着色固形製剤およびその製造方法
【課題】飲料に添加された場合に明確な視認性を付与するために必要な量の水溶性色素を含有し、かつ、淡色かつ安定な色調の固形製剤を提供する。
【解決手段】水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含み、有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着させた固形製剤を製造する。高吸液基材の例としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものが挙げられる。
【解決手段】水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含み、有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着させた固形製剤を製造する。高吸液基材の例としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものが挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠導入剤等の医薬に着色した固形製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
海外を中心に、昏睡強盗などの犯罪目的で睡眠導入剤を他人の飲料に混入する事件が報告されている。睡眠導入剤は無色であるため、睡眠導入剤を混入した飲料と、睡眠導入剤を混入していない飲料との区別が目視ではできない。このような悪用防止のための措置としては、飲料に混入された場合に発色して異物の混入を知らせることが考えられる。
【０００３】
しかし、製剤に高容量の水溶性色素をそのまま添加したのでは、製剤の色が濃くなってしまい外観が悪くなる上に、服用する人にとって抵抗感があるという問題がある。また、空気中の水分により色素が分散して経時的に色調が変化するという問題がある。さらに、製剤中の色素が手指や衣服に付着するという問題がある。このように、無色の医薬に着色するには越えなければならないハードルがいくつもある。
【０００４】
特許文献１には、安全性が高く、安定した鮮明な色を呈する着色固形製剤を提供することを目的として、ビタミンＢ12類を含む被覆層で被覆、着色した着色固形製剤が開示されている。
【０００５】
特許文献２には、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール及びこれらの誘導体より選ばれる少なくとも一種の糖類粉末と、この糖類粉末に対する粉末形態での混合によって黄色化した酪酸リボフラビン粉末とを含有する粉末状黄色着色剤、並びに薬剤成分を含む粉末状ないし顆粒状又は粒状被着色物に当該着色剤を黄色に着色することが開示されている。
【０００６】
特許文献３には、α−ゼアカロテンもしくはβ−ゼアカロテン又はα−ゼアカロテンとβ−ゼアカロテンとの任意の相対比の混合物を食品又は医薬組成物のための着色剤として使用することが開示されている。
【０００７】
特許文献４には、薬剤成分を含有する被着色物をＣ型のリボフラビン酪酸エステルで黄色に着色することが開示されている。
【特許文献１】特開平６−７２８６１号公報
【特許文献２】特開平１１−２４６４１２号公報
【特許文献３】特表２００５−５０５６４５号公報
【特許文献４】特許２５７４１７６号公報
【０００８】
しかし、飲料中で発色して犯罪を防止するとともに、製剤としては淡色で外観にすぐれた医薬品の固形製剤はこれまでになかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、飲料に添加された場合に明確な視認性を付与するために必要な量の水溶性色素を含有し、かつ、淡色かつ安定な色調の固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の観点から検討を重ねた結果、高容量の水溶性色素を溶媒の存在下で高吸液基材に吸着させた色素顆粒を製剤に配合することにより、空気中の水分による経時的な変色を抑制するとともに、製剤の色調を淡く抑えることができること、また、低容量の色素を高吸液基材または他の添加剤に吸着させた淡色の色素顆粒を併用することにより、製剤全体の色調を均一にすることができること、を見いだした。本発明は、かかる知見に基づき完成したものである。
【００１１】
即ち、本発明は、有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着された固形製剤を提供する。
また、本発明は、水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含む固形製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法により得られた固形製剤は飲料に添加された場合に明確な視認性を付与するために必要な量の水溶性色素を含有し、かつ、淡色かつ安定な色調であるため、悪用防止に効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において使用する高吸液基材は、以下のａ−ｃの全ての性質を有する基材であり、好ましくは、内部に空隙を有する多孔質基材である。
ｂ．水に不溶性または難溶性である。
ｃ．液体保持能力が０．８ｍＬ／ｇ以上である。
【００１４】
本発明において使用する高吸液基材としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて使用することが可能である。さらにその粒子構造が多孔質であれば粒子内部に表面積がさらに増加し、より多くの色素を吸着できることから、本発明により適している。一例として、エーザイ株式会社から発売されているフローライトＲＥ（商品名）が挙げられる。フローライトＲＥ（商品名）は特殊な形状を有したケイ酸カルシウムであり、構成成分はＳｉＯ２およびＣａＯからなり、その構造はジャイロライト型または花弁型であり、粒子内部に空隙が多く、表面積、嵩および吸液量が高いものである。なお、下記に示すように、従来からケイ酸カルシウムは製剤において使用されているが、水溶性色素を吸着する目的で使用することは示唆されていない。
【００１５】
特許文献５には、苦味薬物の苦味をマスクする目的でケイ酸カルシウムを配合した苦味薬物含有固形剤が開示されている。
特許文献６には、低融点物質を含む固形剤を製造する際に生じるスティッキングやキャッピングを防止する目的で低融点物質にケイ酸カルシウムを配合した固形剤が開示されている。
【００１６】
特許文献７には、薬物の放出速度及び経皮吸収性をコントロールすることができる外用剤を提供する目的で、薬物を吸着させたケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする外用剤が記載されている。また、特許文献５には、対象薬物としてフルザゼパム、フルニトラゼパム等の催眠鎮静剤が記載されているが、ケイ酸カルシウムに水溶性色素を吸着することは示唆すらない。
【００１７】
特許文献８には、花弁状ケイ酸カルシウム粒子と酸性水溶液を反応させることにより得られる酸処理ケイ酸カルシウム粒子が開示されており、この粉体粒子表面のケイ酸カルシウムが一部除去された酸処理ケイ酸カルシウム粒子は酸性薬物に対し安定であり、酸性の医薬品の粉体化、錠剤、賦形剤、配合剤として有用であることが記載されている。
【００１８】
特許文献９には、急速に崩壊するタブレット、顆粒等の固体形態医薬品を提供する目的で、約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウムを医薬品添加物として用いることが記載されている。
【特許文献５】特開昭６３−２４３０３４号公報
【特許文献６】特開昭６３−２４３０３５号公報
【特許文献８】特開２００１−１０６５２２号公報
【特許文献９】特表２００５−５２６６７７号公報 本発明において固形製剤とは、散剤、顆粒剤または素錠のいずれかを意味する。
【００１９】
本発明において使用する水溶性色素としては、青色１号、青色２号、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的を達成するために、色素の添加量は、薬剤の０．１重量％以上を加える必要がある。色素添加量の上限は特に限定されないが、２．０重量％、好ましくは１．０重量％、特に好ましくは０．６重量％である。
【００２０】
本発明において有効成分とは、全ての薬効成分を意味し、例えば、向精神薬のような中枢神経作用薬が挙げられる。向精神薬の例としては、睡眠導入剤が挙げられ、具体的には、フルニトラゼパム、フルザゼパム、抱水クロラール、ニメタゼパム、ハロキサゾラム、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、ペルラピン、エスタゾラム、フェノバルビタールナトリウム、アモバルビタールナトリウム、エチナメート、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、セコバルビタールナトリウム、セミコハク酸ナトリウム、ニトラゼパム、メルベンルーホルテ、バルビタール、ブロムワレイル尿素、ヘキソバルビタール、ベントバルビタール塩、リン酸、トリクロロエチルナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明において使用される溶媒としては、水、アルコール類、エステル類等あるいはその混合物が挙げられ、好ましくは水である。
本発明では、水溶性色素を吸着した高吸液基材以外の構成成分の全部または一部を同系統色の色素で着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。好ましくは、高容量の水溶性色素吸着した高吸液基材からなる第１の色素顆粒と、低容量の水溶性色素が吸着した高吸液基材からなる第２の色素顆粒を作製し、これらを併用することにより、固形製剤における第１の色素顆粒以外の部分を、第２の色素顆粒により着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。
【００２２】
本発明において「色調」を評価するために、分光式色差計を使用している。その原理は、ある物質に対して白色光を照射した際に、反射あるいは透過した光を可視光領域内で特定波長ごとに区切り、各波長における吸収率を求め、その物質が持つ絶対的な「色調」を計算により求める方法である。測定結果はＪＩＳ規格にも採用されているＣＩＥ（国際照明委員会）により制定されたＬ＊ａ＊ｂ＊表色系で表される。絶対的な色空間において、Ｌ＊は「明るさ」を、ａ＊は「赤⇔緑」、ｂ＊は「黄⇔青」をそれぞれ表現している。
【００２３】
本発明において、「彩度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、ａ＊およびｂ＊を用いて（ａ＊２＋ｂ＊２）１／２で表される値である。一般的に彩度が高いほうが、人間の視覚的に色味が強いと感じる。
【００２４】
本発明において、「明度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、Ｌ＊の値である。明度が高いほうが人間の視覚的に明るいと感じられる。
本発明において、「淡色化」とは、上記「彩度」がより低く、「明度」がより高いことであり、一般的に人間の視覚的により淡い色調だと感じる。
【００２５】
本発明において、「色差△Ｅ」とは、ある２つの物質について、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系のＬ＊、ａ＊、ｂ＊それぞれの差△Ｌ＊、△ａ＊、△ｂ＊を用いて、（△Ｌ＊２＋△ａ＊２＋△ｂ＊２）１／２で表される。
【００２６】
本発明の固形製剤（散剤、顆粒剤または素錠）は、以下に説明する公知の製剤方法を利用して製造することができる。
散剤を製するには、通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの適当な添加剤を加え、適当な方法で粉末又は微粒状とする。散剤には、形態の上から粉末状の散剤と微粒状の散剤の２種類がある。粉末状の散剤を製するには、原料となる粒子が大きい場合、大きさを揃えるために粉砕が行われ、篩過・分級し、混合する。また、微粒状の散剤（細粒）を製するには、医薬品をそのまま、または添加剤を加えて均等に混和したものを、流動層造粒法などの方法により造粒し、乾燥、整粒する。
【００２７】
粉砕操作に際しては、ボールミル、振動ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機が用いられる。一般に、篩過・分級にはジャイロシフター（振動ふるい）などが用いられる。
【００２８】
顆粒剤を製するには、医薬品に適当な添加剤を加えて混和したものを、適当な造粒法で造粒し、分級して粒子をそろえ顆粒剤とする。この造粒法には、乾式造粒法と湿式造粒法の２種類の方法がある。本発明の固形製剤の製造に利用できる方法は湿式造粒法である。
i）湿式造粒法
湿式造粒法による造粒は、医薬品混合物に、結合剤溶液を添加あるいは噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。ここでの造粒の機構により、次の造粒法がある。
（１）押出し造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を添加して練合した湿潤物を、一定の孔径から押し出し、造粒する。円柱状の造粒物が得られる。
（２）流動層造粒法：チャンパー内で、医薬品粉末を多量の空気で吹き上げて流動させ、水や結合剤溶液を噴霧して造粒させた後、空気を熱風に切り換えて造粒物を乾燥させ顆粒化する造粒方法である。混合、造粒、乾燥の各工程を同一の装置内で行うことができる。ソフトで球形の造粒ができることから、主に微粒状の散剤（細粒）の製造には、この装置が繁用されている。
（３）転動造粒法：造粒装置内で医薬品混合物を転動させながら結合剤の溶液を添加し、粒子間の付着・凝集力と回転による遠心力、そして粒子の自重などを利用して造粒する方法で、球形に近い造粒物が得られる。造粒の核となる芯粒子を加えて造粒する場合もある。
（４）解砕造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を加えて練合した湿潤塊を、装置内で回転するカッターで破砕し、適当な大きさに造粒する方法である。
（５）噴霧乾燥造粒法：医薬品を油脂類などの添加剤と混合した濃厚な溶液,または懸濁液を一定の孔径のノズルから噴霧し、微小な液滴を短時間に乾燥させる方法である。造粒物は球状で２０〜２００μｍ程度の粒子径のものが得られる。
（６）撹絆造粒法：チャンバー内で医薬品粉末を撹拌しながら、水または結合剤の溶液を加えて造粒する方法。減圧状態で撹絆造粒する装置もある。
【００２９】
湿式造粒法で製した顆粒は、結合剤溶液による付着・凝集力で粒子を凝集させるために粒子間の結合が強い。一般に、摩損度が小さく、比較的形状が整った穎粒となる。穎粒の製造工程で、乾式造粒法との相違点は、結合剤溶液添加と乾燥の工程が含まれることである。
【００３０】
素錠の製造は錠剤の製造に準じる。相違点は、前者は剤皮を有していないのに対し、後者は糖衣、ゼラチン、フィルムコーティング、腸溶性コーティング等により剤皮を有している点である。
【００３１】
素錠を製するには、次の顆粒圧縮法と直接圧縮法がある。
（１）顆粒圧縮法（間接圧縮法）：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。
（２）直接圧縮法：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成形して製するか、又はあらかじめ製した穎粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成形して製する。
【００３２】
顆粒圧縮法には、乾式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する乾式顆粒圧縮法、また、湿式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する湿式顆粒圧縮法がある。湿式製造法による顆粒を圧縮成形して製した素錠は、乾式法による顆粒圧縮の場合と比較して、成形性がよく、素錠の硬度も高く、磨損度の小さい素錠が得られる。
【００３３】
直接圧縮法には、直接粉末圧縮法（直打法、直接打錠法）と半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）がある。これらの圧縮法と乾式顆粒圧縮法は、製造工程中に結合剤溶液も添加と乾燥の工程が含まれないため、水分、熱に不安定な医薬品の打錠法として適している。
【００３４】
本発明の固形製剤（素錠）を製造するには上記のうち、湿式顆粒圧縮法および半乾式顆粒圧縮法が利用できる。
i）湿式顆粒圧縮法
主薬を含む医薬品混合物を湿式法により顆粒化し、滑沢剤を添加して打錠機で圧縮成形する方法である。圧縮成形性がよく、得られる素錠の重量偏差が少なく、素錠の外観もよいため、最も一般的に利用されている方法である。顆粒の製造条件により、素錠の機械的強度（硬度）、崩壊性などを調整できる利点がある。
ii）半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）
予め、添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤など）で製した穎粒に主薬を加えて混合し、これに必要に応じて滑沢剤または崩壊剤を加えて再び混合したものを打錠する方法である。顆粒圧縮法と直接打錠法の利点を組み合わせた有用な方法であるが、顆粒と主薬の粒子径が異なる場合の混合性に注意し、工夫する必要がある。
【００３５】
打錠機には、単発打錠機とロータリー打錠機の２種類があり、特殊なものとして、多層錠用、有核錠用の打錠機もある。
i）単発打錠機（エキセントリック型打錠機）
この打錠機の圧縮部は１組の臼と杵を用い、医薬品を臼へ、充てん、圧縮、抜圧、排出の工程を繰り返して行う打錠機であり、小量生産の打錠に適している。
（ａ）充てん工程：ホッパーに入れられた原料粉体が臼に充てんされる工程。
（ｂ）圧縮工程：ホッパーがもとの位置に戻るとき、臼に一定量の原料粉体が充てんされ、上杵が下降して圧縮される工程。
（ｃ）抜圧工程：圧縮が完了して、上杵が上昇し、続いて下杵が徐々に上昇して素錠を押し上げる工程。
（ｄ）排出工程：臼内で圧縮成形された素錠を下杵が押し上げ、素錠を臼の上面に排出する工程。
【００３６】
続いてホッパーが臼の中央に移動するときに素錠がはじかれ、同時に下杵が下降して臼内に原料粉体が充てんされる。（ａ）〜（ｄ）の工程が繰り返され、連続して打錠される。
ii）ロータリー打錠機
この打錠機は多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられており、回転盤が１回転する間で、充てん、圧縮、抜圧、排出の各工程が外周上の別々の個所で行われる。回転盤が１回転する時間で取り付けられた臼の数だけ打錠されるので、大量生産に適した打錠機である。
【００３７】
本発明の素錠を製造するに際しては、いずれの打錠機も使用することが可能である。
【実施例】
【００３８】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
下記表１に示すように、０．１％および０．５％の色素濃度で、種々の製法により固形製剤を作製した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
実施例１（湿式法、フローライトＲＥ（商品名）吸着、色素濃度０．５％）
フローライトＲＥ（商品名）１．０ｋｇおよび青色１号１．２ｋｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水２０００ｍｌを添加し、続けて同条件下で１分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、１８時間乾燥した。乾燥顆粒を７５μｍ篩で篩過をした（色素顆粒１）。
【００４１】
結晶セルロース２．５ｋｇ、タルク３００ｇおよび青色１号１１．７ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水６２５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１８０μｍの篩で篩過をした（色素顆粒２）。
【００４２】
前述２種の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．１に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計ＴＣ−１８００ＭＫII（東京電色製）で測定したところ、Ｌ＊＝６５．８，ａ＊＝−１２．９，ｂ＊＝−２６．６が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、元の製剤との色差△Ｅ＝１．６だった。
【００４３】
【表２】
【００４４】
実施例２（湿式法、結晶セルロース吸着、色素濃度０．５％）
青色１号２５ｇを水２５０ｍＬに溶解させた溶液を結晶セルロース１ｋｇに加えてボール内でヘラを用いて色が均一になるまで混合した。混合後、得られた顆粒を棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１０６μｍ篩で篩過した（色素顆粒３）。
【００４５】
得られた色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．２に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝５９．７，ａ＊＝−６．３，ｂ＊＝−３１．１が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは０．９だった。
【００４６】
【表３】
【００４７】
実施例３（湿式法、フローライトＲＥ（商品名）吸着、色素濃度０．１％）
実施例１と同様の方法で色素顆粒１を調製して篩過した。
前述の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．３に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝８８．５，ａ＊＝−０．９，ｂ＊＝−２．５が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは３．２だった。
【００４８】
【表４】
【００４９】
実施例４（湿式法、結晶セルロース吸着、色素濃度０．１％）
用いる青色１号を５ｇとし、その他の操作は実施例２と同様にして色素顆粒を調製した（色素顆粒４）。
【００５０】
得られた色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．４に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝７１．２，ａ＊＝−１２．９ ，ｂ＊＝−２６．７が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは０．９だった。
【００５１】
【表５】
【００５２】
実施例５（湿式法、サイリシア（登録商標）吸着、色素濃度０．６％）
サイリシア（登録商標）（含水二酸化ケイ素）０．６３ｋｇおよび青色１号０．３７８ｋｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水５００ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、１８時間乾燥した。（色素顆粒５）。
【００５３】
結晶セルロース２．５ｋｇ、タルク３００ｇおよび青色１号１１．７ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水６２５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１８０μｍの篩で篩過をした（色素顆粒６）。
【００５４】
前述２種の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．５に示した原料を小型混合機で混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧５４０ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２ｍｍ）を打錠した。
【００５５】
【表６】
【００５６】
比較例１（乾式法、色素濃度０．５％）
Ｔａｂｌｅ．６に示した原料のうち、青色１号と乳糖の３７ｇを混合した後、１０６μｍの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝７３．９，ａ＊＝−８．０，ｂ＊＝−１７．７が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２０．２だった。
【００５７】
【表７】
【００５８】
比較例２（湿式法、全原料吸着、色素濃度０．５％）
青色１号１．５ｇ、乳糖１８９．６ｇ、スターチ９０．０ｇ、ＨＰＣ‐Ｌ１５．０ｇ、フルニトラゼパム３．０ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。これを色素顆粒５とした。
【００５９】
Ｔａｂｌｅ．７に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝５５．３，ａ＊＝−７．８，ｂ＊＝−３２．０が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２．８だった。
【００６０】
【表８】
【００６１】
比較例３（湿式法、水溶性基材（乳糖）吸着、色素濃度０．５％）
青色１号３．３ｇと乳糖３００ｇをポリ袋内で混合し高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥品はサンプルミルを用いて粉砕した。これを色素顆粒６とした。
【００６２】
Ｔａｂｌｅ．８に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝６４．５，ａ＊＝−７．４，ｂ＊＝−２３．２が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは９．８だった。
【００６３】
【表９】
【００６４】
比較例４（乾式法、色素濃度０．１％）
Ｔａｂｌｅ．９に示した原料のうち、青色１号と乳糖の３９ｇをポリ袋で混合した後、１０６μｍの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝８３．５，ａ＊＝−７．８，ｂ＊＝−１２．３が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは７．０だった。
【００６５】
【表１０】
【００６６】
比較例５（湿式法、全原料吸着、色素濃度０．１％）
青色１号０．３ｇ、乳糖１９０．８ｇ、スターチ９０．０ｇ、ＨＰＣ‐Ｌ１５．０ｇ、フルニトラゼパム３．０ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。これを色素顆粒７とした。
【００６７】
Ｔａｂｌｅ１０に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝６６．４，ａ＊＝−１３．８，ｂ＊＝−２８．９が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２．０だった。
【００６８】
【表１１】
【試験例】
【００６９】
次に試験例を示す。
試験例１ 高湿度条件における色変化（色素０．１％）
実施例３、４および比較例４で得られた製剤を、それぞれ４０℃，７５％ＲＨの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Ｅを調べた。
【００７０】
【表１２】
【００７１】
試験例２ 高湿度条件における色変化（色素０．５％）
実施例１、２および比較例１、３で得られた製剤を、それぞれ４０℃，７５％ＲＨの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Ｅを調べた。
【００７２】
【表１３】
【００７３】
上記試験例１、２から明らかなように、本発明に基づき得られた固形製剤はいずれも４０℃、７５％ＲＨ条件下での色差が低い値を示したのに対し、乾式製法で製した製剤（比較例１、４）および高吸液基材でない基材に色素を吸着させた顆粒を一部に用いた製剤（比較例３）はいずれも高い値を示している。このことから本発明の色素を広く分散させて吸着させることにより、高湿度下で安定な色調の固形製剤を製造することが可能であることが分かった。
試験例３ 高吸液基材による淡色化効果（色素０．１％）
実施例３、４および比較例５で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
【００７４】
【表１４】
【００７５】
試験例４ 高吸液基材による淡色化効果（色素０．５％）
実施例１、２および比較例２で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
【００７６】
【表１５】
【００７７】
上記試験例３、４から明らかなように、本発明に基づき得られた固形製剤はいずれも、同じ色素含量で比較した場合において、高吸液基材でない原料のみを用いて全体に色素を吸着させて製した製剤（比較例２、５）に対して、明るく、淡い色調を有していた。
このことから本発明によって、高湿度下で安定な色調である製剤の中で、より淡色な製剤を製造することが可能であることが分かった。
試験例５ 手指や衣服への付着性評価（色素０．５％）
〔手指付着性評価〕
ろ紙1枚を水に浸して、取り出した後、軽く振って過剰な水分を飛ばした。濡れたろ紙を乾いた２枚の紙タオルではさみ、上から約２ｋｇ重で１０秒間押さえた。その湿ったろ紙にもう１枚別の乾いたろ紙を重ねて、上から約２ｋｇ重で１０秒間押さえた。２枚目のろ紙の、湿ったろ紙と接触していた面に、製剤１錠を約２ｋｇ重の力で押し当て、ろ紙についた青色色素の量を視覚的に３段階（×かなり付着する、○わずかに付着する、◎付着しない）で評価した。
【００７８】
【表１６】
【００７９】
上記試験例５から明らかなように、本発明の固形製剤はいずれも、医療機関従事者および服用者の手指や衣服への色素付着を防止できることが分かった。
試験例６ 飲料中での発色効果（色素０．５％）
〔飲料中での発色評価〕
水２５０ｍＬに対し、製剤１錠を入れ、色差計を用いて元の水との色差△Ｅを評価した。
【００８０】
【表１７】
【００８１】
上記試験例６で明らかなように、本発明の製剤は、乾式製法により製造された製剤を水に溶かした場合と比較して同等の発色効果があり、色調の変化による視認性を付与することができ、悪用防止効果が期待できることが分かった。
【００８２】
さらに、本発明者らは実施例１の方法に準じて、色素濃度が０．６％になるように固形製剤を製した。当該固形製剤は、実施例１で得られた固形製剤と同様に、高湿度下で安定な色調であり、淡色であり、かつ、手指や衣服への色素付着が防止されていた。以下に、色素濃度が０．６％における色差計のデータを示す。
【００８３】
【表１８】
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の製造方法により得られた固形製剤は飲料に添加された場合に明確な視認性を付与することができ、かつ、その色が淡色かつ安定な色調であるため、本発明の製造方法は特に悪用される可能性が高い医薬品の製造に際して極めて有用性の高い方法である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠導入剤等の医薬に着色した固形製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
海外を中心に、昏睡強盗などの犯罪目的で睡眠導入剤を他人の飲料に混入する事件が報告されている。睡眠導入剤は無色であるため、睡眠導入剤を混入した飲料と、睡眠導入剤を混入していない飲料との区別が目視ではできない。このような悪用防止のための措置としては、飲料に混入された場合に発色して異物の混入を知らせることが考えられる。
【０００３】
しかし、製剤に高容量の水溶性色素をそのまま添加したのでは、製剤の色が濃くなってしまい外観が悪くなる上に、服用する人にとって抵抗感があるという問題がある。また、空気中の水分により色素が分散して経時的に色調が変化するという問題がある。さらに、製剤中の色素が手指や衣服に付着するという問題がある。このように、無色の医薬に着色するには越えなければならないハードルがいくつもある。
【０００４】
特許文献１には、安全性が高く、安定した鮮明な色を呈する着色固形製剤を提供することを目的として、ビタミンＢ12類を含む被覆層で被覆、着色した着色固形製剤が開示されている。
【０００５】
特許文献２には、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール及びこれらの誘導体より選ばれる少なくとも一種の糖類粉末と、この糖類粉末に対する粉末形態での混合によって黄色化した酪酸リボフラビン粉末とを含有する粉末状黄色着色剤、並びに薬剤成分を含む粉末状ないし顆粒状又は粒状被着色物に当該着色剤を黄色に着色することが開示されている。
【０００６】
特許文献３には、α−ゼアカロテンもしくはβ−ゼアカロテン又はα−ゼアカロテンとβ−ゼアカロテンとの任意の相対比の混合物を食品又は医薬組成物のための着色剤として使用することが開示されている。
【０００７】
特許文献４には、薬剤成分を含有する被着色物をＣ型のリボフラビン酪酸エステルで黄色に着色することが開示されている。
【特許文献１】特開平６−７２８６１号公報
【特許文献２】特開平１１−２４６４１２号公報
【特許文献３】特表２００５−５０５６４５号公報
【特許文献４】特許２５７４１７６号公報
【０００８】
しかし、飲料中で発色して犯罪を防止するとともに、製剤としては淡色で外観にすぐれた医薬品の固形製剤はこれまでになかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、飲料に添加された場合に明確な視認性を付与するために必要な量の水溶性色素を含有し、かつ、淡色かつ安定な色調の固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々の観点から検討を重ねた結果、高容量の水溶性色素を溶媒の存在下で高吸液基材に吸着させた色素顆粒を製剤に配合することにより、空気中の水分による経時的な変色を抑制するとともに、製剤の色調を淡く抑えることができること、また、低容量の色素を高吸液基材または他の添加剤に吸着させた淡色の色素顆粒を併用することにより、製剤全体の色調を均一にすることができること、を見いだした。本発明は、かかる知見に基づき完成したものである。
【００１１】
即ち、本発明は、有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着された固形製剤を提供する。
また、本発明は、水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含む固形製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法により得られた固形製剤は飲料に添加された場合に明確な視認性を付与するために必要な量の水溶性色素を含有し、かつ、淡色かつ安定な色調であるため、悪用防止に効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において使用する高吸液基材は、以下のａ−ｃの全ての性質を有する基材であり、好ましくは、内部に空隙を有する多孔質基材である。
ｂ．水に不溶性または難溶性である。
ｃ．液体保持能力が０．８ｍＬ／ｇ以上である。
【００１４】
本発明において使用する高吸液基材としては、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて使用することが可能である。さらにその粒子構造が多孔質であれば粒子内部に表面積がさらに増加し、より多くの色素を吸着できることから、本発明により適している。一例として、エーザイ株式会社から発売されているフローライトＲＥ（商品名）が挙げられる。フローライトＲＥ（商品名）は特殊な形状を有したケイ酸カルシウムであり、構成成分はＳｉＯ２およびＣａＯからなり、その構造はジャイロライト型または花弁型であり、粒子内部に空隙が多く、表面積、嵩および吸液量が高いものである。なお、下記に示すように、従来からケイ酸カルシウムは製剤において使用されているが、水溶性色素を吸着する目的で使用することは示唆されていない。
【００１５】
特許文献５には、苦味薬物の苦味をマスクする目的でケイ酸カルシウムを配合した苦味薬物含有固形剤が開示されている。
特許文献６には、低融点物質を含む固形剤を製造する際に生じるスティッキングやキャッピングを防止する目的で低融点物質にケイ酸カルシウムを配合した固形剤が開示されている。
【００１６】
特許文献７には、薬物の放出速度及び経皮吸収性をコントロールすることができる外用剤を提供する目的で、薬物を吸着させたケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする外用剤が記載されている。また、特許文献５には、対象薬物としてフルザゼパム、フルニトラゼパム等の催眠鎮静剤が記載されているが、ケイ酸カルシウムに水溶性色素を吸着することは示唆すらない。
【００１７】
特許文献８には、花弁状ケイ酸カルシウム粒子と酸性水溶液を反応させることにより得られる酸処理ケイ酸カルシウム粒子が開示されており、この粉体粒子表面のケイ酸カルシウムが一部除去された酸処理ケイ酸カルシウム粒子は酸性薬物に対し安定であり、酸性の医薬品の粉体化、錠剤、賦形剤、配合剤として有用であることが記載されている。
【００１８】
特許文献９には、急速に崩壊するタブレット、顆粒等の固体形態医薬品を提供する目的で、約１：１以上約２．５：１以下のアスペクト比（平均長軸直径／平均短軸直径）を有し、約２０ｍｌ／１００ｇ以上約２２０ｍｌ／１００ｇ以下の吸油量を有するメタケイ酸カルシウムを医薬品添加物として用いることが記載されている。
【特許文献５】特開昭６３−２４３０３４号公報
【特許文献６】特開昭６３−２４３０３５号公報
【特許文献８】特開２００１−１０６５２２号公報
【特許文献９】特表２００５−５２６６７７号公報 本発明において固形製剤とは、散剤、顆粒剤または素錠のいずれかを意味する。
【００１９】
本発明において使用する水溶性色素としては、青色１号、青色２号、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的を達成するために、色素の添加量は、薬剤の０．１重量％以上を加える必要がある。色素添加量の上限は特に限定されないが、２．０重量％、好ましくは１．０重量％、特に好ましくは０．６重量％である。
【００２０】
本発明において有効成分とは、全ての薬効成分を意味し、例えば、向精神薬のような中枢神経作用薬が挙げられる。向精神薬の例としては、睡眠導入剤が挙げられ、具体的には、フルニトラゼパム、フルザゼパム、抱水クロラール、ニメタゼパム、ハロキサゾラム、塩酸フルラゼパム、トリアゾラム、ペルラピン、エスタゾラム、フェノバルビタールナトリウム、アモバルビタールナトリウム、エチナメート、臭化カリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、セコバルビタールナトリウム、セミコハク酸ナトリウム、ニトラゼパム、メルベンルーホルテ、バルビタール、ブロムワレイル尿素、ヘキソバルビタール、ベントバルビタール塩、リン酸、トリクロロエチルナトリウム等が挙げられる。
【００２１】
本発明において使用される溶媒としては、水、アルコール類、エステル類等あるいはその混合物が挙げられ、好ましくは水である。
本発明では、水溶性色素を吸着した高吸液基材以外の構成成分の全部または一部を同系統色の色素で着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。好ましくは、高容量の水溶性色素吸着した高吸液基材からなる第１の色素顆粒と、低容量の水溶性色素が吸着した高吸液基材からなる第２の色素顆粒を作製し、これらを併用することにより、固形製剤における第１の色素顆粒以外の部分を、第２の色素顆粒により着色して、製剤全体の色調を均一にすることが可能である。
【００２２】
本発明において「色調」を評価するために、分光式色差計を使用している。その原理は、ある物質に対して白色光を照射した際に、反射あるいは透過した光を可視光領域内で特定波長ごとに区切り、各波長における吸収率を求め、その物質が持つ絶対的な「色調」を計算により求める方法である。測定結果はＪＩＳ規格にも採用されているＣＩＥ（国際照明委員会）により制定されたＬ＊ａ＊ｂ＊表色系で表される。絶対的な色空間において、Ｌ＊は「明るさ」を、ａ＊は「赤⇔緑」、ｂ＊は「黄⇔青」をそれぞれ表現している。
【００２３】
本発明において、「彩度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、ａ＊およびｂ＊を用いて（ａ＊２＋ｂ＊２）１／２で表される値である。一般的に彩度が高いほうが、人間の視覚的に色味が強いと感じる。
【００２４】
本発明において、「明度」とは、分光式色差計による測定から得られるＬ＊ａ＊ｂ＊表色系において、Ｌ＊の値である。明度が高いほうが人間の視覚的に明るいと感じられる。
本発明において、「淡色化」とは、上記「彩度」がより低く、「明度」がより高いことであり、一般的に人間の視覚的により淡い色調だと感じる。
【００２５】
本発明において、「色差△Ｅ」とは、ある２つの物質について、Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系のＬ＊、ａ＊、ｂ＊それぞれの差△Ｌ＊、△ａ＊、△ｂ＊を用いて、（△Ｌ＊２＋△ａ＊２＋△ｂ＊２）１／２で表される。
【００２６】
本発明の固形製剤（散剤、顆粒剤または素錠）は、以下に説明する公知の製剤方法を利用して製造することができる。
散剤を製するには、通例、医薬品をそのまま、又は医薬品に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの適当な添加剤を加え、適当な方法で粉末又は微粒状とする。散剤には、形態の上から粉末状の散剤と微粒状の散剤の２種類がある。粉末状の散剤を製するには、原料となる粒子が大きい場合、大きさを揃えるために粉砕が行われ、篩過・分級し、混合する。また、微粒状の散剤（細粒）を製するには、医薬品をそのまま、または添加剤を加えて均等に混和したものを、流動層造粒法などの方法により造粒し、乾燥、整粒する。
【００２７】
粉砕操作に際しては、ボールミル、振動ボールミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機が用いられる。一般に、篩過・分級にはジャイロシフター（振動ふるい）などが用いられる。
【００２８】
顆粒剤を製するには、医薬品に適当な添加剤を加えて混和したものを、適当な造粒法で造粒し、分級して粒子をそろえ顆粒剤とする。この造粒法には、乾式造粒法と湿式造粒法の２種類の方法がある。本発明の固形製剤の製造に利用できる方法は湿式造粒法である。
i）湿式造粒法
湿式造粒法による造粒は、医薬品混合物に、結合剤溶液を添加あるいは噴霧し、医薬品粒子を凝集させて造粒し、乾燥、分級して顆粒化する方法である。ここでの造粒の機構により、次の造粒法がある。
（１）押出し造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を添加して練合した湿潤物を、一定の孔径から押し出し、造粒する。円柱状の造粒物が得られる。
（２）流動層造粒法：チャンパー内で、医薬品粉末を多量の空気で吹き上げて流動させ、水や結合剤溶液を噴霧して造粒させた後、空気を熱風に切り換えて造粒物を乾燥させ顆粒化する造粒方法である。混合、造粒、乾燥の各工程を同一の装置内で行うことができる。ソフトで球形の造粒ができることから、主に微粒状の散剤（細粒）の製造には、この装置が繁用されている。
（３）転動造粒法：造粒装置内で医薬品混合物を転動させながら結合剤の溶液を添加し、粒子間の付着・凝集力と回転による遠心力、そして粒子の自重などを利用して造粒する方法で、球形に近い造粒物が得られる。造粒の核となる芯粒子を加えて造粒する場合もある。
（４）解砕造粒法：医薬品混合物に結合剤溶液を加えて練合した湿潤塊を、装置内で回転するカッターで破砕し、適当な大きさに造粒する方法である。
（５）噴霧乾燥造粒法：医薬品を油脂類などの添加剤と混合した濃厚な溶液,または懸濁液を一定の孔径のノズルから噴霧し、微小な液滴を短時間に乾燥させる方法である。造粒物は球状で２０〜２００μｍ程度の粒子径のものが得られる。
（６）撹絆造粒法：チャンバー内で医薬品粉末を撹拌しながら、水または結合剤の溶液を加えて造粒する方法。減圧状態で撹絆造粒する装置もある。
【００２９】
湿式造粒法で製した顆粒は、結合剤溶液による付着・凝集力で粒子を凝集させるために粒子間の結合が強い。一般に、摩損度が小さく、比較的形状が整った穎粒となる。穎粒の製造工程で、乾式造粒法との相違点は、結合剤溶液添加と乾燥の工程が含まれることである。
【００３０】
素錠の製造は錠剤の製造に準じる。相違点は、前者は剤皮を有していないのに対し、後者は糖衣、ゼラチン、フィルムコーティング、腸溶性コーティング等により剤皮を有している点である。
【００３１】
素錠を製するには、次の顆粒圧縮法と直接圧縮法がある。
（１）顆粒圧縮法（間接圧縮法）：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。
（２）直接圧縮法：医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成形して製するか、又はあらかじめ製した穎粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成形して製する。
【００３２】
顆粒圧縮法には、乾式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する乾式顆粒圧縮法、また、湿式造粒法により顆粒を作り、必要に応じて滑沢剤を添加して圧縮成形する湿式顆粒圧縮法がある。湿式製造法による顆粒を圧縮成形して製した素錠は、乾式法による顆粒圧縮の場合と比較して、成形性がよく、素錠の硬度も高く、磨損度の小さい素錠が得られる。
【００３３】
直接圧縮法には、直接粉末圧縮法（直打法、直接打錠法）と半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）がある。これらの圧縮法と乾式顆粒圧縮法は、製造工程中に結合剤溶液も添加と乾燥の工程が含まれないため、水分、熱に不安定な医薬品の打錠法として適している。
【００３４】
本発明の固形製剤（素錠）を製造するには上記のうち、湿式顆粒圧縮法および半乾式顆粒圧縮法が利用できる。
i）湿式顆粒圧縮法
主薬を含む医薬品混合物を湿式法により顆粒化し、滑沢剤を添加して打錠機で圧縮成形する方法である。圧縮成形性がよく、得られる素錠の重量偏差が少なく、素錠の外観もよいため、最も一般的に利用されている方法である。顆粒の製造条件により、素錠の機械的強度（硬度）、崩壊性などを調整できる利点がある。
ii）半乾式顆粒圧縮法（セミ直打法）
予め、添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤など）で製した穎粒に主薬を加えて混合し、これに必要に応じて滑沢剤または崩壊剤を加えて再び混合したものを打錠する方法である。顆粒圧縮法と直接打錠法の利点を組み合わせた有用な方法であるが、顆粒と主薬の粒子径が異なる場合の混合性に注意し、工夫する必要がある。
【００３５】
打錠機には、単発打錠機とロータリー打錠機の２種類があり、特殊なものとして、多層錠用、有核錠用の打錠機もある。
i）単発打錠機（エキセントリック型打錠機）
この打錠機の圧縮部は１組の臼と杵を用い、医薬品を臼へ、充てん、圧縮、抜圧、排出の工程を繰り返して行う打錠機であり、小量生産の打錠に適している。
（ａ）充てん工程：ホッパーに入れられた原料粉体が臼に充てんされる工程。
（ｂ）圧縮工程：ホッパーがもとの位置に戻るとき、臼に一定量の原料粉体が充てんされ、上杵が下降して圧縮される工程。
（ｃ）抜圧工程：圧縮が完了して、上杵が上昇し、続いて下杵が徐々に上昇して素錠を押し上げる工程。
（ｄ）排出工程：臼内で圧縮成形された素錠を下杵が押し上げ、素錠を臼の上面に排出する工程。
【００３６】
続いてホッパーが臼の中央に移動するときに素錠がはじかれ、同時に下杵が下降して臼内に原料粉体が充てんされる。（ａ）〜（ｄ）の工程が繰り返され、連続して打錠される。
ii）ロータリー打錠機
この打錠機は多数の臼と杵のセットが回転盤（ターンテーブル）に取り付けられており、回転盤が１回転する間で、充てん、圧縮、抜圧、排出の各工程が外周上の別々の個所で行われる。回転盤が１回転する時間で取り付けられた臼の数だけ打錠されるので、大量生産に適した打錠機である。
【００３７】
本発明の素錠を製造するに際しては、いずれの打錠機も使用することが可能である。
【実施例】
【００３８】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明を何ら限定するものではない。
下記表１に示すように、０．１％および０．５％の色素濃度で、種々の製法により固形製剤を作製した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
実施例１（湿式法、フローライトＲＥ（商品名）吸着、色素濃度０．５％）
フローライトＲＥ（商品名）１．０ｋｇおよび青色１号１．２ｋｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水２０００ｍｌを添加し、続けて同条件下で１分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、１８時間乾燥した。乾燥顆粒を７５μｍ篩で篩過をした（色素顆粒１）。
【００４１】
結晶セルロース２．５ｋｇ、タルク３００ｇおよび青色１号１１．７ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水６２５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１８０μｍの篩で篩過をした（色素顆粒２）。
【００４２】
前述２種の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．１に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計ＴＣ−１８００ＭＫII（東京電色製）で測定したところ、Ｌ＊＝６５．８，ａ＊＝−１２．９，ｂ＊＝−２６．６が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、元の製剤との色差△Ｅ＝１．６だった。
【００４３】
【表２】
【００４４】
実施例２（湿式法、結晶セルロース吸着、色素濃度０．５％）
青色１号２５ｇを水２５０ｍＬに溶解させた溶液を結晶セルロース１ｋｇに加えてボール内でヘラを用いて色が均一になるまで混合した。混合後、得られた顆粒を棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１０６μｍ篩で篩過した（色素顆粒３）。
【００４５】
得られた色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．２に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝５９．７，ａ＊＝−６．３，ｂ＊＝−３１．１が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは０．９だった。
【００４６】
【表３】
【００４７】
実施例３（湿式法、フローライトＲＥ（商品名）吸着、色素濃度０．１％）
実施例１と同様の方法で色素顆粒１を調製して篩過した。
前述の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．３に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝８８．５，ａ＊＝−０．９，ｂ＊＝−２．５が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは３．２だった。
【００４８】
【表４】
【００４９】
実施例４（湿式法、結晶セルロース吸着、色素濃度０．１％）
用いる青色１号を５ｇとし、その他の操作は実施例２と同様にして色素顆粒を調製した（色素顆粒４）。
【００５０】
得られた色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．４に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２．５ｍｍ）を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝７１．２，ａ＊＝−１２．９ ，ｂ＊＝−２６．７が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは０．９だった。
【００５１】
【表５】
【００５２】
実施例５（湿式法、サイリシア（登録商標）吸着、色素濃度０．６％）
サイリシア（登録商標）（含水二酸化ケイ素）０．６３ｋｇおよび青色１号０．３７８ｋｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水５００ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、１８時間乾燥した。（色素顆粒５）。
【００５３】
結晶セルロース２．５ｋｇ、タルク３００ｇおよび青色１号１１．７ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水６２５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥顆粒を１８０μｍの篩で篩過をした（色素顆粒６）。
【００５４】
前述２種の色素顆粒を用いてＴａｂｌｅ．５に示した原料を小型混合機で混合し、ロータリー式打錠機を用いて打錠圧５４０ｋｇｆで扁平錠（直径９ｍｍ，厚み約２ｍｍ）を打錠した。
【００５５】
【表６】
【００５６】
比較例１（乾式法、色素濃度０．５％）
Ｔａｂｌｅ．６に示した原料のうち、青色１号と乳糖の３７ｇを混合した後、１０６μｍの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝７３．９，ａ＊＝−８．０，ｂ＊＝−１７．７が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２０．２だった。
【００５７】
【表７】
【００５８】
比較例２（湿式法、全原料吸着、色素濃度０．５％）
青色１号１．５ｇ、乳糖１８９．６ｇ、スターチ９０．０ｇ、ＨＰＣ‐Ｌ１５．０ｇ、フルニトラゼパム３．０ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。これを色素顆粒５とした。
【００５９】
Ｔａｂｌｅ．７に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝５５．３，ａ＊＝−７．８，ｂ＊＝−３２．０が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２．８だった。
【００６０】
【表８】
【００６１】
比較例３（湿式法、水溶性基材（乳糖）吸着、色素濃度０．５％）
青色１号３．３ｇと乳糖３００ｇをポリ袋内で混合し高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。乾燥品はサンプルミルを用いて粉砕した。これを色素顆粒６とした。
【００６２】
Ｔａｂｌｅ．８に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝６４．５，ａ＊＝−７．４，ｂ＊＝−２３．２が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは９．８だった。
【００６３】
【表９】
【００６４】
比較例４（乾式法、色素濃度０．１％）
Ｔａｂｌｅ．９に示した原料のうち、青色１号と乳糖の３９ｇをポリ袋で混合した後、１０６μｍの篩で篩過した。篩処理品および残りの原料を加えてＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計で測定したところ、Ｌ＊＝８３．５，ａ＊＝−７．８，ｂ＊＝−１２．３が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは７．０だった。
【００６５】
【表１０】
【００６６】
比較例５（湿式法、全原料吸着、色素濃度０．１％）
青色１号０．３ｇ、乳糖１９０．８ｇ、スターチ９０．０ｇ、ＨＰＣ‐Ｌ１５．０ｇ、フルニトラゼパム３．０ｇを高速攪拌造粒機に投入し、ブレード１５０ｒｐｍ、クロススクリュー２０００ｒｐｍ条件下で１分間混合した。混合後、精製水４５ｍｌを添加し、続けて同条件下で３分間攪拌造粒を行った。得られた顆粒は棚型乾燥機で６５℃、６時間乾燥した。これを色素顆粒７とした。
【００６７】
Ｔａｂｌｅ１０に示した原料をＶ型ミキサーで混合し、単発打錠機を用いて打錠圧６００ｋｇｆで直径９ｍｍの扁平錠を打錠した。得られた製剤の表面の色調を色差計を用いて測定したところ、Ｌ＊＝６６．４，ａ＊＝−１３．８，ｂ＊＝−２８．９が得られた。また同製剤を４５℃，７５％ＲＨ条件下に１日放置したところ、色差△Ｅは２．０だった。
【００６８】
【表１１】
【試験例】
【００６９】
次に試験例を示す。
試験例１ 高湿度条件における色変化（色素０．１％）
実施例３、４および比較例４で得られた製剤を、それぞれ４０℃，７５％ＲＨの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Ｅを調べた。
【００７０】
【表１２】
【００７１】
試験例２ 高湿度条件における色変化（色素０．５％）
実施例１、２および比較例１、３で得られた製剤を、それぞれ４０℃，７５％ＲＨの条件下に一日放置した。前後における製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その変化度△Ｅを調べた。
【００７２】
【表１３】
【００７３】
上記試験例１、２から明らかなように、本発明に基づき得られた固形製剤はいずれも４０℃、７５％ＲＨ条件下での色差が低い値を示したのに対し、乾式製法で製した製剤（比較例１、４）および高吸液基材でない基材に色素を吸着させた顆粒を一部に用いた製剤（比較例３）はいずれも高い値を示している。このことから本発明の色素を広く分散させて吸着させることにより、高湿度下で安定な色調の固形製剤を製造することが可能であることが分かった。
試験例３ 高吸液基材による淡色化効果（色素０．１％）
実施例３、４および比較例５で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
【００７４】
【表１４】
【００７５】
試験例４ 高吸液基材による淡色化効果（色素０．５％）
実施例１、２および比較例２で得られた製剤表面の色調を、色差計を用いて測定し、その明度および彩度を比較した。
【００７６】
【表１５】
【００７７】
上記試験例３、４から明らかなように、本発明に基づき得られた固形製剤はいずれも、同じ色素含量で比較した場合において、高吸液基材でない原料のみを用いて全体に色素を吸着させて製した製剤（比較例２、５）に対して、明るく、淡い色調を有していた。
このことから本発明によって、高湿度下で安定な色調である製剤の中で、より淡色な製剤を製造することが可能であることが分かった。
試験例５ 手指や衣服への付着性評価（色素０．５％）
〔手指付着性評価〕
ろ紙1枚を水に浸して、取り出した後、軽く振って過剰な水分を飛ばした。濡れたろ紙を乾いた２枚の紙タオルではさみ、上から約２ｋｇ重で１０秒間押さえた。その湿ったろ紙にもう１枚別の乾いたろ紙を重ねて、上から約２ｋｇ重で１０秒間押さえた。２枚目のろ紙の、湿ったろ紙と接触していた面に、製剤１錠を約２ｋｇ重の力で押し当て、ろ紙についた青色色素の量を視覚的に３段階（×かなり付着する、○わずかに付着する、◎付着しない）で評価した。
【００７８】
【表１６】
【００７９】
上記試験例５から明らかなように、本発明の固形製剤はいずれも、医療機関従事者および服用者の手指や衣服への色素付着を防止できることが分かった。
試験例６ 飲料中での発色効果（色素０．５％）
〔飲料中での発色評価〕
水２５０ｍＬに対し、製剤１錠を入れ、色差計を用いて元の水との色差△Ｅを評価した。
【００８０】
【表１７】
【００８１】
上記試験例６で明らかなように、本発明の製剤は、乾式製法により製造された製剤を水に溶かした場合と比較して同等の発色効果があり、色調の変化による視認性を付与することができ、悪用防止効果が期待できることが分かった。
【００８２】
さらに、本発明者らは実施例１の方法に準じて、色素濃度が０．６％になるように固形製剤を製した。当該固形製剤は、実施例１で得られた固形製剤と同様に、高湿度下で安定な色調であり、淡色であり、かつ、手指や衣服への色素付着が防止されていた。以下に、色素濃度が０．６％における色差計のデータを示す。
【００８３】
【表１８】
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の製造方法により得られた固形製剤は飲料に添加された場合に明確な視認性を付与することができ、かつ、その色が淡色かつ安定な色調であるため、本発明の製造方法は特に悪用される可能性が高い医薬品の製造に際して極めて有用性の高い方法である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着された固形製剤。
【請求項２】
前記高吸液基材が多孔質基材である請求項１の固形製剤。
【請求項３】
前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものである、請求項１の固形製剤。
【請求項４】
前記高吸液基材がフローライトＲＥ（商品名）である請求項１の固形製剤。
【請求項５】
前記有効成分が睡眠導入剤である請求項１の固形製剤。
【請求項６】
前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項５の固形製剤。
【請求項７】
水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含む固形製剤の製造方法。
【請求項８】
前記色素顆粒を得る工程が、彩度が異なる２種以上の色素顆粒を得る工程である請求項７の製造方法。
【請求項９】
前記高吸液基材が多孔質基材である請求項７または８の製造方法。
【請求項１０】
前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものである、請求項７または８の製造方法。
【請求項１１】
前記高吸液基材がフローライトＲＥ（商品名）である請求項７または８の製造方法。
【請求項１２】
前記有効成分が睡眠導入剤である請求項７または８の製造方法。
【請求項１３】
前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項１２の製造方法。
【請求項１】
有効成分、０．１重量％以上の水溶性色素および高吸液基材を含み、少なくとも一部の水溶性色素が高吸液基材に吸着された固形製剤。
【請求項２】
前記高吸液基材が多孔質基材である請求項１の固形製剤。
【請求項３】
前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものである、請求項１の固形製剤。
【請求項４】
前記高吸液基材がフローライトＲＥ（商品名）である請求項１の固形製剤。
【請求項５】
前記有効成分が睡眠導入剤である請求項１の固形製剤。
【請求項６】
前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項５の固形製剤。
【請求項７】
水溶性色素と高吸液基材を溶媒の存在下で混合し、乾燥して色素顆粒を得る工程、当該色素顆粒を有効成分と混合する工程を含む固形製剤の製造方法。
【請求項８】
前記色素顆粒を得る工程が、彩度が異なる２種以上の色素顆粒を得る工程である請求項７の製造方法。
【請求項９】
前記高吸液基材が多孔質基材である請求項７または８の製造方法。
【請求項１０】
前記高吸液基材が、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素（ケイ酸）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸から選択されるいずれか１種または２種以上を組み合わせたものである、請求項７または８の製造方法。
【請求項１１】
前記高吸液基材がフローライトＲＥ（商品名）である請求項７または８の製造方法。
【請求項１２】
前記有効成分が睡眠導入剤である請求項７または８の製造方法。
【請求項１３】
前記睡眠導入剤がフルニトラゼパムである請求項１２の製造方法。
【公開番号】特開２００９−２５６２６５（Ｐ２００９−２５６２６５Ａ）
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１０９０５３（Ｐ２００８−１０９０５３）
【出願日】平成２０年４月１８日（２００８．４．１８）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１８日（２００８．４．１８）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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