないが、本発明の効果を奏する限り、非イオン界面活性剤または眼科用剤に使用可能な他の安定化剤を適宜使用してもよい。
【００３０】
本発明の眼科用剤において、ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満である場合、またはｄ３）ポビドンを非配合である場合には、眼科用剤はさらに非イオン界面活性剤を含有する。ポビドンの配合量を眼科用剤全体の１５ｗ／ｖ％未満またはポビドンを非配合としても、非イオン界面活性剤を用いることにより、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が抑制されるため、眼科用剤を安定で澄明なものとすることができる。さらに、ｄ２）およびｄ３）の態様においては、非イオン界面活性剤と、ヒプロメロース、ポリビニルアルコールおよびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤とを組み合わせて用いることもできる。好ましくは、ポリソルベート８０およびヒプロメロースの組み合わせ、ポリソルベート８０およびポリビニルアルコールの組み合わせ、または、ポリソルベート８０およびエタノールの組み合わせ、を用いる。ポリビニルアルコールは、部分けん化物であってもよい。
【００３１】
本発明におけるヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、およびエタノールは、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が溶解性の面から好適である。
【００３２】
上記ｄ２）の場合のポビドンの配合量としては、眼科用剤全体に対して通例、１〜１２ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２〜９ｗ／ｖ％であり、特に好ましくは３〜５．０５ｗ／ｖ％である。
【００３３】
ｄ２）およびｄ３）の場合における非イオン界面活性剤の配合量、並びにヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤の配合量としては、例えば、非イオン界面活性剤としてポリソルベート８０を使用する場合は、ポリソルベート８０が、眼科用剤全体に対して通例０．０５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜０．８ｗ／ｖ％である。ポリビニルアルコールについては眼科用剤全体に対して通例０．１〜３ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜１．５ｗ／ｖ％であり、さらにエタノールについては、眼科用剤全体に対して通例０．１〜１５ｖ／ｖ％、好ましくは３〜１２ｖ／ｖ％、より好ましくは５〜１０ｖ／ｖ％である。ヒプロメロースは、眼科用剤全体に対して通例０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％である。上記範囲であると、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が効果的に抑制されるため、眼科用剤をより安定で澄明なものとすることができる。この範囲を逸脱すると、低濃度域では有効成分の安定性が不十分となり、また高濃度域では眼刺激が発生する場合があるために好ましくない。また、ｄ２）およびｄ３）の場合においては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤を含む場合には、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールの合計量が、眼科用剤全体に対して０．０１〜２０ｗ／ｖ％であることが好ましく、より好ましくは０．１〜１０ｗ／ｖ％である。
【００３４】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
本発明の眼科用剤は、さらにＣ）緩衝作用を有する化合物を含有する。これにより、眼科用剤がより安定なものとなる。この緩衝作用を有する化合物は、眼科用剤に添加した場合に、その緩衝能によって、眼科用剤のｐＨを５〜１０の範囲で、安定に維持できる化合物であることが好ましい。ここで溶液のｐＨとは、２５℃におけるｐＨである。好ましくは、その緩衝能によって、眼科用剤のｐＨを６〜９の範囲で、安定に維持できる化合物である。また、溶液調製後、通例１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、その緩衝能によって、該溶液のｐＨを５〜１０の範囲で、安定に維持することができる化合物が好ましい。このような化合物は１種又は２種以上用いることができる。
【００３５】
本発明における緩衝作用を有する化合物としては、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上が挙げられる。Ｃ）緩衝作用を有する化合物としては、トロメタモール、リン酸およびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上がより好ましく、トロメタモール、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上が特に好ましい。
【００３６】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物の配合量としては、化合物の種類や所望する眼科用剤のｐＨに応じて適宜選択すればよいが、眼科用剤全体に対して０．１〜５ｗ／ｖ％とすることが好ましい。特にリン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムからなる緩衝液を用いる場合には、その濃度は通例０．０１〜０．２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０３〜０．０７ｍｏｌ／Ｌである。トロメタモールを含有するトリス緩衝液を用いる場合には、トロメタモール濃度は通例０．０１〜２０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。この範囲であると、眼科用剤がより安定となるため好ましい。
【００３７】
本発明の眼科用剤は、本発明の効果を奏する限り、上記Ａ）〜Ｅ）以外の成分を含有してもよい。その他の成分としては、例えば、等張化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、保存剤等が挙げられる。ここで、等張化剤の例としては、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられ、粘稠剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が、キレート剤としてはエチレンジアミン四酢酸またはその塩が、ｐＨ調整剤としては塩酸、および水酸化ナトリウム等が、清涼化剤としてはメントール、カンフル、ボルネオール等が、保存剤としては亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等がそれぞれ挙げられる。
【００３８】
本発明の眼科用剤は、ｐＨを６〜９とすることが好ましい。つまり、上記成分を含有する溶液のｐＨを６〜９とすることが好ましい。眼科用剤のｐＨがこの範囲であると、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩が安定であるため沈殿の析出または懸濁の発生が起こりにくく、眼科用剤をより安定なものとすることができる。ｐＨが６未満であると、フルオレセインまたはその塩が分解しやすく、ｐＨが９を超えると、オキシブプロカインまたはその塩が分解しやすい。このため、沈殿の析出が起こりやすくなり、眼科用剤を長期間保存することができなくなるおそれがある。より好ましくは、眼科用剤のｐＨを６．５〜７．５とする。
【００３９】
本発明の眼科用剤は、上述したＡ）〜Ｅ）の所定量を水に溶解させることにより調製される。各成分を水に溶解後に、塩酸または水酸化ナトリウム等を用いて溶液のｐＨを６〜９に調製することが好ましい。
また、Ｃ）緩衝作用を有する化合物を水に溶解させて緩衝液を調製し、該緩衝液に上述したＡ）、Ｂ）、Ｄ）およびＥ）を溶解させてもよい。この場合には、Ｃ）の化合物を水に溶解させた緩衝液のｐＨを６〜９としておくことが好ましい。
Ａ）〜Ｅ）を溶解させる水は、眼科用剤に使用可能な水であれば特に限定されず、例えば、精製水等を用いることができる。
Ａ）〜Ｅ）の混合順序、混合方法等は特に限定されず、公知の調製法により各成分を水または緩衝液に溶解させればよい。
【００４０】
本発明の眼科用剤は、プラスチック容器中で保存される製剤（プラスチック容器保存用の製剤）である。プラスチック容器の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等が好ましい。プラスチック容器は、遮光である必要はないが、遮光容器であってもよい。容器の形状としては特に限定されず、例えば、容器本体側面を圧搾して滴下する容器や、スポイト状の滴下部材を有する容器等が挙げられる。好ましくは、点眼容器であり、眼科用剤を保存後そのまま使用することができる。
【００４１】
本発明の眼科用は、上記のようなプラスチック容器内に収めた形態とすることが好ましい。上記眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬も、本発明の１つである。
【００４２】
本発明の眼科用剤は、室温かつ遮光条件で長期間保存後も沈殿や懸濁が生じない安定な製剤である。室温とは、１〜３０℃である。本発明の眼科用剤は、プラスチック容器中、室温かつ遮光条件で少なくとも１ヶ月間沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持していることが好ましい。眼科用剤は、プラスチック容器中、室温かつ遮光条件で少なくとも１ヶ月間（より好ましくは３ヶ月間、さらに好ましくは６ヶ月間）、沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持していることがより好ましい。
【００４３】
本発明の眼科用剤は、点眼液等として、眼の診断薬として用いられる。診断薬として用いる場合、本発明の眼科用剤の使用方法および使用量は従来の方法に従えばよく、特に限定されない。例えば、点眼する場合には、プラスチック容器内に収めた眼科用薬とし、眼科用剤を診断時に１滴〜数滴、眼に滴下することができる。本発明の眼科用剤は、例えば、高眼圧症、緑内障、および角膜上皮障害等の診断に好適に用いられる。
【００４４】
下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に１ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の１つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に６ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が好ましい。すなわち、眼科用剤は、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。Ａ）〜Ｅ）及びその好ましい態様は、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）と同様である。Ａ）〜Ｅ）の配合量、眼科用剤の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）の配合量等と同じである。
【００４５】
ａ）フルオレセインまたはその塩
ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
ｃ）ポビドン
ｄ）ソルビン酸またはその塩
を含有し、
かつ、下記ｃ１）またはｃ２）
ｃ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｃ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、さらにｅ）ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に１ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の１つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に６ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が挙げられる。
【００４６】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合するフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法も、本発明の１つである。
【００４７】
本発明の方法において、Ａ）〜Ｅ）及びその好ましい態様は、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）と同様である。また、Ａ）〜Ｅ）を配合した溶液の好ましい態様は、上述した眼科用剤と同様である。すなわち、Ａ）〜Ｅ）を配合した溶液は、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。Ａ）〜Ｅ）の配合量、溶液の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）の配合量等と同じである。
【００４８】
本発明の方法においては、Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収めることが好ましく、該溶液をプラスチック容器内で保存してもよい。本発明の方法によれば、Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、上記Ｃ）〜Ｅ）を配合することにより、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収め、該プラスチック容器内で室温かつ遮光条件で該溶液を保存しても、１ヶ月以上（好ましくは、３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上）該溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制することができ、安定で澄明な状態を維持することができる。プラスチック容器は、上述したものと同様のものを使用できる。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例および試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
試験例１
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１とした。
【００５１】
試験例２
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにクロロブタノール０．１ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤２とした。
【００５２】
試験例３
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤３とした。
【００５３】
試験例４
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤４とした。
【００５４】
試験例５
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ８．５）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ８．５）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤５とした。
【００５５】
試験例６
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよびポリビニルアルコール（部分けん化物）０．１ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解した後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤６とした。
【００５６】
試験例７
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤７とした。
【００５７】
試験例８
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ５．５）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ５．５）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤８とした。
【００５８】
試験例１〜８で調製した製剤１〜８の組成および調製後の製剤の性状を表１に示す。特に断りのない限り表中の数値は「（質量／容量）％（ｗ／ｖ％）」を意味する。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器（ポリプロピレン製、無色半透明）中、１５〜２５℃で非遮光で保存した。
調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は以下のとおりである。
良: 製剤調製後、少なくとも３０日間澄明であった。
可: 製剤調製後、５日目までに、ごくわずかに懸濁が認められたが、沈殿は認められなかった。
否: 製剤調製後、５日目までに沈殿が発生した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
製剤２では、調製後３日目に沈殿が発生した。製剤７では、調製後５日目にわずかに懸濁したが、沈殿は認められなかった。製剤８では、調製翌日に沈殿が発生した。
【００６１】
製剤１〜３の比較により、ポビドンが十分な量配合されている場合（ポビドンが１５ｗ／ｖ％以上配合されている場合）、ソルビン酸カリウムを配合することにより室温かつ非遮光条件で長期間保存が可能となることが分かる。また、リン酸緩衝液を配合してもよいことが分かる。
【００６２】
製剤４〜７と、製剤８との比較により、ポビドンが十分な量配合されない場合（ポビドンの配合量が１５ｗ／ｖ％未満の場合）においては、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、およびエタノールから選択される１種または２種以上の安定化剤を含有することにより室温かつ非遮光条件での長期保存が可能となることが分かる。
【００６３】
さらに、製剤４〜６と、比較製剤７との比較より、製剤のｐＨを６〜９とすると、安定性が向上することが分かる。
【００６４】
試験例９
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤９とした。
【００６５】
試験例１０
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１０とした。
【００６６】
試験例１１
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、グリセリン０．８５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１１とした。
【００６７】
試験例１２
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびパラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１２とした。
【００６８】
試験例１３
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．３４ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１３とした。
【００６９】
試験例１４
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１４とした。
【００７０】
試験例１５
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１５とした。
【００７１】
試験例１６
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１６とした。
【００７２】
試験例１７
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１７とした。
【００７３】
試験例１８
約４０ｍＬ程度の精製水に、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を比較製剤１とした。
【００７４】
試験例１９
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を比較製剤２とした。
【００７５】
試験例９〜１９で調製した製剤９〜１７および比較製剤１〜２の組成および調製後の製剤の性状を表２および表３に示す。表２および表３中、「バランス」とは、調製量まで該成分にてメスアップすることを意味する。特に断りのない限り、各成分に関する表２および表３中の数値は「（質量／容量）％（ｗ／ｖ％）」を意味する。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器（ポリプロピレン製、無色半透明）中、１５〜２５℃で非遮光で保存した。調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は、上述した製剤１〜８の評価基準と同じである。
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
製剤９〜１７および比較製剤１から、ポビドンの配合量が１５ｗ／ｖ％未満、およびポビドンを非配合の場合、非イオン界面活性剤であるポリソルベート８０を含有することにより、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液の、室温かつ非遮光条件での長期保存が可能となることが分かる。製剤９〜１７と比較製剤２との比較から、緩衝作用を有する化合物を含有することにより、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液の、室温かつ非遮光条件で長期間保存が可能となることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の眼科用剤は、保存が容易で、かつ沈殿の析出が起こりにくい安定で澄明な眼科用剤として使用できる。本発明の方法は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制することができるため、眼科用剤等の保存等において有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオレセインまたはその塩は、眼科学における診断試薬として、角膜上皮欠損等の診断、眼圧測定等に広く使用されている。
フルオレセインまたはその塩の溶液は微生物に汚染されやすく、防腐剤としてクロロブタノールが使用されているが、クロロブタノールを含む溶液はガラス容器中、冷所で遮光保存する必要がある（例えば、非特許文献１）。これは、クロロブタノールが高温や光により分解するためと、プラスチック容器を透過するためである。さらに、クロロブタノールはｐＨ４．５〜５．５で安定であるのに対し、このｐＨ領域ではフルオレセインが不安定であるため保存中に分解しやすい。
【０００３】
しかしながら、溶液（製剤）をガラス容器中で保存すると、例えば点眼する場合には使用時に溶液を点眼可能なプラスチック製の容器に移す必要があり、操作が煩雑となるという問題点があった。このため、フルオレセインまたはその塩を含む眼科用剤について、プラスチック製の容器中で保存可能な処方が求められていた。また、保存を容易に行えるように、非遮光および室温で長期間保存可能な処方が求められていた。
【０００４】
また、フルオレセインまたはその塩を用いる眼科用剤には、眼圧測定用の麻酔薬として塩酸オキシブプロカイン等の局所麻酔剤を含むものもある。
例えば、フルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインを含有する眼科用剤は、フルオレセインを含有する注射剤と、塩酸オキシブプロカインおよび塩化ベンザルコニウム（防腐剤）を含有する点眼液とを混合することにより調製できる。しかしながら、これらの溶液を混合した直後から製剤溶液中に塩化ベンザルコニウムの沈殿が析出するという問題点がある。また、調製した製剤は遮光及び冷所で保存する必要があり、さらに、長期間保存する場合にはフルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインも徐々に沈殿するという問題点があった。
【０００５】
沈殿の析出を抑える手段として、ポビドンを添加する方法が知られている。
特許文献１には、フルオレセインを用いる眼科学用組成物として、フルオレセインナトリウムと、ベノキシネート（オキシブプロカイン）等の局所麻酔剤と、防腐剤としてクロロブタノールとを含有する組成物が開示されており、溶液を長期間安定に保存するために錯化剤および可溶化剤としてポリビニルピロリドン（ポビドン）を５〜１５％、好ましくは１５％配合することが開示されている。
【０００６】
しかしながら、日本では、厚生労働省通知による医薬品添加物の配合量制限があり、ポビドンの最大使用量は、眼科用剤の場合では、各種グレードの合計で５．０５ｗ／ｗ％となっている。具体的には、ポビドンＫ２５の最大使用量は３０ｍｇ／ｇであり、ポビドンＫ３０では２０ｍｇ／ｇであり、ポビドンＫ９０では０．５ｍｇ／ｇである。
このため、ポビドンの配合量を少なくしても沈殿が析出しない処方が求められていた。
【０００７】
特許文献２には、ベノキシネート等の局所麻酔剤と、フルオレセインナトリウムとを可溶化させるために、可溶化剤としてエトキシ化ラノリンを含有し、さらにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートを含有する眼科用製剤が開示されている。特許文献２には、防腐剤として塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が開示されている。
【０００８】
特許文献３には、フルオレセイン等の色素、拡張剤、ベノキシネート等の局所麻酔薬、クロロブタノール等の防腐剤、湿潤剤等を含有する眼の診断に用いる組成物が開示されている。
【０００９】
しかしながら、これらの技術による製剤、特にフルオレセインと塩酸オキシブプロカインを含有する点眼剤は、ガラス瓶中で冷蔵、遮光保存が義務づけられており、フルオレセインおよび塩酸オキシブプロカインを含有する溶液をプラスチック製の保存容器で、非遮光および室温で長期間保存できるものではなかった。沈殿の析出抑制に関しても、さらなる検討の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第３，３０６，８２０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，３７４，１４４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２１８，４２８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】American Journal of Ophthalmology 110: 199-202, 1990
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、安定で澄明な眼科用剤を提供することを目的とする。また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、プラスチック容器中、室温かつ非遮光条件下で長期間保存可能な眼科用剤を提供することを目的とする。さらに、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記現状に鑑み鋭意研究を重ねた結果、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合し、（３）ポビドンを眼科用剤（溶液）全体に対して１５ｗ／ｖ％以上配合すると、安定で澄明な製剤とすることができ、眼科用剤をガラス容器中、冷所で遮光保存しなくても、長期間沈殿の析出や懸濁が発生しないことを見出した。つまり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１４】
また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合すると、（４）ポビドンを十分量配合しない場合（眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満とする場合）であっても、ポビドンと共に非イオン界面活性剤を用いることにより、安定で澄明であり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１５】
さらに、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤において、（１）防腐剤としてソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上を用いると共に、（２）緩衝作用を有する化合物を配合すると、（５）ポビドンを非配合としても、非イオン界面活性剤を配合することにより、安定で澄明であり、プラスチック容器中で、室温かつ非遮光の条件で長期間保存可能な製剤とすることができることを見出した。
【００１６】
また、（６）眼科用剤（溶液）のｐＨを６〜９にすると、その保存安定性を一層向上させることができること、（７）緩衝作用を有する化合物として、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上が好適であること、さらに（８）非イオン界面活性剤として、ポリソルベート８０が好適であること等も見出した。
本発明者らは、上記知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
【００１７】
すなわち、本発明は、
（１）下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤、
（２）ｐＨが６〜９であることを特徴とする前記（１）に記載の眼科用剤、
（３）Ｃ）緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上である前記（１）または（２）に記載の眼科用剤、
（４）非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０である前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の眼科用剤、および、
（５）前記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬、
に関する。
【００１８】
本発明はまた、
（６）Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法、および、
（７）Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収める前記（６）に記載の方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する、沈殿の析出や懸濁の発生が抑制された安定で澄明な眼科用剤を提供することができる。具体的には、プラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で保存した場合に、少なくとも１ヶ月間眼科用剤が沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持している眼科用剤を提供することができる。また、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する眼科用剤等の溶液をプラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で長期間保存することが可能となるため、眼科用剤等の溶液の保存が容易となる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本発明について、詳細に説明する。
Ａ）フルオレセインまたはその塩
本発明の眼科用剤に用いられるＡ）フルオレセインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。フルオレセインの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。好ましくは、フルオレセインのナトリウム塩（フルオレセインナトリウム）である。
【００２１】
本発明の眼科用剤において、フルオレセインまたはその塩の配合量は、使用目的等により適宜選択すればよいが、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤として好適である。また、眼科用剤中での沈殿の析出が抑えられるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．１〜０．３ｗ／ｖ％とする。
【００２２】
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
本発明におけるＢ）オキシブプロカインまたはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。オキシブプロカインの塩としては、塩酸塩、硫酸塩が挙げられる。好ましくは、オキシブプロカインの塩酸塩（塩酸オキシブプロカイン）である。
【００２３】
本発明の眼科用剤において、オキシブプロカインまたはその塩の配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜１．０ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤として好適である。また、眼科用剤中での沈殿の析出が抑えられるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．２〜０．６ｗ／ｖ％とする。
【００２４】
Ｅ）防腐剤
本発明における防腐剤には、ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上が用いられる。本発明におけるソルビン酸またはその塩としては、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられる。好ましくは、ナトリウム塩（ソルビン酸ナトリウム）、カリウム塩（ソルビン酸カリウム）である。
【００２５】
パラベン（パラオキシ安息香酸エステル）は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されないが、パラオキシ安息香酸メチルエステル、パラオキシ安息香酸エチルエステル、パラオキシ安息香酸プロピルエステル、パラオキシ安息香酸ブチルエステルが好ましく、パラオキシ安息香酸メチルエステルがより好ましい。
本発明における防腐剤は、好ましくは、ソルビン酸またはその塩であり、より好ましくはソルビン酸、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上を防腐剤として用いることである。
【００２６】
本発明の眼科用剤において、ソルビン酸またはその塩を用いる場合、その配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．２ｗ／ｖ％とすることが好ましい。この範囲であると、眼科用剤がプラスチック容器中で、室温および非遮光の条件で長期間保存可能なものとなるため好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％とする。パラベンを用いる場合、その配合量は、眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましく、０．０２〜０．２ｗ／ｖ％とすることがより好ましく、０．０５〜０．１ｗ／ｖ％とすることがさらに好ましい。ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される２種以上を防腐剤として用いる場合、これらの防腐剤の合計量を眼科用剤全体に対して０．０１〜０．５ｗ／ｖ％とすることが好ましく、０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％とすることがより好ましい。
【００２７】
Ｄ）ポビドンおよび非イオン界面活性剤
ポビドンおよび非イオン界面活性剤は、安定化剤として使用される。
本発明におけるポビドン（ポリビニルピロリドン、「ＰＶＰ」ともいう）は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。例えば、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０が挙げられる。好ましくはＫ３０である。
【００２８】
本発明における非イオン界面活性剤は、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＦ１２７）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ−４４）などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ステアリン酸ポリオキシル４０などのステアリン酸ポリオキシル；マクロゴール４００、４０００、６０００などのポリエチレングリコール；ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。中でも、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、およびステアリン酸ポリオキシルからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、さらに、中でもポリソルベート８０がより好ましい。
【００２９】
本発明の眼科用剤において、ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上であると、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が抑制されるため、眼科用剤を安定で澄明なものとすることができる。
この場合、ポビドンの配合量は、眼科用剤全体に対して３０ｗ／ｖ％以下であることが好ましい。より好ましくは、眼科用剤全体に対して１５〜２０ｗ／ｖ％であり、特に好ましくは１５〜１８ｗ／ｖ％である。また、ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である場合、ポビドン以外の安定化剤は特に必要ないが、本発明の効果を奏する限り、非イオン界面活性剤または眼科用剤に使用可能な他の安定化剤を適宜使用してもよい。
【００３０】
本発明の眼科用剤において、ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満である場合、またはｄ３）ポビドンを非配合である場合には、眼科用剤はさらに非イオン界面活性剤を含有する。ポビドンの配合量を眼科用剤全体の１５ｗ／ｖ％未満またはポビドンを非配合としても、非イオン界面活性剤を用いることにより、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が抑制されるため、眼科用剤を安定で澄明なものとすることができる。さらに、ｄ２）およびｄ３）の態様においては、非イオン界面活性剤と、ヒプロメロース、ポリビニルアルコールおよびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤とを組み合わせて用いることもできる。好ましくは、ポリソルベート８０およびヒプロメロースの組み合わせ、ポリソルベート８０およびポリビニルアルコールの組み合わせ、または、ポリソルベート８０およびエタノールの組み合わせ、を用いる。ポリビニルアルコールは、部分けん化物であってもよい。
【００３１】
本発明におけるヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、およびエタノールは、眼科用剤に用いることができるものであれば特に限定されない。ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が溶解性の面から好適である。
【００３２】
上記ｄ２）の場合のポビドンの配合量としては、眼科用剤全体に対して通例、１〜１２ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２〜９ｗ／ｖ％であり、特に好ましくは３〜５．０５ｗ／ｖ％である。
【００３３】
ｄ２）およびｄ３）の場合における非イオン界面活性剤の配合量、並びにヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤の配合量としては、例えば、非イオン界面活性剤としてポリソルベート８０を使用する場合は、ポリソルベート８０が、眼科用剤全体に対して通例０．０５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜０．８ｗ／ｖ％である。ポリビニルアルコールについては眼科用剤全体に対して通例０．１〜３ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜１．５ｗ／ｖ％であり、さらにエタノールについては、眼科用剤全体に対して通例０．１〜１５ｖ／ｖ％、好ましくは３〜１２ｖ／ｖ％、より好ましくは５〜１０ｖ／ｖ％である。ヒプロメロースは、眼科用剤全体に対して通例０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％である。上記範囲であると、眼科用剤における沈殿の析出や懸濁の発生が効果的に抑制されるため、眼科用剤をより安定で澄明なものとすることができる。この範囲を逸脱すると、低濃度域では有効成分の安定性が不十分となり、また高濃度域では眼刺激が発生する場合があるために好ましくない。また、ｄ２）およびｄ３）の場合においては、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤を含む場合には、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびエタノールの合計量が、眼科用剤全体に対して０．０１〜２０ｗ／ｖ％であることが好ましく、より好ましくは０．１〜１０ｗ／ｖ％である。
【００３４】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
本発明の眼科用剤は、さらにＣ）緩衝作用を有する化合物を含有する。これにより、眼科用剤がより安定なものとなる。この緩衝作用を有する化合物は、眼科用剤に添加した場合に、その緩衝能によって、眼科用剤のｐＨを５〜１０の範囲で、安定に維持できる化合物であることが好ましい。ここで溶液のｐＨとは、２５℃におけるｐＨである。好ましくは、その緩衝能によって、眼科用剤のｐＨを６〜９の範囲で、安定に維持できる化合物である。また、溶液調製後、通例１ヶ月以上、好ましくは３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上、その緩衝能によって、該溶液のｐＨを５〜１０の範囲で、安定に維持することができる化合物が好ましい。このような化合物は１種又は２種以上用いることができる。
【００３５】
本発明における緩衝作用を有する化合物としては、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上が挙げられる。Ｃ）緩衝作用を有する化合物としては、トロメタモール、リン酸およびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上がより好ましく、トロメタモール、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上が特に好ましい。
【００３６】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物の配合量としては、化合物の種類や所望する眼科用剤のｐＨに応じて適宜選択すればよいが、眼科用剤全体に対して０．１〜５ｗ／ｖ％とすることが好ましい。特にリン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムからなる緩衝液を用いる場合には、その濃度は通例０．０１〜０．２ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０３〜０．０７ｍｏｌ／Ｌである。トロメタモールを含有するトリス緩衝液を用いる場合には、トロメタモール濃度は通例０．０１〜２０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。この範囲であると、眼科用剤がより安定となるため好ましい。
【００３７】
本発明の眼科用剤は、本発明の効果を奏する限り、上記Ａ）〜Ｅ）以外の成分を含有してもよい。その他の成分としては、例えば、等張化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、保存剤等が挙げられる。ここで、等張化剤の例としては、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられ、粘稠剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が、キレート剤としてはエチレンジアミン四酢酸またはその塩が、ｐＨ調整剤としては塩酸、および水酸化ナトリウム等が、清涼化剤としてはメントール、カンフル、ボルネオール等が、保存剤としては亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等がそれぞれ挙げられる。
【００３８】
本発明の眼科用剤は、ｐＨを６〜９とすることが好ましい。つまり、上記成分を含有する溶液のｐＨを６〜９とすることが好ましい。眼科用剤のｐＨがこの範囲であると、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩が安定であるため沈殿の析出または懸濁の発生が起こりにくく、眼科用剤をより安定なものとすることができる。ｐＨが６未満であると、フルオレセインまたはその塩が分解しやすく、ｐＨが９を超えると、オキシブプロカインまたはその塩が分解しやすい。このため、沈殿の析出が起こりやすくなり、眼科用剤を長期間保存することができなくなるおそれがある。より好ましくは、眼科用剤のｐＨを６．５〜７．５とする。
【００３９】
本発明の眼科用剤は、上述したＡ）〜Ｅ）の所定量を水に溶解させることにより調製される。各成分を水に溶解後に、塩酸または水酸化ナトリウム等を用いて溶液のｐＨを６〜９に調製することが好ましい。
また、Ｃ）緩衝作用を有する化合物を水に溶解させて緩衝液を調製し、該緩衝液に上述したＡ）、Ｂ）、Ｄ）およびＥ）を溶解させてもよい。この場合には、Ｃ）の化合物を水に溶解させた緩衝液のｐＨを６〜９としておくことが好ましい。
Ａ）〜Ｅ）を溶解させる水は、眼科用剤に使用可能な水であれば特に限定されず、例えば、精製水等を用いることができる。
Ａ）〜Ｅ）の混合順序、混合方法等は特に限定されず、公知の調製法により各成分を水または緩衝液に溶解させればよい。
【００４０】
本発明の眼科用剤は、プラスチック容器中で保存される製剤（プラスチック容器保存用の製剤）である。プラスチック容器の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等が好ましい。プラスチック容器は、遮光である必要はないが、遮光容器であってもよい。容器の形状としては特に限定されず、例えば、容器本体側面を圧搾して滴下する容器や、スポイト状の滴下部材を有する容器等が挙げられる。好ましくは、点眼容器であり、眼科用剤を保存後そのまま使用することができる。
【００４１】
本発明の眼科用は、上記のようなプラスチック容器内に収めた形態とすることが好ましい。上記眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬も、本発明の１つである。
【００４２】
本発明の眼科用剤は、室温かつ遮光条件で長期間保存後も沈殿や懸濁が生じない安定な製剤である。室温とは、１〜３０℃である。本発明の眼科用剤は、プラスチック容器中、室温かつ遮光条件で少なくとも１ヶ月間沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持していることが好ましい。眼科用剤は、プラスチック容器中、室温かつ遮光条件で少なくとも１ヶ月間（より好ましくは３ヶ月間、さらに好ましくは６ヶ月間）、沈殿や懸濁を生じない澄明な状態を維持し、かつその活性成分であるフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を保持していることがより好ましい。
【００４３】
本発明の眼科用剤は、点眼液等として、眼の診断薬として用いられる。診断薬として用いる場合、本発明の眼科用剤の使用方法および使用量は従来の方法に従えばよく、特に限定されない。例えば、点眼する場合には、プラスチック容器内に収めた眼科用薬とし、眼科用剤を診断時に１滴〜数滴、眼に滴下することができる。本発明の眼科用剤は、例えば、高眼圧症、緑内障、および角膜上皮障害等の診断に好適に用いられる。
【００４４】
下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に１ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の１つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に６ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が好ましい。すなわち、眼科用剤は、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。Ａ）〜Ｅ）及びその好ましい態様は、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）と同様である。Ａ）〜Ｅ）の配合量、眼科用剤の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）の配合量等と同じである。
【００４５】
ａ）フルオレセインまたはその塩
ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
ｃ）ポビドン
ｄ）ソルビン酸またはその塩
を含有し、
かつ、下記ｃ１）またはｃ２）
ｃ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｃ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、さらにｅ）ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、およびエタノールからなる群より選択される１種または２種以上の安定化剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、
調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に１ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じない眼科用剤も、本発明の１つである。好ましくは、調製後にプラスチック容器中、室温かつ非遮光条件で保存した場合に６ヶ月以上溶液中に懸濁や沈殿が生じないものであることである。
このような眼科用剤としては、上述した眼科用剤が挙げられる。
【００４６】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合するフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法も、本発明の１つである。
【００４７】
本発明の方法において、Ａ）〜Ｅ）及びその好ましい態様は、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）と同様である。また、Ａ）〜Ｅ）を配合した溶液の好ましい態様は、上述した眼科用剤と同様である。すなわち、Ａ）〜Ｅ）を配合した溶液は、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が溶液全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たすことが好ましい。Ａ）〜Ｅ）の配合量、溶液の調製方法等も、上述した眼科用剤におけるＡ）〜Ｅ）の配合量等と同じである。
【００４８】
本発明の方法においては、Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収めることが好ましく、該溶液をプラスチック容器内で保存してもよい。本発明の方法によれば、Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、上記Ｃ）〜Ｅ）を配合することにより、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収め、該プラスチック容器内で室温かつ遮光条件で該溶液を保存しても、１ヶ月以上（好ましくは、３ヶ月以上、より好ましくは６ヶ月以上）該溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制することができ、安定で澄明な状態を維持することができる。プラスチック容器は、上述したものと同様のものを使用できる。
【実施例】
【００４９】
以下に、実施例および試験例に基づいて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
試験例１
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１とした。
【００５１】
試験例２
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに精製水を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにクロロブタノール０．１ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤２とした。
【００５２】
試験例３
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤３とした。
【００５３】
試験例４
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤４とした。
【００５４】
試験例５
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ８．５）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ８．５）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤５とした。
【００５５】
試験例６
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよびポリビニルアルコール（部分けん化物）０．１ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解した後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤６とした。
【００５６】
試験例７
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇおよびポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤７とした。
【００５７】
試験例８
オキシブプロカイン塩酸塩０．０４ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ ０．５ｇ、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび無水エタノール０．８ｍＬを混合し、これに０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ５．５）を加えて溶解させた後、フルオレセインナトリウム０．０２５ｇを溶解させ、さらにソルビン酸カリウム０．０１ｇを溶解させた。その後、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ５．５）を加えて全量を１０ｍＬとした。調製した溶液を製剤８とした。
【００５８】
試験例１〜８で調製した製剤１〜８の組成および調製後の製剤の性状を表１に示す。特に断りのない限り表中の数値は「（質量／容量）％（ｗ／ｖ％）」を意味する。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器（ポリプロピレン製、無色半透明）中、１５〜２５℃で非遮光で保存した。
調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は以下のとおりである。
良: 製剤調製後、少なくとも３０日間澄明であった。
可: 製剤調製後、５日目までに、ごくわずかに懸濁が認められたが、沈殿は認められなかった。
否: 製剤調製後、５日目までに沈殿が発生した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
製剤２では、調製後３日目に沈殿が発生した。製剤７では、調製後５日目にわずかに懸濁したが、沈殿は認められなかった。製剤８では、調製翌日に沈殿が発生した。
【００６１】
製剤１〜３の比較により、ポビドンが十分な量配合されている場合（ポビドンが１５ｗ／ｖ％以上配合されている場合）、ソルビン酸カリウムを配合することにより室温かつ非遮光条件で長期間保存が可能となることが分かる。また、リン酸緩衝液を配合してもよいことが分かる。
【００６２】
製剤４〜７と、製剤８との比較により、ポビドンが十分な量配合されない場合（ポビドンの配合量が１５ｗ／ｖ％未満の場合）においては、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、およびエタノールから選択される１種または２種以上の安定化剤を含有することにより室温かつ非遮光条件での長期保存が可能となることが分かる。
【００６３】
さらに、製剤４〜６と、比較製剤７との比較より、製剤のｐＨを６〜９とすると、安定性が向上することが分かる。
【００６４】
試験例９
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤９とした。
【００６５】
試験例１０
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１０とした。
【００６６】
試験例１１
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、グリセリン０．８５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１１とした。
【００６７】
試験例１２
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびパラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１２とした。
【００６８】
試験例１３
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、リン酸二水素カリウム０．３４ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１３とした。
【００６９】
試験例１４
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１４とした。
【００７０】
試験例１５
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１５とした。
【００７１】
試験例１６
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１６とした。
【００７２】
試験例１７
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を製剤１７とした。
【００７３】
試験例１８
約４０ｍＬ程度の精製水に、塩化ナトリウム０．２５ｇ、トロメタモール０．３０３ｇ、クエン酸水和物０．０５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、塩酸で溶液のｐＨを７．４に調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を比較製剤１とした。
【００７４】
試験例１９
約４０ｍＬ程度の精製水に、ポリソルベート８０ ０．２５ｇ、塩化ナトリウム０．２５ｇ、ポリビニルピロリドンＫ３０ １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ０．１５ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、およびソルビン酸カリウム０．０５ｇを溶解させ、さらにオキシブプロカイン塩酸塩０．２ｇ、およびフルオレセインナトリウム０．１２５ｇを溶解させた。その後、精製水を加えて全量を５０ｍＬとした。調製した溶液を比較製剤２とした。
【００７５】
試験例９〜１９で調製した製剤９〜１７および比較製剤１〜２の組成および調製後の製剤の性状を表２および表３に示す。表２および表３中、「バランス」とは、調製量まで該成分にてメスアップすることを意味する。特に断りのない限り、各成分に関する表２および表３中の数値は「（質量／容量）％（ｗ／ｖ％）」を意味する。
また、製剤および比較製剤は、いずれもプラスチック容器（ポリプロピレン製、無色半透明）中、１５〜２５℃で非遮光で保存した。調製後の製剤の性状は、製剤を目視することによって評価を行った。評価基準は、上述した製剤１〜８の評価基準と同じである。
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
製剤９〜１７および比較製剤１から、ポビドンの配合量が１５ｗ／ｖ％未満、およびポビドンを非配合の場合、非イオン界面活性剤であるポリソルベート８０を含有することにより、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液の、室温かつ非遮光条件での長期保存が可能となることが分かる。製剤９〜１７と比較製剤２との比較から、緩衝作用を有する化合物を含有することにより、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液の、室温かつ非遮光条件で長期間保存が可能となることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の眼科用剤は、保存が容易で、かつ沈殿の析出が起こりにくい安定で澄明な眼科用剤として使用できる。本発明の方法は、フルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制することができるため、眼科用剤等の保存等において有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
ｐＨが６〜９であることを特徴とする請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上である請求項１または２に記載の眼科用剤。
【請求項４】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０である請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬。
【請求項６】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法。
【請求項７】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収める請求項６に記載の方法。
【請求項１】
下記Ａ）〜Ｅ）
Ａ）フルオレセインまたはその塩
Ｂ）オキシブプロカインまたはその塩
Ｃ）緩衝作用を有する化合物
Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤
Ｅ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤
を含有し、
かつ、下記ｄ１）、ｄ２）またはｄ３）
ｄ１）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％以上である
ｄ２）ポビドンの配合量が眼科用剤全体に対して１５ｗ／ｖ％未満であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
ｄ３）ポビドンを非配合であり、かつ、非イオン界面活性剤を含有する
のいずれかの条件を満たし、プラスチック容器保存用であることを特徴とする眼科用剤。
【請求項２】
ｐＨが６〜９であることを特徴とする請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
Ｃ）緩衝作用を有する化合物が、酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酒石酸、トロメタモールおよびこれらの塩からなる群より選択される１種または２種以上である請求項１または２に記載の眼科用剤。
【請求項４】
非イオン界面活性剤が、ポリソルベート８０である請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼科用剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の眼科用剤をプラスチック容器内に収めた眼科用薬。
【請求項６】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合することを特徴とするフルオレセインまたはその塩、およびオキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液における沈殿の析出および／または懸濁の発生を抑制する方法。
【請求項７】
Ａ）フルオレセインまたはその塩、およびＢ）オキシブプロカインまたはその塩を含有する溶液に、Ｃ）緩衝作用を有する化合物、Ｄ）ポビドンおよび／または非イオン界面活性剤、およびＥ）ソルビン酸およびその塩、並びにパラベンからなる群より選択される１種または２種以上の防腐剤を配合し、得られた該Ａ）〜Ｅ）を含有する溶液をプラスチック容器内に収める請求項６に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−１９６９８８（Ｐ２００９−１９６９８８Ａ）
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３５０５（Ｐ２００９−１３５０５）
【出願日】平成２１年１月２３日（２００９．１．２３）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２３日（２００９．１．２３）
【出願人】（３９００３１０９３）テイカ製薬株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
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