眼科用組成物
【課題】塩酸オロパタジンの目刺激感を十分緩和した眼科用組成物を提供する。
【解決手段】（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
【解決手段】（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸オロパタジンを含有した眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸オロパタジンは、ヒスタミン受容体拮抗作用、肥満細胞からのヒスタミンなどの遊離抑制作用を持ち、アレルギー症状を抑制する薬剤として開発された。眼科では、アレルギー性疾患の治療に用いられるが、目の刺激感、掻痒感、結膜充血、一過性霧視などの副作用があり、患者のコンプライアンス向上が望まれていた。
【０００３】
副作用の低減のために、特定の保存剤を含まない眼科用の抗アレルギー組成物（例えば、特許文献１参照）や防腐剤を含有しない眼科用組成物（例えば、特許文献２参照）が提案されているが、目の刺激感に対して満足できるものではなかった。
【０００４】
以上のことから、塩酸オロパタジンを含有し、より刺激感の少ない眼科用組成物の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５２０８１３号公報
【特許文献２】特開２００５−１６２７４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、塩酸オロパタジンの目刺激感を十分緩和した眼科用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、塩酸オロパタジンに特定配合比でテルペノイド化合物を配合することにより、目刺激感が緩和されることを知見した。さらに、トロメタモールを配合することで、塩酸オロパタジン由来の目刺激のさらなる低減を図れることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００８】
従って、本発明は下記の眼科用組成物を提供する。
［１］．（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
［２］．（Ａ）成分の含有量が、０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％である［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｂ）成分が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールから選ばれる１種又は２種以上のテルペノイド化合物である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．さらに、トロメタモールを含有する［１］、［２］又は［３］記載の眼科用組成物。
［５］．さらに、ホウ酸及び／またはその塩を含有する［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、パラベン類、クロロブタノール及びその塩からなる群より選ばれる防腐剤の含有量が０．４Ｗ／Ｖ％以下である［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［７］．コンタクトレンズ装用者用点眼剤である［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、塩酸オロパタジンの副作用である目の刺激感を低減した眼科用組成物を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の眼科用組成物は、（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲で含有するものである。
【００１１】
（Ａ）塩酸オロパタジン
塩酸オロパタジンは、ジベンゾオキソピン骨格を有する化合物で、選択的なヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、化学伝達物質の遊離抑制作用などの抗アレルギー作用を持つ薬剤である。オロパタジンは、化学名が（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸であり、またはその塩である。塩酸オロパタジンとしては、眼科用組成物に使用されるグレードであれば特に制限されない。
【００１２】
塩酸オロパタジンの含有量は、抗アレルギー効果の点から、眼科用組成物中０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％（質量／体積％・ｇ／１００ｍＬ、以下同じ。）が好ましい。０．０２Ｗ／Ｖ％未満では抗アレルギー効果が期待できないことがある。また、０．１Ｗ／Ｖ％を超えると副作用の可能性が高くなることがある。
【００１３】
（Ｂ）テルペノイド化合物
テルペノイド化合物は刺激緩和剤として機能し、その種類は特に制限はないが、清涼感を付与でき、清涼感の持続性の長いほうが刺激感を緩和する効果が高いことから、メントール（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等）、カンフル（ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等）、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールからなる群より選ばれるテルペノイド化合物が好ましい。この中でも、刺激感緩和の持続の点から、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオールがより好ましい。これらのテルペノイド化合物は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
【００１４】
前記テルペノイド化合物としては、具体的には、以下の市販品を好適に使用することができる。例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ―カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、日本精化（株）製のｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオールなどの市販品が挙げられる。
【００１５】
テルペノイド化合物の含有量は、眼科用組成物中０．０００５〜０．１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜０．０５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．０３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００２〜０．０２Ｗ／Ｖ％、特に好ましくは０．００３〜０．０１Ｗ／Ｖ％である。０．０００５Ｗ／Ｖ％未満では効果が期待できないことがあり、０．１Ｗ／Ｖ％を超えると熱感等の不具合が生じることがある。
【００１６】
（Ａ）成分の目刺激感の緩和のために配合する（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲である。より好ましくは１００：１〜３．３：１であり、特に好ましくは３３．３：１〜１０：１である。上記質量比を、２００：１〜１：１の範囲とすることで、（Ａ）成分の目刺激感を十分緩和することができる。この範囲から外れた場合には、目刺激感の十分な緩和効果が得られないことがある。
【００１７】
本発明の眼科用組成物には、さらにトロメタモールを含有することが好ましい。トロメタモールは、化学名が２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであり、別名トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。トロメタモールは、本眼科用組成物に配合することにより、（Ｂ）成分による目刺激緩和効果を、より高めることができる。トロメタモールの含有量は、眼科用組成物中０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０２〜２Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、さらに、ホウ酸及び／またはその塩を併用すると、防腐効果が得られるため好ましい。また、エデト酸及び／またはその塩を併用すると、より高い防腐効果が得られるため好ましい。ホウ酸及び／またはその塩の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．１〜１．５Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。含有量が０．０１Ｗ／Ｖ％未満では、防腐向上効果が十分でないことがあり、３Ｗ／Ｖ％を超えると浸透圧が上がるため、目に刺激を感じることがある。エデト酸及び／またはその塩の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。上記範囲で、特に好ましい防腐効力が得られる。
【００１９】
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどのカチオン性防腐剤、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、フェニルエチルアルコール、及びクロロブタノールなどの疎水性防腐剤を配合することもできるが、目刺激感の点から、０．０４Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０％（無配合）とすることがさらに好ましい。これらの防腐剤を無配合とすることで、これらのコンタクトレンズへの吸着及び目刺激性への懸念がなくなり、コンタクトレンズ装用者用点眼剤としてより好適である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上を組み合わせて配合するとよい。また、本発明の眼科用組成物をユニットドーズ容器、フィルター付容器に入れることにより、防腐剤無配合とすることができる。
【００２０】
本発明の眼科用組成物には、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、薬物、緩衝剤、安定化剤、粘稠化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤等が挙げられる。
【００２１】
薬物としては、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、オリゴ糖類、多糖類又はその誘導体、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、散瞳成分等が挙げられる。具体例を下記に示す。
【００２２】
充血除去成分：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等が挙げられる。
【００２３】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えばメチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等が挙げられる。抗炎症薬成分又は収斂薬成分：プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）等が挙げられる。
【００２４】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、クロルフェニラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩等が挙げられる。
【００２５】
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ２）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等が挙げられる。アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）又はその塩（例えば塩酸システイン等）等が挙げられる。
【００２６】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン等）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリン等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等が挙げられる。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等が挙げられる。
【００２７】
オリゴ糖類：ラクツロース、ラフィノース、プルラン等が挙げられる。多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００２８】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等が挙げられる。ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等が挙げられる。緑内障治療成分：臭化ジスチグミン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等が挙げられる。白内障治療成分：ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、Ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ及びそれらの塩（例えばＳｏｄｉｕｍ５，１２−ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等が挙げられる。散瞳成分：塩酸シクロペントラート、トロピカミド等が挙げられる。
【００２９】
薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、目への刺激性、組成物の安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３０】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。このなかでも、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜４Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。エデト酸類は系の安定性を維持する効果を奏し、シクロデキストリン類は、ソフトコンタクトレンズに吸着し易い成分（例えば塩化ベンザルコニウム等）の吸着抑制効果を有する。安定化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３２】
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ポビドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物、流動パラフィン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。粘稠化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３３】
等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３４】
溶解補助剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロクサマー類等の界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０以外にも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等を使用することができる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）以外にも、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等を使用することができる。溶解補助剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい
【００３５】
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３６】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性などの点から、３．０〜９．０、より好ましくは４．０〜８．０、さらに好ましくは５．０〜７．５に調整するのが望ましい。ｐＨの測定は、２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。この中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３７】
本発明の眼科用組成物の浸透圧比は、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性やソフトコンタクトレンズ物性への影響などの点から０．５〜３．０、より好ましくは０．８〜２．０、さらに好ましくは０．８５〜１．５に調整するのが望ましい。
【００３８】
本発明の眼科用組成物は液状であって、その粘度は、点眼剤の場合、１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＮＩＣ ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
【００３９】
本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。眼科用組成物としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられ、コンタクトレンズに対して吸着しにくい成分から構成されているため、コンタクトレンズ装着者用においても好適である。なお、「コンタクトレンズ装着者用」とは、コンタクトレンズ装着中に使用するものをいう。より具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能なコンタクトレンズ用洗眼剤を含む）が挙げられ、コンタクトレンズ装着者用点眼剤が好ましい。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。本発明の眼科用組成物は、特にコンタクトレンズ装用時のアレルギー症状の緩和に効果的であり、コンタクトレンズ装着中の使用に好適である。
【００４０】
本発明の眼科用組成物は、通常の眼科用組成物の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて加熱や冷却、乳化、高圧乳化、滅菌、ろ過などを行うことができる。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例及び比較例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４２】
［実施例１〜３５、比較例１〜３］
表１〜６に示した組成の眼科用組成物（点眼剤）を定法により調製し、下記の方法で点眼時の刺激感を評価した。なお、表中の量は純分量である。
【００４３】
＜目の刺激感の評価方法−１＞
刺激感に敏感な専門パネラー１０名により、眼科用組成物を５０μＬ点眼し、点眼後３０秒間に感じるしみる程度を下記の評価基準により評価した。結果を、平均点から下記刺激感評価に基づき示す。
［評価基準］
５：全くしみない
４：わずかにしみる
３：ややしみる
２：しみる
１：かなりしみる
【００４４】
［刺激感評価］
◎：平均評点が４．５以上
○：平均評点が４．０以上４．５未満
△：平均評点が３．０以上４．０未満
×：平均評点が３．０未満
【００４５】
＜目の刺激感の評価方法−２＞
さらに、アレルギー症状を呈するより刺激感に敏感な専門パネラー１０名により、眼科用組成物を５０μＬ点眼し、点眼後３０秒間に感じるしみる程度を下記の評価基準により評価した。結果を、平均点から下記刺激感評価に基づき示す。
［評価基準］
５：全くしみない
４：わずかにしみる
３：ややしみる
２：しみる
１：かなりしみる
【００４６】
［刺激感評価］
◎：平均評点が４．５以上
○：平均評点が４．０以上４．５未満
△：平均評点が３．０以上４．０未満
×：平均評点が３．０未満
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
実施例で使用した原料を示す。
＊１：ポロクサマー（ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール）：商品名「Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７」、ＢＡＳＦ（株）製
＊２：ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：商品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−４０００」、信越化学工業（株）製
＊３：ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）：商品名「ＨＥＣ ＣＦ−Ｗ」、住友精化（株）製
＊４：ＭＣ（メチルセルロース）：商品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４０００」、信越化学工業（株）製
【００５４】
［実施例３６］
塩酸オロパタジン １００ｍｇ（０．１Ｗ／Ｖ％）
パルミチン酸レチノール １００００ＩＵ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
ｌ−メントール ５ｍｇ（０．００５Ｗ／Ｖ％）
ｄｌ−カンフル ３ｍｇ（０．００３Ｗ／Ｖ％）
ｄ−ボルネオール ２ｍｇ（０．００２Ｗ／Ｖ％）
ホウ酸 ３００ｍｇ（０．３Ｗ／Ｖ％）
トロメタモール ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
エデト酸ナトリウム ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
ジブチルヒドロキシトルエン ５ｍｇ（０．００５Ｗ／Ｖ％）
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 １３０ｍｇ（０．１３Ｗ／Ｖ％）
プロピレングリコール ５００ｍｇ（０．５Ｗ／Ｖ％）
精製水 適量
全量 １００ｍＬ
【００５５】
実施例３６の眼科用組成物は目刺激感がなく、防腐剤無配合でありながら、十分な防腐力を保持していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸オロパタジンを含有した眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸オロパタジンは、ヒスタミン受容体拮抗作用、肥満細胞からのヒスタミンなどの遊離抑制作用を持ち、アレルギー症状を抑制する薬剤として開発された。眼科では、アレルギー性疾患の治療に用いられるが、目の刺激感、掻痒感、結膜充血、一過性霧視などの副作用があり、患者のコンプライアンス向上が望まれていた。
【０００３】
副作用の低減のために、特定の保存剤を含まない眼科用の抗アレルギー組成物（例えば、特許文献１参照）や防腐剤を含有しない眼科用組成物（例えば、特許文献２参照）が提案されているが、目の刺激感に対して満足できるものではなかった。
【０００４】
以上のことから、塩酸オロパタジンを含有し、より刺激感の少ない眼科用組成物の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００３−５２０８１３号公報
【特許文献２】特開２００５−１６２７４７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、塩酸オロパタジンの目刺激感を十分緩和した眼科用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、塩酸オロパタジンに特定配合比でテルペノイド化合物を配合することにより、目刺激感が緩和されることを知見した。さらに、トロメタモールを配合することで、塩酸オロパタジン由来の目刺激のさらなる低減を図れることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００８】
従って、本発明は下記の眼科用組成物を提供する。
［１］．（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
［２］．（Ａ）成分の含有量が、０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％である［１］記載の眼科用組成物。
［３］．（Ｂ）成分が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールから選ばれる１種又は２種以上のテルペノイド化合物である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．さらに、トロメタモールを含有する［１］、［２］又は［３］記載の眼科用組成物。
［５］．さらに、ホウ酸及び／またはその塩を含有する［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［６］．ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、パラベン類、クロロブタノール及びその塩からなる群より選ばれる防腐剤の含有量が０．４Ｗ／Ｖ％以下である［１］〜［５］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［７］．コンタクトレンズ装用者用点眼剤である［１］〜［６］のいずれかに記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、塩酸オロパタジンの副作用である目の刺激感を低減した眼科用組成物を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の眼科用組成物は、（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲で含有するものである。
【００１１】
（Ａ）塩酸オロパタジン
塩酸オロパタジンは、ジベンゾオキソピン骨格を有する化合物で、選択的なヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、化学伝達物質の遊離抑制作用などの抗アレルギー作用を持つ薬剤である。オロパタジンは、化学名が（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸であり、またはその塩である。塩酸オロパタジンとしては、眼科用組成物に使用されるグレードであれば特に制限されない。
【００１２】
塩酸オロパタジンの含有量は、抗アレルギー効果の点から、眼科用組成物中０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％（質量／体積％・ｇ／１００ｍＬ、以下同じ。）が好ましい。０．０２Ｗ／Ｖ％未満では抗アレルギー効果が期待できないことがある。また、０．１Ｗ／Ｖ％を超えると副作用の可能性が高くなることがある。
【００１３】
（Ｂ）テルペノイド化合物
テルペノイド化合物は刺激緩和剤として機能し、その種類は特に制限はないが、清涼感を付与でき、清涼感の持続性の長いほうが刺激感を緩和する効果が高いことから、メントール（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール等）、カンフル（ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等）、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールからなる群より選ばれるテルペノイド化合物が好ましい。この中でも、刺激感緩和の持続の点から、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオールがより好ましい。これらのテルペノイド化合物は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
【００１４】
前記テルペノイド化合物としては、具体的には、以下の市販品を好適に使用することができる。例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ―カンフル、ｄ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、日本精化（株）製のｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオールなどの市販品が挙げられる。
【００１５】
テルペノイド化合物の含有量は、眼科用組成物中０．０００５〜０．１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜０．０５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．０３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００２〜０．０２Ｗ／Ｖ％、特に好ましくは０．００３〜０．０１Ｗ／Ｖ％である。０．０００５Ｗ／Ｖ％未満では効果が期待できないことがあり、０．１Ｗ／Ｖ％を超えると熱感等の不具合が生じることがある。
【００１６】
（Ａ）成分の目刺激感の緩和のために配合する（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲である。より好ましくは１００：１〜３．３：１であり、特に好ましくは３３．３：１〜１０：１である。上記質量比を、２００：１〜１：１の範囲とすることで、（Ａ）成分の目刺激感を十分緩和することができる。この範囲から外れた場合には、目刺激感の十分な緩和効果が得られないことがある。
【００１７】
本発明の眼科用組成物には、さらにトロメタモールを含有することが好ましい。トロメタモールは、化学名が２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであり、別名トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。トロメタモールは、本眼科用組成物に配合することにより、（Ｂ）成分による目刺激緩和効果を、より高めることができる。トロメタモールの含有量は、眼科用組成物中０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０２〜２Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０５〜１．５Ｗ／Ｖ％である。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、さらに、ホウ酸及び／またはその塩を併用すると、防腐効果が得られるため好ましい。また、エデト酸及び／またはその塩を併用すると、より高い防腐効果が得られるため好ましい。ホウ酸及び／またはその塩の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．１〜１．５Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。含有量が０．０１Ｗ／Ｖ％未満では、防腐向上効果が十分でないことがあり、３Ｗ／Ｖ％を超えると浸透圧が上がるため、目に刺激を感じることがある。エデト酸及び／またはその塩の含有量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。上記範囲で、特に好ましい防腐効力が得られる。
【００１９】
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどのカチオン性防腐剤、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、フェニルエチルアルコール、及びクロロブタノールなどの疎水性防腐剤を配合することもできるが、目刺激感の点から、０．０４Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０％（無配合）とすることがさらに好ましい。これらの防腐剤を無配合とすることで、これらのコンタクトレンズへの吸着及び目刺激性への懸念がなくなり、コンタクトレンズ装用者用点眼剤としてより好適である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上を組み合わせて配合するとよい。また、本発明の眼科用組成物をユニットドーズ容器、フィルター付容器に入れることにより、防腐剤無配合とすることができる。
【００２０】
本発明の眼科用組成物には、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、薬物、緩衝剤、安定化剤、粘稠化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤等が挙げられる。
【００２１】
薬物としては、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、オリゴ糖類、多糖類又はその誘導体、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、散瞳成分等が挙げられる。具体例を下記に示す。
【００２２】
充血除去成分：α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等が挙げられる。
【００２３】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えばメチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等が挙げられる。抗炎症薬成分又は収斂薬成分：プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）等が挙げられる。
【００２４】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、クロルフェニラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩等が挙げられる。
【００２５】
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ２）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等が挙げられる。アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）又はその塩（例えば塩酸システイン等）等が挙げられる。
【００２６】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン等）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリン等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等が挙げられる。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等が挙げられる。
【００２７】
オリゴ糖類：ラクツロース、ラフィノース、プルラン等が挙げられる。多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００２８】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等が挙げられる。ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等が挙げられる。緑内障治療成分：臭化ジスチグミン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等が挙げられる。白内障治療成分：ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、Ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ及びそれらの塩（例えばＳｏｄｉｕｍ５，１２−ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等が挙げられる。散瞳成分：塩酸シクロペントラート、トロピカミド等が挙げられる。
【００２９】
薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、目への刺激性、組成物の安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３０】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。このなかでも、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜４Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３１】
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。エデト酸類は系の安定性を維持する効果を奏し、シクロデキストリン類は、ソフトコンタクトレンズに吸着し易い成分（例えば塩化ベンザルコニウム等）の吸着抑制効果を有する。安定化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３２】
粘稠化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ポビドン、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物、流動パラフィン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。粘稠化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００３〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３３】
等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３４】
溶解補助剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロクサマー類等の界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０以外にも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等を使用することができる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）以外にも、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等を使用することができる。溶解補助剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい
【００３５】
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。
【００３６】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性などの点から、３．０〜９．０、より好ましくは４．０〜８．０、さらに好ましくは５．０〜７．５に調整するのが望ましい。ｐＨの測定は、２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。この中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３７】
本発明の眼科用組成物の浸透圧比は、特に制限されないが、粘膜に対する刺激性やソフトコンタクトレンズ物性への影響などの点から０．５〜３．０、より好ましくは０．８〜２．０、さらに好ましくは０．８５〜１．５に調整するのが望ましい。
【００３８】
本発明の眼科用組成物は液状であって、その粘度は、点眼剤の場合、１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（例えば、ＶＩＳＣＯＮＩＣ ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
【００３９】
本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。眼科用組成物としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられ、コンタクトレンズに対して吸着しにくい成分から構成されているため、コンタクトレンズ装着者用においても好適である。なお、「コンタクトレンズ装着者用」とは、コンタクトレンズ装着中に使用するものをいう。より具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能なコンタクトレンズ用洗眼剤を含む）が挙げられ、コンタクトレンズ装着者用点眼剤が好ましい。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。本発明の眼科用組成物は、特にコンタクトレンズ装用時のアレルギー症状の緩和に効果的であり、コンタクトレンズ装着中の使用に好適である。
【００４０】
本発明の眼科用組成物は、通常の眼科用組成物の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて加熱や冷却、乳化、高圧乳化、滅菌、ろ過などを行うことができる。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例及び比較例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００４２】
［実施例１〜３５、比較例１〜３］
表１〜６に示した組成の眼科用組成物（点眼剤）を定法により調製し、下記の方法で点眼時の刺激感を評価した。なお、表中の量は純分量である。
【００４３】
＜目の刺激感の評価方法−１＞
刺激感に敏感な専門パネラー１０名により、眼科用組成物を５０μＬ点眼し、点眼後３０秒間に感じるしみる程度を下記の評価基準により評価した。結果を、平均点から下記刺激感評価に基づき示す。
［評価基準］
５：全くしみない
４：わずかにしみる
３：ややしみる
２：しみる
１：かなりしみる
【００４４】
［刺激感評価］
◎：平均評点が４．５以上
○：平均評点が４．０以上４．５未満
△：平均評点が３．０以上４．０未満
×：平均評点が３．０未満
【００４５】
＜目の刺激感の評価方法−２＞
さらに、アレルギー症状を呈するより刺激感に敏感な専門パネラー１０名により、眼科用組成物を５０μＬ点眼し、点眼後３０秒間に感じるしみる程度を下記の評価基準により評価した。結果を、平均点から下記刺激感評価に基づき示す。
［評価基準］
５：全くしみない
４：わずかにしみる
３：ややしみる
２：しみる
１：かなりしみる
【００４６】
［刺激感評価］
◎：平均評点が４．５以上
○：平均評点が４．０以上４．５未満
△：平均評点が３．０以上４．０未満
×：平均評点が３．０未満
【００４７】
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
実施例で使用した原料を示す。
＊１：ポロクサマー（ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール）：商品名「Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７」、ＢＡＳＦ（株）製
＊２：ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）：商品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−４０００」、信越化学工業（株）製
＊３：ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）：商品名「ＨＥＣ ＣＦ−Ｗ」、住友精化（株）製
＊４：ＭＣ（メチルセルロース）：商品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ−４０００」、信越化学工業（株）製
【００５４】
［実施例３６］
塩酸オロパタジン １００ｍｇ（０．１Ｗ／Ｖ％）
パルミチン酸レチノール １００００ＩＵ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
ｌ−メントール ５ｍｇ（０．００５Ｗ／Ｖ％）
ｄｌ−カンフル ３ｍｇ（０．００３Ｗ／Ｖ％）
ｄ−ボルネオール ２ｍｇ（０．００２Ｗ／Ｖ％）
ホウ酸 ３００ｍｇ（０．３Ｗ／Ｖ％）
トロメタモール ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
エデト酸ナトリウム ５０ｍｇ（０．０５Ｗ／Ｖ％）
ジブチルヒドロキシトルエン ５ｍｇ（０．００５Ｗ／Ｖ％）
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 １３０ｍｇ（０．１３Ｗ／Ｖ％）
プロピレングリコール ５００ｍｇ（０．５Ｗ／Ｖ％）
精製水 適量
全量 １００ｍＬ
【００５５】
実施例３６の眼科用組成物は目刺激感がなく、防腐剤無配合でありながら、十分な防腐力を保持していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分の含有量が、０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールから選ばれる１種又は２種以上のテルペノイド化合物である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
さらに、トロメタモールを含有する請求項１、２又は３記載の眼科用組成物。
【請求項５】
さらに、ホウ酸及び／またはその塩を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、パラベン類、クロロブタノール及びその塩からなる群より選ばれる防腐剤の含有量が０．４Ｗ／Ｖ％以下である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
コンタクトレンズ装用者用点眼剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項１】
（Ａ）塩酸オロパタジン及び（Ｂ）テルペノイド化合物を含有し、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比が、２００：１〜１：１の範囲であることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分の含有量が、０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールから選ばれる１種又は２種以上のテルペノイド化合物である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
さらに、トロメタモールを含有する請求項１、２又は３記載の眼科用組成物。
【請求項５】
さらに、ホウ酸及び／またはその塩を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリドロニウム、ポリヘキサニド、ソルビン酸、パラベン類、クロロブタノール及びその塩からなる群より選ばれる防腐剤の含有量が０．４Ｗ／Ｖ％以下である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項７】
コンタクトレンズ装用者用点眼剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【公開番号】特開２０１１−２１００２（Ｐ２０１１−２１００２Ａ）
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３４６７４（Ｐ２０１０−１３４６７４）
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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