眼科用組成物
【課題】（１）本発明は、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有する眼科用組成物を提供することを目的とする。（２）ペミロラストの刺激感を改善し、使用感に優れた眼科用組成物を提供する。
【解決手段】（１）（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する、好ましくはさらにテルペノイド類を配合する眼科用組成物、とする。（２）（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を含有する眼科用組成物。（Ｃ）1種以上の抗炎症剤、（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸塩のから選ばれる1種以上の成分、（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類を含有する眼科用組成物。または（Ａ）ペミロラスト（Ｆ）トロメタモール及び（Ｇ）ホウ酸及び／又はホウ砂を含有し、塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物、とする。
【解決手段】（１）（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する、好ましくはさらにテルペノイド類を配合する眼科用組成物、とする。（２）（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を含有する眼科用組成物。（Ｃ）1種以上の抗炎症剤、（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸塩のから選ばれる1種以上の成分、（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類を含有する眼科用組成物。または（Ａ）ペミロラスト（Ｆ）トロメタモール及び（Ｇ）ホウ酸及び／又はホウ砂を含有し、塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物、とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペミロラストを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペミロラストは、肥満細胞からのケミカルメディエーターの遊離抑制作用を有する優れた抗アレルギー薬であり、臨床的にはアレルギー性結膜炎や春季カタルなどの治療に用いられている。しかしながら、ペミロラストは肥満細胞からの脱顆粒を抑制するものであり、すでに遊離された化学物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速効性の面では劣っている。そのため、痒みや不快感の改善効果が弱く、患者が目を掻き、眼粘膜の菌感染やそれによって炎症を生じ、痒みや不快感を悪化させることがある。
これを改善するためにいくつかの方法が提案されている。例えば、ペミロラストに抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、テルペノイド化合物を配合する方法（特許文献１）がある。しかしながら、この方法では菌感染によって生じる炎症に対する改善効果が弱く、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対する改善効果は充分に満足できるものではなかった。
また、ペミロラストを配合した眼科用組成物は、点眼時に不快な刺激感を生じるという欠点があり、使用感の面からも満足のいくものではなかった。
これを改善するための方法が提案され、例えば、メントール、カンフル、ハッカ油、ユーカリ油、ペパーミント油、クロロブタノール及び乳酸メンチルを配合する方法（（特許文献２）がある。しかしながら、この方法でもペミロラストの不快な刺激感を緩和するのは充分に満足できるものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−９７８６５
【特許文献２】特開２００２−２０５９４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有する眼科用組成物を提供することを目的とする。
また、ペミロラストを点眼したときに感じる不快な刺激感を改善し、使用感に優れた眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、ペミロラストに抗菌剤を配合し、好ましくはさらにテルペノイドを配合することによって、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、ペミロラストに特定の刺激緩和剤（抗炎症剤、ブドウ糖及び/又はヒアルロン酸（塩）、ビタミンＡ類）を組み合わせることにより、眼に適用した場合のペミロラストの刺激感が緩和された眼科用組成物が得られることを知見した。また、ペミロラストとトロメタモールとホウ酸及び／又はホウ砂からなる刺激緩和剤を含有し、かつ塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物が、眼に適用した場合のペミロラストの刺激感が緩和されることを知見した。さらに、前記眼科用組成物に、さらにテルペノイド類を配合することによって、刺激感が充分満足のいくまでに緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、
＜１＞（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する眼科用組成物。
＜２＞さらに、（Ｉ）テルペノイド類を含有する、＜１＞の眼科用組成物。
＜３＞（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
＜４＞（Ａ）ペミロラスト
（F）トロメタモール及び
（G）ホウ酸及び／又はホウ砂
を含有し、塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物。
＜５＞さらに、下記（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする、＜４＞に記載の眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
＜６＞さらに、（H）テルペノイド類を含有する、＜３＞〜＜５＞に記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００８】
上記構成＜１＞〜＜２＞とすることによって、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有する眼科用組成物が得られる。
また、上記構成＜３＞〜＜６＞とすることによって、ペミロラストの刺激感が緩和された眼科用組成物が得られる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（Ａ）ペミロラスト
本発明に用いられるペミロラストは、化学名が９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈピリド（１，２−ａ）ピリミジンであり、分子式Ｃ10Ｈ８Ｎ６Ｏで表され、塩を使用することもできる。塩としては、カリウム塩が好ましい。ペミロラストは、眼科用剤に使用されるグレードであれば特に制限なく使用することができる。
ペミロラストは、本発明の眼科用組成物中に、０．００００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００００１〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１０】
（Ｂ）抗菌剤
本発明に用いられる抗菌剤は、オフロキサシン、ガチフロキサシン水和物、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド゛などがあげられる。
抗菌剤は、本発明の眼科用組成物中に、０．０００００１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００００１〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１１】
（Ｃ）抗炎症剤
本発明に用いられる抗炎症剤は、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム水和物、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸などがあげられる。
抗炎症剤は、本発明の眼科用組成物中に、０．０００１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．０００５〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１２】
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸ナトリウム
ブドウ糖は本発明の眼科用組成物中に、０．００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。
ヒアルロン酸ナトリウムは本発明の眼科用組成物中に、０．００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１３】
（Ｅ）ビタミンＡ
本発明に用いられるビタミンＡは、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡエステル（例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどの脂肪酸エステル）などのビタミンＡ誘導体を含むものとする。具体的には、ロシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）などが挙げられる。また、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類含有混合物を使用することもできる。
ビタミンＡは、通常眼科用組成物中に１０００〜３０００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ配合することができ、好ましくは１００００〜５００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬの範囲である。
【００１４】
（Ｆ）トロメタモール、
トロメタモールは本発明の眼科用組成物中に、０．０１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）、特に０．０５〜５Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００１５】
（Ｇ）ホウ酸、ホウ砂
ホウ酸、ホウ砂は、組成物中、０．０１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）、特に０．１〜５Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００１６】
（Ｈ）テルペノイド
テルペノイドとしては、特に制限はないが、清涼感を付与でき、持続性が長いほうが刺激感を緩和する効果が高く、この点からモノテルペノイド化合物が好ましい。具体的には、メント−ル（ｌ−メント−ル、ｄｌ−メントール）、カンフル（ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル）、ボルネオール（ｄ―ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール、及びリナロール等が好ましく使用される。前記テルペノイド類としては、テルペノイド類を含有する精油を用いてもよく、該テルペノイド類を含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、フタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、及びラベンダー油等が挙げられる。これらのテルペノイド類（テルペノイド類を含有する精油を含む。）は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。前記テルペノイドとしては、具体的には、以下の市販品を好適に使用することができる。例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等の市販品が挙げられる。上記テルペノイドの中でもメントールが特に好ましい。
前記テルペノイドの、前記眼科用組成物における含有量としては、０．０００１〜２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００５〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％が更に好ましい（精油の場合は、含有するテルペノイドの量である）。
【００１７】
本発明の眼科用組成物は、裸眼でもコンタクトレンズ装着時でも、洗眼剤として使用してもよい。また、PET容器、PP容器、PE容器のほか、紫外線遮断剤容器、酸化防止剤入り容器に充てんしてもよい。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、各種添加剤（色素、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤など）が挙げられる。
【００１９】
（Ｉ）多価アルコール
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、多価アルコールを含有することが好ましい。多価アルコールとしてはグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどがあげられるが、好ましくはプロピレングリコールを使用すると安定性が特に良好である。
多価アルコールの量は、組成物中、０．０１〜５Ｗ／Ｖ％、特に０．０５〜３Ｗ／Ｖ％
とすることが好ましい。
【００２０】
（Ｊ）界面活性剤
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、界面活性剤を含有することが好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーなどが好ましく使用される。界面活性剤の量は、組成物中、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％、特に０．０５〜１Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００２１】
（Ｋ）抗酸化剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、抗酸化剤を配合することが好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロール類（トコフェロール、トコフェロール誘導体：酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤がある。好ましくは、脂溶性抗酸化剤を使用する。具体的には、トコフェロール類として、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンは吉富ファインケミカル株式会社製ＢＨＴ「タケダ」などが挙げられる。抗酸化剤は眼科用組成物中に０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００２２】
（Ｌ）金属封鎖剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、金属封鎖剤を配合することが好ましい。金属封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩（Ｎａ塩）などがある。ＥＤＴＡ、その塩などは眼科用組成物に配合できるものであれば何でも良い。金属封鎖剤は眼科用組成物中に０．００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００２３】
（Ｍ）水溶性高分子
水溶性高分子を配合すると、ペミロラストなど薬物の眼粘膜への滞留性が向上するため好ましい。水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
【００２４】
（Ｎ）薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、クロルフェニラミンマレイン酸塩など）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、コンドロイチン硫酸塩類などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２５】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわない場合に限られる。通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。
【００２６】
（Ｏ）等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、などが挙げられる。
【００２７】
（Ｐ）防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどが挙げられる。
【００２８】
（Ｑ）ｐＨ調整剤としては、無機酸または無機アルカリ剤を使用することが好ましい。酸成分としては塩酸が好ましくあげられる。塩基成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムを用いる。
【００２９】
（Ｒ）緩衝剤としては、リン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが好ましく使用される。
【００３０】
本発明の眼科用組成物は、常法に基づき製造することができる。好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡ類とトコフェロール類などの脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、よく撹拌しながらペミロラストカリウムを加えて溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、色素、等張化剤、防腐剤などを加えて溶解後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調製し、本発明の眼科用組成物とすることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３２】
表１〜４に示す眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して、アレルギー既往歴のある１０名をパネラーとし、アレルギー発症時に各眼科用組成物を投与させ、アレルギー症状や不快感の改善度合いを下記評価基準により評価した。
【００３３】
<目のアレルギー症状（かゆみ）の改善度合いの評価基準>
５：かゆみが顕著に軽減されたと答えた人の割合が多い
４：かゆみが軽減されたと答えた人の割合が多い
３：かゆみがやや軽減されたと答えた人の割合が多い
２：かゆみが軽微に軽減されたと答えた人の割合が多い
１：かゆみが変わらないと答えた人の割合が多い
【００３４】
<目の不快感の改善度合いの評価基準>
５：不快感が顕著に軽減されたと答えた人の割合が多い
４：不快感が軽減されたと答えた人の割合が多い
３：不快感がやや軽減されたと答えた人の割合が多い
２：不快感が軽微に軽減されたと答えた人の割合が多い
１：不快感が変わらないと答えた人の割合が多い
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
表５〜９に示す眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して、成人男性１０名をパネラーとし、点眼後の刺激感を下記評価基準により評価した。結果はパネラー１０名中、評価の平均点を示す。
<刺激感の評価基準>
０：全く刺激感がない
１：ほとんど刺激感がない
２：刺激感が少し感じられた
３：刺激感が感じられた
４：刺激感が強く感じられた
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペミロラストを含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペミロラストは、肥満細胞からのケミカルメディエーターの遊離抑制作用を有する優れた抗アレルギー薬であり、臨床的にはアレルギー性結膜炎や春季カタルなどの治療に用いられている。しかしながら、ペミロラストは肥満細胞からの脱顆粒を抑制するものであり、すでに遊離された化学物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速効性の面では劣っている。そのため、痒みや不快感の改善効果が弱く、患者が目を掻き、眼粘膜の菌感染やそれによって炎症を生じ、痒みや不快感を悪化させることがある。
これを改善するためにいくつかの方法が提案されている。例えば、ペミロラストに抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、テルペノイド化合物を配合する方法（特許文献１）がある。しかしながら、この方法では菌感染によって生じる炎症に対する改善効果が弱く、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対する改善効果は充分に満足できるものではなかった。
また、ペミロラストを配合した眼科用組成物は、点眼時に不快な刺激感を生じるという欠点があり、使用感の面からも満足のいくものではなかった。
これを改善するための方法が提案され、例えば、メントール、カンフル、ハッカ油、ユーカリ油、ペパーミント油、クロロブタノール及び乳酸メンチルを配合する方法（（特許文献２）がある。しかしながら、この方法でもペミロラストの不快な刺激感を緩和するのは充分に満足できるものではなかった。
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−９７８６５
【特許文献２】特開２００２−２０５９４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有する眼科用組成物を提供することを目的とする。
また、ペミロラストを点眼したときに感じる不快な刺激感を改善し、使用感に優れた眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、ペミロラストに抗菌剤を配合し、好ましくはさらにテルペノイドを配合することによって、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行なった結果、ペミロラストに特定の刺激緩和剤（抗炎症剤、ブドウ糖及び/又はヒアルロン酸（塩）、ビタミンＡ類）を組み合わせることにより、眼に適用した場合のペミロラストの刺激感が緩和された眼科用組成物が得られることを知見した。また、ペミロラストとトロメタモールとホウ酸及び／又はホウ砂からなる刺激緩和剤を含有し、かつ塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物が、眼に適用した場合のペミロラストの刺激感が緩和されることを知見した。さらに、前記眼科用組成物に、さらにテルペノイド類を配合することによって、刺激感が充分満足のいくまでに緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、
＜１＞（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する眼科用組成物。
＜２＞さらに、（Ｉ）テルペノイド類を含有する、＜１＞の眼科用組成物。
＜３＞（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
＜４＞（Ａ）ペミロラスト
（F）トロメタモール及び
（G）ホウ酸及び／又はホウ砂
を含有し、塩化ベンザルコニウム等を含有しない眼科用組成物。
＜５＞さらに、下記（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする、＜４＞に記載の眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
＜６＞さらに、（H）テルペノイド類を含有する、＜３＞〜＜５＞に記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００８】
上記構成＜１＞〜＜２＞とすることによって、花粉症などアレルギー時に眼を掻くことによって起こる菌感染を防ぎ、痒みなどのアレルギー症状や不快感に対して格段の改善効果を有する眼科用組成物が得られる。
また、上記構成＜３＞〜＜６＞とすることによって、ペミロラストの刺激感が緩和された眼科用組成物が得られる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（Ａ）ペミロラスト
本発明に用いられるペミロラストは、化学名が９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈピリド（１，２−ａ）ピリミジンであり、分子式Ｃ10Ｈ８Ｎ６Ｏで表され、塩を使用することもできる。塩としては、カリウム塩が好ましい。ペミロラストは、眼科用剤に使用されるグレードであれば特に制限なく使用することができる。
ペミロラストは、本発明の眼科用組成物中に、０．００００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００００１〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１０】
（Ｂ）抗菌剤
本発明に用いられる抗菌剤は、オフロキサシン、ガチフロキサシン水和物、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド゛などがあげられる。
抗菌剤は、本発明の眼科用組成物中に、０．０００００１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００００１〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１１】
（Ｃ）抗炎症剤
本発明に用いられる抗炎症剤は、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム水和物、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸などがあげられる。
抗炎症剤は、本発明の眼科用組成物中に、０．０００１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．０００５〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１２】
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸ナトリウム
ブドウ糖は本発明の眼科用組成物中に、０．００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。
ヒアルロン酸ナトリウムは本発明の眼科用組成物中に、０．００１〜１ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合することが好ましく、好ましくは０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００１３】
（Ｅ）ビタミンＡ
本発明に用いられるビタミンＡは、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡエステル（例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどの脂肪酸エステル）などのビタミンＡ誘導体を含むものとする。具体的には、ロシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）などが挙げられる。また、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類含有混合物を使用することもできる。
ビタミンＡは、通常眼科用組成物中に１０００〜３０００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ配合することができ、好ましくは１００００〜５００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬの範囲である。
【００１４】
（Ｆ）トロメタモール、
トロメタモールは本発明の眼科用組成物中に、０．０１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）、特に０．０５〜５Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００１５】
（Ｇ）ホウ酸、ホウ砂
ホウ酸、ホウ砂は、組成物中、０．０１〜１０ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）、特に０．１〜５Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００１６】
（Ｈ）テルペノイド
テルペノイドとしては、特に制限はないが、清涼感を付与でき、持続性が長いほうが刺激感を緩和する効果が高く、この点からモノテルペノイド化合物が好ましい。具体的には、メント−ル（ｌ−メント−ル、ｄｌ−メントール）、カンフル（ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル）、ボルネオール（ｄ―ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール、及びリナロール等が好ましく使用される。前記テルペノイド類としては、テルペノイド類を含有する精油を用いてもよく、該テルペノイド類を含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、フタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、及びラベンダー油等が挙げられる。これらのテルペノイド類（テルペノイド類を含有する精油を含む。）は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。前記テルペノイドとしては、具体的には、以下の市販品を好適に使用することができる。例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等の市販品が挙げられる。上記テルペノイドの中でもメントールが特に好ましい。
前記テルペノイドの、前記眼科用組成物における含有量としては、０．０００１〜２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００５〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％が更に好ましい（精油の場合は、含有するテルペノイドの量である）。
【００１７】
本発明の眼科用組成物は、裸眼でもコンタクトレンズ装着時でも、洗眼剤として使用してもよい。また、PET容器、PP容器、PE容器のほか、紫外線遮断剤容器、酸化防止剤入り容器に充てんしてもよい。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、各種添加剤（色素、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤・緩衝剤など）が挙げられる。
【００１９】
（Ｉ）多価アルコール
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、多価アルコールを含有することが好ましい。多価アルコールとしてはグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどがあげられるが、好ましくはプロピレングリコールを使用すると安定性が特に良好である。
多価アルコールの量は、組成物中、０．０１〜５Ｗ／Ｖ％、特に０．０５〜３Ｗ／Ｖ％
とすることが好ましい。
【００２０】
（Ｊ）界面活性剤
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、界面活性剤を含有することが好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーなどが好ましく使用される。界面活性剤の量は、組成物中、０．０１〜２Ｗ／Ｖ％、特に０．０５〜１Ｗ／Ｖ％とすることが好ましい。
【００２１】
（Ｋ）抗酸化剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、抗酸化剤を配合することが好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロール類（トコフェロール、トコフェロール誘導体：酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システインなどの水溶性抗酸化剤がある。好ましくは、脂溶性抗酸化剤を使用する。具体的には、トコフェロール類として、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンは吉富ファインケミカル株式会社製ＢＨＴ「タケダ」などが挙げられる。抗酸化剤は眼科用組成物中に０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００２２】
（Ｌ）金属封鎖剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、金属封鎖剤を配合することが好ましい。金属封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩（Ｎａ塩）などがある。ＥＤＴＡ、その塩などは眼科用組成物に配合できるものであれば何でも良い。金属封鎖剤は眼科用組成物中に０．００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００２３】
（Ｍ）水溶性高分子
水溶性高分子を配合すると、ペミロラストなど薬物の眼粘膜への滞留性が向上するため好ましい。水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
【００２４】
（Ｎ）薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、クロルフェニラミンマレイン酸塩など）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、コンドロイチン硫酸塩類などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００２５】
本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわない場合に限られる。通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。
【００２６】
（Ｏ）等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、などが挙げられる。
【００２７】
（Ｐ）防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどが挙げられる。
【００２８】
（Ｑ）ｐＨ調整剤としては、無機酸または無機アルカリ剤を使用することが好ましい。酸成分としては塩酸が好ましくあげられる。塩基成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムを用いる。
【００２９】
（Ｒ）緩衝剤としては、リン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが好ましく使用される。
【００３０】
本発明の眼科用組成物は、常法に基づき製造することができる。好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡ類とトコフェロール類などの脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、よく撹拌しながらペミロラストカリウムを加えて溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、色素、等張化剤、防腐剤などを加えて溶解後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調製し、本発明の眼科用組成物とすることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例および比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３２】
表１〜４に示す眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して、アレルギー既往歴のある１０名をパネラーとし、アレルギー発症時に各眼科用組成物を投与させ、アレルギー症状や不快感の改善度合いを下記評価基準により評価した。
【００３３】
<目のアレルギー症状（かゆみ）の改善度合いの評価基準>
５：かゆみが顕著に軽減されたと答えた人の割合が多い
４：かゆみが軽減されたと答えた人の割合が多い
３：かゆみがやや軽減されたと答えた人の割合が多い
２：かゆみが軽微に軽減されたと答えた人の割合が多い
１：かゆみが変わらないと答えた人の割合が多い
【００３４】
<目の不快感の改善度合いの評価基準>
５：不快感が顕著に軽減されたと答えた人の割合が多い
４：不快感が軽減されたと答えた人の割合が多い
３：不快感がやや軽減されたと答えた人の割合が多い
２：不快感が軽微に軽減されたと答えた人の割合が多い
１：不快感が変わらないと答えた人の割合が多い
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
表５〜９に示す眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して、成人男性１０名をパネラーとし、点眼後の刺激感を下記評価基準により評価した。結果はパネラー１０名中、評価の平均点を示す。
<刺激感の評価基準>
０：全く刺激感がない
１：ほとんど刺激感がない
２：刺激感が少し感じられた
３：刺激感が感じられた
４：刺激感が強く感じられた
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】
【表８】
【００４４】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｈ）テルペノイド類を含有する、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
【請求項４】
（Ａ）ペミロラスト
（F）トロメタモール及び
（G）ホウ酸及び／又はホウ砂
を含有し、塩化ベンザルコニウムを含有しない眼科用組成物。
【請求項５】
さらに、下記（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする、請求項４に記載の眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
【請求項６】
さらに、（H）テルペノイド類を含有する、請求項３〜５に記載の眼科用組成物。
【請求項１】
（Ａ）ペミロラスト及び（Ｂ）抗菌剤1種以上を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｈ）テルペノイド類を含有する、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ａ）ペミロラスト及び（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
【請求項４】
（Ａ）ペミロラスト
（F）トロメタモール及び
（G）ホウ酸及び／又はホウ砂
を含有し、塩化ベンザルコニウムを含有しない眼科用組成物。
【請求項５】
さらに、下記（Ｃ）〜（Ｅ）から選ばれる刺激緩和剤を1種以上含有することを特徴とする、請求項４に記載の眼科用組成物。
（Ｃ）抗炎症剤、
（Ｄ）ブドウ糖、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩から選ばれる1種以上、
（Ｅ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体
【請求項６】
さらに、（H）テルペノイド類を含有する、請求項３〜５に記載の眼科用組成物。
【公開番号】特開２００９−１６１４５４（Ｐ２００９−１６１４５４Ａ）
【公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３４０２００（Ｐ２００７−３４０２００）
【出願日】平成１９年１２月２８日（２００７．１２．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２８日（２００７．１２．２８）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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