睡眠障害の予防・治療剤
【課題】睡眠障害の予防や治療に有用なキサンチン誘導体の提供。
【解決手段】下記の式（Ｉ）：
〔Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は水素原子、低級アルキル基などを示し；Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基などを示し；ｎは０〜４の整数を示す）などを示し；Ｘ1及びＸ2はＯ又はＳを示す〕で表されるキサンチン誘導体〔例えば（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンなど〕又は薬理的に許容されるその塩を有効成分として含み、ナルコレプシー、反復性過眠症、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害の予防や治療に有用な医薬。
【解決手段】下記の式（Ｉ）：
〔Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は水素原子、低級アルキル基などを示し；Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基などを示し；ｎは０〜４の整数を示す）などを示し；Ｘ1及びＸ2はＯ又はＳを示す〕で表されるキサンチン誘導体〔例えば（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンなど〕又は薬理的に許容されるその塩を有効成分として含み、ナルコレプシー、反復性過眠症、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害の予防や治療に有用な医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬の発明に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害は、内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム睡眠障害などの睡眠異常；覚醒障害、睡眠・覚醒移行障害などの睡眠随伴症；及び精神障害や神経学的障害などに関連する睡眠障害などに大別される疾患であり、約９０種類にも達する多数の疾患に細分されている（睡眠障害の国際的診断分類：ＩＣＳＤ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）１９９０）。このように多様な症状や病因をもつ睡眠障害に対しては、その症状や病因にあわせてバルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、向精神薬など種々の薬剤が用いられている。キサンチン誘導体としてはカフェイン、ペントキシフィリンなどの薬剤が用いられている。
【０００３】
一方、アデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗パーキンソン病作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、又は中枢興奮作用を有するキサンチン誘導体が知られている（特許文献１〜７及び非特許文献１〜２）。しかしながら、上記刊行物には、これらのキサンチン誘導体が睡眠障害の予防や治療に有用であることは示唆ないし教示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭４７−２６５１６号公報
【特許文献２】ＷＯ９２／０６９７６号公報
【特許文献３】特開平６−２１１８５６号公報
【特許文献４】特開平６−２３９８６２号公報
【特許文献５】ＷＯ９５／２３１６５号公報
【特許文献６】特開平６−１６５５９号公報
【特許文献７】ＷＯ９４／０１１１４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３４巻、１４３１頁、１９９１年
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、１３３３頁、１９９３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、上記の刊行物に開示されたキサンチン誘導体が睡眠時間の短縮作用や覚醒作用などの生理作用を有しており、睡眠障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、又は低級アルキニル基を示し；Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（式中、Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示し、ｎは０〜４の整数を示す）、又は下記の式Ａ：
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、Ｚは置換若しくは非置換のアリール基、下記の式Ｂ：
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｒ6は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し、ｍは１〜３の整数を示す）で表される基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示す〕で表される基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立にＯ又はＳを示す｝で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む睡眠障害の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１４】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ4が式Ａで表される基（ただしＹ1及びＹ2は共に水素原子である）であり、Ｘ1及びＸ2が共にＯである上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の予防及び／又は治療剤；並びに、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の予防及び／又は治療剤が提供される。
【００１５】
別の観点からは、上記の予防及び／又は治療剤の製造のための上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；並びに、睡眠障害の予防及び／又は治療方法であって、上記物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の医薬は、ナルコレプシー、反復性過眠症、突発性過眠症、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害の予防及び／又は治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において、ある置換基について「低級」という場合には、特に言及しない限り、その置換基の炭素原子数が１ないし６個（不飽和結合を含む置換基については２ないし６個）、好ましくは１ないし４個（不飽和結合を含む置換基については２ないし４個）であることを意味している。また、本明細書において用いられる「低級アルキル基」という用語、又は１又は２個以上の低級アルキル基を構成要素として含む置換基（低級アルキルアミノ基や低級アルカノイル基など）における「低級アルキル」という用語又はその類義語は、炭素原子数１ないし６個、好ましくは炭素原子数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味している。具体的には、低級アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。
【００１８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、又は低級アルキニル基を示す。低級アルケニル基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、クロチル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などを用いることができる。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されないが、１個又は２個、好ましくは１個である。低級アルキニル基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などを用いることができる。アルキニル基に含まれる三重結合の数は特に限定されないが、好ましくは１個である。
【００１９】
Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（ｎは０〜４の整数を示す）、又は上記の式Ａで表される基を示す。シクロアルキル基としては、３ないし８員環のシクロアルキル基を用いることができ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを好適に用いることができる。上記のシクロアルキル基の環上には１ないし２個以上の低級アルキル基が置換していてもよい。
【００２０】
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基、 又は置換若しくは非置換の複素環基を示す。アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基などを好適に用いることができる。複素環基としては、例えば、５ないし１０員環の単環性複素環基あるいは縮合複素環基を用いることができ、これらの複素環基は窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を２個以上含んでいてもよい。より具体的には、複素環基として、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、トリアジニル基、インドリル基、キノリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基などを用いることができる。
【００２１】
本明細書において、ある置換基について置換若しくは非置換という場合には、その置換基が１個又は２個以上、好ましくは１ないし３個の官能基を有する場合があることを意味している。そのような官能基が２個以上存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。このような官能基としては、例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基など）、ジ低級アルキルアミノ基（エチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基など）、ハロゲン化低級アルキル基（トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基など）、ハロゲン化低級アルコキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基など）、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基など）、アリール基（フェニル基、ナフチル基など）、アリールオキシ基（フェノキシ基、ナフトキシ基など）、低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基など）、低級アルカノイルオキシ基（アセトキシ基など）、アロイル基（ベンゾイル基、ナフトイル基など）アロイルオキシ基（ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基など）、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基など）、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルホン酸基、低級アルコキシスルホニル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基などを挙げることができる。もっとも、官能基の種類はこれらに限定されることはなく、また、上記に具体的に示した官能基がさらに１個又は２個以上の官能基を有していてもよい。例えば、低級アルコキシに置換する官能基としては、例えば、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アジド基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２２】
上記の式Ａで表される基において、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示す。式中、Ｙ2及びＺについての波線は、Ｙ1及びＹ2が二重結合に関してシス又はトランス配置（あるいはＥ又はＺ）のいずれかであるか、又は両者の異性体の混合物であることを示している。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。Ｙ1及びＹ2がトランス配置であり、ともに水素原子であることが好ましい。Ｚは、置換若しくは非置換のアリール基、上記の式Ｂで表される基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示す。アリール基又は複素環基としては上記に例示したものを用いることができる。
【００２３】
上記の式Ｂで表される基において、Ｒ6は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し、ｍは１〜３の整数を示す。低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基などを用いることができ、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。置換アミノ基としては、例えば、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基（アセチルアミノ基など）、アラルキルアミノ基（ベンジルアミノ基など）などを挙げることができる。Ｒ6が水素原子以外の基である場合には、フェニル基上のＲ6の置換位置は特に限定されない。
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立にＯ又はＳを示すが、両者が酸素原子であることが好ましい。
【００２４】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容される塩を用いることができる。このような塩として、例えば、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、又はアミノ酸付加塩などを挙げることができる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩を用いることができる。金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を用いることができる。アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩を挙げることができ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩を挙げることができる。また、アミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩は、水和物又は各種溶媒との付加物（溶媒和物）の形態で存在することもあるが、本発明の医薬の有効成分として、任意の水和物、又は生理学的に許容される任意の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒は生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、エタノール、アセトンなどを用いることができる。式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合もあるが、純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、又はこれらの異性体の任意の混合物、ラセミ体などを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。さらに、１個又は２個以上の二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。
【００２６】
上記式（Ｉ）に包含される化合物は、特公昭４７−２６５１６号公報；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３４巻、１４３１頁、１９９１年；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、１３３３頁、１９９３年；ＷＯ９２／０６９７６号公報；特開平６−２１１８５６号公報；特開平６−２３９８６２号公報；ＷＯ９５／２３１６５号公報；特開平６−１６５５９号公報；及びＷＯ９４／０１１１４号公報などの刊行物に記載された方法に従って、又はそれらの方法に適宜の修飾や改変を加えることにより容易に製造することができる。塩の形態の物質は、例えば、遊離形態の式（Ｉ）の化合物から当業者に周知の方法に従って製造することができる。なお、本発明の医薬に特に好適な化合物として（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６号公報の実施例２に記載された化合物）を挙げることができるが、本発明の医薬の有効成分は上記化合物に限定されることはない。
【００２７】
本発明の医薬は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用である。睡眠障害に関しては種々の分類が報告されており、多様な症状や病因が明らかにされている。例えば、睡眠障害の国際分類（ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）に従えば、睡眠障害には（Ａ）睡眠異常（内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、及び概日リズム睡眠障害を含む）、（Ｂ）睡眠随伴症（覚醒障害、睡眠・覚醒移行障害、通常レム睡眠と関連する睡眠随伴症、その他の睡眠随伴症を含む）、（Ｃ）身体疾患・精神障害と関連する睡眠障害（精神障害と関連するもの、神経学的障害と関連するもの、他の身体疾患と関連するものを含む）、及び（Ｄ）提案検討中の睡眠障害（例えば、短時間睡眠者、長時間睡眠者、亜覚醒症候群などを含む）が包含される。本発明の医薬はこれらの睡眠障害のいずれにも適用可能であり、また、他の分類（例えば、アメリカ睡眠障害センター連合会のＡＳＤＣ；アメリカ精神医学会のＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ又はＤＳＭ−ＩＶ；国際疾病分類のＩＣＤ−１０など）に従って特定されるいずれの睡眠障害にも適用可能である（睡眠障害の分類については、菱川泰夫著、神経精神薬理、第１８巻、第２号、第６５〜７２頁を参照のこと）。
【００２８】
これらの睡眠障害のうち、本発明の医薬の好適な適用対象としては、例えば、ナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ）、反復性過眠症（周期性傾眠症、ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、突発性過眠症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、外傷性過眠症（ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、概日リズム睡眠障害（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などを挙げることができるが、本発明の医薬の適用対象はこれらに限定されることはない。なお、本発明の医薬は覚醒作用を有しているので、老年痴呆の予防及び／又は治療薬としても有用である。
【００２９】
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。これらの群から選ばれる２以上の物質を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、これらの群から選ばれる物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物には、他の医薬の有効成分、例えば、睡眠障害の予防及び／又は治療に用いられる他の医薬の有効成分などの１種又は２種以上を適宜配合することが可能である。
【００３０】
本発明の医薬の好ましい態様である医薬組成物は、上記の群から選ばれる有効成分である物質を製剤学的に許容される製剤用添加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。このような医薬組成物は単位投与形態の組成物とすることが望ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、予防及び／又は治療に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の形態は上記に例示した製剤に限定されることはない。
【００３１】
経口投与に適当な医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水；蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００３２】
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
【００３３】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、一般的には、成人一日当り１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇが適当である。上記の投与量を１日１回ないし数回にわけて投与してもよい。上記の投与量及び投与回数は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療及び／又は予防すべき疾患の種類、治療及び／又は予防の目的、症状及び重篤度などの因子を考慮して適宜増減することが望ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、式（Ｉ）の化合物として、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（以下、「化合物１」という。）を用いた。
【００３５】
例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物１（４０ｇ）、ラクトース（２８６．８ｇ）及び馬鈴薯でんぷん（６０ｇ）を混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒して打錠用顆粒とした。この顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得た。
【００３６】
＜処方＞
化合物１ ２０ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
（合計） ２００ｍｇ
【００３７】
例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物１（２００ｇ）、アビセル（９９５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得た。
【００３８】
＜処方＞
化合物１ ２０ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
（合計） １２０ｍｇ
【００３９】
例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製した。化合物１（１ｇ）を精製ダイズ油（１００ｇ）に溶解させ、精製卵黄レシチン（１２ｇ）及び注射用グリセリン（２５ｇ）を加えた。この混合物を常法により注射用蒸留水で１，０００ｍｌとして練合・乳化した。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得た。
【００４０】
＜処方＞
化合物１ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
（合計） ２．００ｍｌ
【００４１】
例４：肛門坐剤
常法により、次の組成からなる直腸投与の製剤を調製した。ウィテプゾールTMＨ１５（ダイナマイトノーベル社製，６７８．８ｇ）及びウィテプゾールTMＥ７５（ダイナマイトノーベル社製，２９０．９ｇ）を４０〜５０℃で溶融させた。これに化合物１（２．５ｇ）、第一リン酸カリウム（１３．６ｇ）及び第二リン酸ナトリウム（１４．２ｇ）をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで混合分散物をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製剤あたり活性成分２．５ｍｇを含有する）を得た。
【００４２】
＜処方＞
化合物１ ２．５ｍｇ
ウィテプゾールTMＨ１５ ６７８．８ｍｇ
ウィテプゾールTMＥ７５ ２９０．９ｍｇ
第一リン酸カリウム １３．６ｍｇ
第二リン酸ナトリウム １４．２ｍｇ
（合計） １，０００ｍｇ
【００４３】
例５：試験例（ペントバルビタールナトリウム誘発睡眠時間に対する本発明医薬の作用）
ペントパルビタールナトリウム誘発睡眠時間に及ぼす本発明の医薬の影響を文献記載の方法に従って評価した（医薬品の開発、第９巻、医薬品の探索Ｉ、「覚醒薬」、第２２０〜２２６頁、廣川書店）。
（１）実験材料
体重２１〜２３ｇのｄｄＹ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）を実験に用いた。試験化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０（和光純薬工業株式会社製）を添加（≦０．５％濃度）した後、注射用蒸留水（大塚製薬（株））に懸濁して用いた。カフェイン（シグマ製）は注射用蒸留水に溶解して用いた。投与液量はマウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍｌとした。
【００４４】
（２）実験方法
マウスを１群８〜１０匹として用いた。試験化合物又はカフェインを経口投与し、その１時間後にペントバルビタールナトリウム（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ−Ｎａ）（大日本製薬株式会社製，３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、その直後から正面反射を指標に正面反射の消失時間を測定して睡眠時間とした。試験結果を表１に示す。この結果から明らかなように、化合物１では有意な睡眠時間の短縮作用が認められた。対照に用いたカフェインも催眠時間の短縮傾向を認めたが、その程度は試験化合物に比べて明らかに弱いものであった。
【００４５】
【表１】
【００４６】
例６：急性毒性試験
ｄｄ系雄性マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹で用い、試験化合物を経口又は腹腔内投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。その結果、化合物１のＭＬＤは経口投与で１，０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬の発明に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠障害は、内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、概日リズム睡眠障害などの睡眠異常；覚醒障害、睡眠・覚醒移行障害などの睡眠随伴症；及び精神障害や神経学的障害などに関連する睡眠障害などに大別される疾患であり、約９０種類にも達する多数の疾患に細分されている（睡眠障害の国際的診断分類：ＩＣＳＤ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）１９９０）。このように多様な症状や病因をもつ睡眠障害に対しては、その症状や病因にあわせてバルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、向精神薬など種々の薬剤が用いられている。キサンチン誘導体としてはカフェイン、ペントキシフィリンなどの薬剤が用いられている。
【０００３】
一方、アデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗パーキンソン病作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、又は中枢興奮作用を有するキサンチン誘導体が知られている（特許文献１〜７及び非特許文献１〜２）。しかしながら、上記刊行物には、これらのキサンチン誘導体が睡眠障害の予防や治療に有用であることは示唆ないし教示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭４７−２６５１６号公報
【特許文献２】ＷＯ９２／０６９７６号公報
【特許文献３】特開平６−２１１８５６号公報
【特許文献４】特開平６−２３９８６２号公報
【特許文献５】ＷＯ９５／２３１６５号公報
【特許文献６】特開平６−１６５５９号公報
【特許文献７】ＷＯ９４／０１１１４号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３４巻、１４３１頁、１９９１年
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、１３３３頁、１９９３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、上記の刊行物に開示されたキサンチン誘導体が睡眠時間の短縮作用や覚醒作用などの生理作用を有しており、睡眠障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、又は低級アルキニル基を示し；Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（式中、Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示し、ｎは０〜４の整数を示す）、又は下記の式Ａ：
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔式中、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示し、Ｚは置換若しくは非置換のアリール基、下記の式Ｂ：
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｒ6は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し、ｍは１〜３の整数を示す）で表される基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示す〕で表される基を示し；Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立にＯ又はＳを示す｝で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む睡眠障害の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００１４】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ4が式Ａで表される基（ただしＹ1及びＹ2は共に水素原子である）であり、Ｘ1及びＸ2が共にＯである上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の予防及び／又は治療剤；並びに、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の予防及び／又は治療剤が提供される。
【００１５】
別の観点からは、上記の予防及び／又は治療剤の製造のための上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；並びに、睡眠障害の予防及び／又は治療方法であって、上記物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の医薬は、ナルコレプシー、反復性過眠症、突発性過眠症、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害の予防及び／又は治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において、ある置換基について「低級」という場合には、特に言及しない限り、その置換基の炭素原子数が１ないし６個（不飽和結合を含む置換基については２ないし６個）、好ましくは１ないし４個（不飽和結合を含む置換基については２ないし４個）であることを意味している。また、本明細書において用いられる「低級アルキル基」という用語、又は１又は２個以上の低級アルキル基を構成要素として含む置換基（低級アルキルアミノ基や低級アルカノイル基など）における「低級アルキル」という用語又はその類義語は、炭素原子数１ないし６個、好ましくは炭素原子数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味している。具体的には、低級アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを用いることができる。
【００１８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、又は低級アルキニル基を示す。低級アルケニル基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、ビニル基、アリル基、メタクリル基、クロチル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などを用いることができる。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されないが、１個又は２個、好ましくは１個である。低級アルキニル基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、エチニル基、プロパルギル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、４−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などを用いることができる。アルキニル基に含まれる三重結合の数は特に限定されないが、好ましくは１個である。
【００１９】
Ｒ4はシクロアルキル基、−（ＣＨ2）n−Ｒ5（ｎは０〜４の整数を示す）、又は上記の式Ａで表される基を示す。シクロアルキル基としては、３ないし８員環のシクロアルキル基を用いることができ、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを好適に用いることができる。上記のシクロアルキル基の環上には１ないし２個以上の低級アルキル基が置換していてもよい。
【００２０】
Ｒ5は置換若しくは非置換のアリール基、 又は置換若しくは非置換の複素環基を示す。アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基などを好適に用いることができる。複素環基としては、例えば、５ないし１０員環の単環性複素環基あるいは縮合複素環基を用いることができ、これらの複素環基は窒素原子、硫黄原子、酸素原子などから選ばれる同一又は異なるヘテロ原子を２個以上含んでいてもよい。より具体的には、複素環基として、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、トリアジニル基、インドリル基、キノリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基などを用いることができる。
【００２１】
本明細書において、ある置換基について置換若しくは非置換という場合には、その置換基が１個又は２個以上、好ましくは１ないし３個の官能基を有する場合があることを意味している。そのような官能基が２個以上存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。このような官能基としては、例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基など）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基など）、ジ低級アルキルアミノ基（エチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基など）、ハロゲン化低級アルキル基（トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基など）、ハロゲン化低級アルコキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、アラルキル基（ベンジル基、フェネチル基など）、アラルキルオキシ基（ベンジルオキシ基など）、アリール基（フェニル基、ナフチル基など）、アリールオキシ基（フェノキシ基、ナフトキシ基など）、低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル基など）、低級アルカノイルオキシ基（アセトキシ基など）、アロイル基（ベンゾイル基、ナフトイル基など）アロイルオキシ基（ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基など）、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（エトキシカルボニル基など）、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルホン酸基、低級アルコキシスルホニル基、低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基などを挙げることができる。もっとも、官能基の種類はこれらに限定されることはなく、また、上記に具体的に示した官能基がさらに１個又は２個以上の官能基を有していてもよい。例えば、低級アルコキシに置換する官能基としては、例えば、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アジド基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００２２】
上記の式Ａで表される基において、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、又は低級アルキル基を示す。式中、Ｙ2及びＺについての波線は、Ｙ1及びＹ2が二重結合に関してシス又はトランス配置（あるいはＥ又はＺ）のいずれかであるか、又は両者の異性体の混合物であることを示している。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。Ｙ1及びＹ2がトランス配置であり、ともに水素原子であることが好ましい。Ｚは、置換若しくは非置換のアリール基、上記の式Ｂで表される基、又は置換若しくは非置換の複素環基を示す。アリール基又は複素環基としては上記に例示したものを用いることができる。
【００２３】
上記の式Ｂで表される基において、Ｒ6は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、又は置換若しくは非置換のアミノ基を表し、ｍは１〜３の整数を示す。低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基などを用いることができ、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。置換アミノ基としては、例えば、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基（アセチルアミノ基など）、アラルキルアミノ基（ベンジルアミノ基など）などを挙げることができる。Ｒ6が水素原子以外の基である場合には、フェニル基上のＲ6の置換位置は特に限定されない。
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立にＯ又はＳを示すが、両者が酸素原子であることが好ましい。
【００２４】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容される塩を用いることができる。このような塩として、例えば、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、又はアミノ酸付加塩などを挙げることができる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩を用いることができる。金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を用いることができる。アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩を挙げることができ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩を挙げることができる。また、アミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００２５】
式（Ｉ）で表される化合物又は薬理的に許容されるその塩は、水和物又は各種溶媒との付加物（溶媒和物）の形態で存在することもあるが、本発明の医薬の有効成分として、任意の水和物、又は生理学的に許容される任意の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒は生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、エタノール、アセトンなどを用いることができる。式（Ｉ）で表される化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合もあるが、純粋な形態の光学異性体若しくはジアステレオ異性体、又はこれらの異性体の任意の混合物、ラセミ体などを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。さらに、１個又は２個以上の二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の任意の混合物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。
【００２６】
上記式（Ｉ）に包含される化合物は、特公昭４７−２６５１６号公報；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３４巻、１４３１頁、１９９１年；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、１３３３頁、１９９３年；ＷＯ９２／０６９７６号公報；特開平６−２１１８５６号公報；特開平６−２３９８６２号公報；ＷＯ９５／２３１６５号公報；特開平６−１６５５９号公報；及びＷＯ９４／０１１１４号公報などの刊行物に記載された方法に従って、又はそれらの方法に適宜の修飾や改変を加えることにより容易に製造することができる。塩の形態の物質は、例えば、遊離形態の式（Ｉ）の化合物から当業者に周知の方法に従って製造することができる。なお、本発明の医薬に特に好適な化合物として（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６号公報の実施例２に記載された化合物）を挙げることができるが、本発明の医薬の有効成分は上記化合物に限定されることはない。
【００２７】
本発明の医薬は、睡眠障害の予防及び／又は治療に有用である。睡眠障害に関しては種々の分類が報告されており、多様な症状や病因が明らかにされている。例えば、睡眠障害の国際分類（ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）に従えば、睡眠障害には（Ａ）睡眠異常（内在因性睡眠障害、外在因性睡眠障害、及び概日リズム睡眠障害を含む）、（Ｂ）睡眠随伴症（覚醒障害、睡眠・覚醒移行障害、通常レム睡眠と関連する睡眠随伴症、その他の睡眠随伴症を含む）、（Ｃ）身体疾患・精神障害と関連する睡眠障害（精神障害と関連するもの、神経学的障害と関連するもの、他の身体疾患と関連するものを含む）、及び（Ｄ）提案検討中の睡眠障害（例えば、短時間睡眠者、長時間睡眠者、亜覚醒症候群などを含む）が包含される。本発明の医薬はこれらの睡眠障害のいずれにも適用可能であり、また、他の分類（例えば、アメリカ睡眠障害センター連合会のＡＳＤＣ；アメリカ精神医学会のＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ又はＤＳＭ−ＩＶ；国際疾病分類のＩＣＤ−１０など）に従って特定されるいずれの睡眠障害にも適用可能である（睡眠障害の分類については、菱川泰夫著、神経精神薬理、第１８巻、第２号、第６５〜７２頁を参照のこと）。
【００２８】
これらの睡眠障害のうち、本発明の医薬の好適な適用対象としては、例えば、ナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ）、反復性過眠症（周期性傾眠症、ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、突発性過眠症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、外傷性過眠症（ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ）、概日リズム睡眠障害（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などを挙げることができるが、本発明の医薬の適用対象はこれらに限定されることはない。なお、本発明の医薬は覚醒作用を有しているので、老年痴呆の予防及び／又は治療薬としても有用である。
【００２９】
本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。これらの群から選ばれる２以上の物質を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、これらの群から選ばれる物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物には、他の医薬の有効成分、例えば、睡眠障害の予防及び／又は治療に用いられる他の医薬の有効成分などの１種又は２種以上を適宜配合することが可能である。
【００３０】
本発明の医薬の好ましい態様である医薬組成物は、上記の群から選ばれる有効成分である物質を製剤学的に許容される製剤用添加物の１種又は２種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。このような医薬組成物は単位投与形態の組成物とすることが望ましい。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、予防及び／又は治療に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の形態は上記に例示した製剤に限定されることはない。
【００３１】
経口投与に適当な医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤は、水；蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００３２】
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種又は２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
【００３３】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、一般的には、成人一日当り１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇが適当である。上記の投与量を１日１回ないし数回にわけて投与してもよい。上記の投与量及び投与回数は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療及び／又は予防すべき疾患の種類、治療及び／又は予防の目的、症状及び重篤度などの因子を考慮して適宜増減することが望ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、式（Ｉ）の化合物として、（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（以下、「化合物１」という。）を用いた。
【００３５】
例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。化合物１（４０ｇ）、ラクトース（２８６．８ｇ）及び馬鈴薯でんぷん（６０ｇ）を混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液（１２０ｇ）を加えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒して打錠用顆粒とした。この顆粒にステアリン酸マグネシウム（１．２ｇ）を加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得た。
【００３６】
＜処方＞
化合物１ ２０ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
（合計） ２００ｍｇ
【００３７】
例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物１（２００ｇ）、アビセル（９９５ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得た。
【００３８】
＜処方＞
化合物１ ２０ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
（合計） １２０ｍｇ
【００３９】
例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製した。化合物１（１ｇ）を精製ダイズ油（１００ｇ）に溶解させ、精製卵黄レシチン（１２ｇ）及び注射用グリセリン（２５ｇ）を加えた。この混合物を常法により注射用蒸留水で１，０００ｍｌとして練合・乳化した。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得た。
【００４０】
＜処方＞
化合物１ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
（合計） ２．００ｍｌ
【００４１】
例４：肛門坐剤
常法により、次の組成からなる直腸投与の製剤を調製した。ウィテプゾールTMＨ１５（ダイナマイトノーベル社製，６７８．８ｇ）及びウィテプゾールTMＥ７５（ダイナマイトノーベル社製，２９０．９ｇ）を４０〜５０℃で溶融させた。これに化合物１（２．５ｇ）、第一リン酸カリウム（１３．６ｇ）及び第二リン酸ナトリウム（１４．２ｇ）をそれぞれ均一に混合分散させた。ついで混合分散物をプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製剤あたり活性成分２．５ｍｇを含有する）を得た。
【００４２】
＜処方＞
化合物１ ２．５ｍｇ
ウィテプゾールTMＨ１５ ６７８．８ｍｇ
ウィテプゾールTMＥ７５ ２９０．９ｍｇ
第一リン酸カリウム １３．６ｍｇ
第二リン酸ナトリウム １４．２ｍｇ
（合計） １，０００ｍｇ
【００４３】
例５：試験例（ペントバルビタールナトリウム誘発睡眠時間に対する本発明医薬の作用）
ペントパルビタールナトリウム誘発睡眠時間に及ぼす本発明の医薬の影響を文献記載の方法に従って評価した（医薬品の開発、第９巻、医薬品の探索Ｉ、「覚醒薬」、第２２０〜２２６頁、廣川書店）。
（１）実験材料
体重２１〜２３ｇのｄｄＹ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）を実験に用いた。試験化合物は、Ｔｗｅｅｎ８０（和光純薬工業株式会社製）を添加（≦０．５％濃度）した後、注射用蒸留水（大塚製薬（株））に懸濁して用いた。カフェイン（シグマ製）は注射用蒸留水に溶解して用いた。投与液量はマウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍｌとした。
【００４４】
（２）実験方法
マウスを１群８〜１０匹として用いた。試験化合物又はカフェインを経口投与し、その１時間後にペントバルビタールナトリウム（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ−Ｎａ）（大日本製薬株式会社製，３０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、その直後から正面反射を指標に正面反射の消失時間を測定して睡眠時間とした。試験結果を表１に示す。この結果から明らかなように、化合物１では有意な睡眠時間の短縮作用が認められた。対照に用いたカフェインも催眠時間の短縮傾向を認めたが、その程度は試験化合物に比べて明らかに弱いものであった。
【００４５】
【表１】
【００４６】
例６：急性毒性試験
ｄｄ系雄性マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹で用い、試験化合物を経口又は腹腔内投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。その結果、化合物１のＭＬＤは経口投与で１，０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む睡眠障害の予防及び／又は治療剤。
【請求項１】
（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン及び薬理的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む睡眠障害の予防及び／又は治療剤。
【公開番号】特開２００９−１４３９２９（Ｐ２００９−１４３９２９Ａ）
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１（Ｐ２００９−２１）
【出願日】平成２１年１月５日（２００９．１．５）
【分割の表示】特願２０００−５３８６９７（Ｐ２０００−５３８６９７）の分割
【原出願日】平成１０年１２月１４日（１９９８．１２．１４）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月５日（２００９．１．５）
【分割の表示】特願２０００−５３８６９７（Ｐ２０００−５３８６９７）の分割
【原出願日】平成１０年１２月１４日（１９９８．１２．１４）
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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