磁性粒子含有医薬用原薬
【課題】 均質な機能性を発揮できる診断用及び治療用の磁性粒子含有医薬を再現性良く生成できる磁性粒子含有医薬用原薬を提供する。
【解決手段】 平均粒径が５〜３０ｎｍであり、飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであり、粒度分布の変動係数が１０％以下である磁性酸化鉄微粒子からなる凍結体あるいは乾燥粉体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬は、微細な磁性酸化鉄粒子を生成した後、反応溶液から反応時に副生した水可溶性副生塩類を常法により水洗除去して磁性酸化鉄微粒子のコロイド水溶液を精製し、次に凍結することによって得ることができる。さらに、減圧下での乾燥により磁性粒子含有医薬用乾燥原薬を得ることができる。
【解決手段】 平均粒径が５〜３０ｎｍであり、飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであり、粒度分布の変動係数が１０％以下である磁性酸化鉄微粒子からなる凍結体あるいは乾燥粉体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬は、微細な磁性酸化鉄粒子を生成した後、反応溶液から反応時に副生した水可溶性副生塩類を常法により水洗除去して磁性酸化鉄微粒子のコロイド水溶液を精製し、次に凍結することによって得ることができる。さらに、減圧下での乾燥により磁性粒子含有医薬用乾燥原薬を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術分野において、薬物の送達法であるドラッグデリバリー システム（以降、ＤＤＳと記す）、レントゲンやＭＲＩ（磁気共鳴）等で用いられるＣＴ（計算断層像法）診断及び温熱治療法などの治療用の磁性粒子含有医薬に用いる原薬に関するものである。
さらに、当該磁性酸化鉄粒子と多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体からなる磁性粒子含有医薬に関するものである。
【０００２】
詳述すれば、本発明は、上記磁性粒子含有医薬の病変組織や細胞への送達指向性、ＣＴによる診断時の造影感度及び温熱治療時の発熱性等の性能を向上させることを目的とする磁性粒子含有医薬用原薬および磁性粒子含有医薬である。
【背景技術】
【０００３】
近年、磁性体として磁性酸化鉄微粒子を用い、リン脂質、タンパク質及び水溶性ポリマー等の生体適応性物質と複合化した磁性粒子含有医薬が検討されている（特許文献１〜５等）。
【０００４】
また、磁性酸化鉄微粒子の単分散水溶液を調整するために、界面活性剤等の表面処理剤で粒子表面を被覆する方法（特許文献６）、Ａｌ、Ｓｉ等の無機物を被覆する方法（特許文献７）、または有機金属ポリマーで被覆する方法（特許文献４）等が知られている。
【０００５】
しかし、これらは磁性酸化鉄粒子を利用するものではあるが、磁性粒子に付加する修飾機能を主体とするものであり、磁性酸化鉄粒子の粒度や磁気特性等の粉体特性と磁性粒子含有医薬特性との特性要因の関係が十分に解明されているとは言い難いものである。
【０００６】
特に、微細な磁性酸化鉄粒子を生体適応性物質に均一に分散・担持させることは、酸化鉄粒子の磁気凝集に起因して容易なことではなく、これまでは大きな粒度の磁性酸化鉄粒子が用いられてきた。
【０００７】
また、粒子サイズが大きな磁性酸化鉄粒子は、治療後に酸化鉄粒子が体内に残留する可能性が高く、使用上の安全性が十分に確保できるとは言い難いものであった。
【０００８】
そこで、均質な機能性、例えば試薬送達性、造影感度、発熱性能等を有するとともに、機能を十分に発揮できる診断用及び治療用の磁性粒子含有医薬を再現性良く生成できる磁性粒子含有医薬用原薬の開発が求められている。
【０００９】
【特許文献１】特開平３−１２８３３１号公報
【特許文献２】特開平４−５２２０２号公報
【特許文献３】特開平７−１２２４１０号公報
【特許文献４】特表平８−５００７００号公報
【特許文献５】特開平１１−１０６３９１号公報
【特許文献６】特開平１−４００２号公報
【特許文献７】特開平５−３１０４２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述したように、均質な特性を有した磁性体含有医薬を再現性良く得るためには、磁性粒子含有医薬の製薬時において、生体適応性物質と磁性酸化鉄微粒子とを均一に分散混合させることが不可欠な条件であり、そのためには原薬中の磁性微粒子は粒度が微細で均一な磁性酸化鉄微粒子であることが必要である。
【００１１】
しかし、界面活性剤などの表面処理剤を使用して磁性酸化鉄微粒子を分散させた場合、使用した表面処理剤が残留し、得られる磁性体含有医薬にもこれらの表面処理剤が混入して生体への安全性に影響を及ぼし、また生体適応性物質との混合を阻害する等の問題がある。さらに、表面処理剤を除去するためには複雑な処理が必要であった。
【００１２】
通常、磁性酸化鉄微粒子を原薬として一旦取り出すことはせずに、磁性酸化鉄微粒子の製造に引き続き、リン脂質、多糖類、蛋白質又はデキストラン類との複合体を調整することが行われるものであるが、製造工程上、やむを得ず磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体の状態で保持する場合がある。しかしながら、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体（コロイド水溶液）の状態では菌の増殖が問題となり、無菌状態を維持管理することは非常に難しい。さらに、水分散体の状態で搬送する場合に、搬送途中の無菌状態を保証することは非常に難しい。
【００１３】
本発明は、上記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、表面処理剤を使用しないで、均一な粒度からなる磁性酸化鉄微粒子を提供することを技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、磁性粒子として微細な磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体である磁性粒子含有医薬用原薬の調整条件を見出した。
【００１５】
即ち、本発明は、平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明１）。
【００１６】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子の飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明２）。
【００１７】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子の粒度分布の変動係数が１０％以下であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明３）。
【００１８】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子がスピネル構造の組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明４）。
【００１９】
また、本発明は、組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭが、Ｆｅ及び／又はＭｇ（但し、ＦｅとＭｇの総和がＦｅ２Ｏ３１モルに対して１モル以下）であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明５）。
【００２０】
また、本発明は、平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が乾燥粉末であることを特徴とする前記いずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明６）。
【００２１】
また、本発明は、前記いずれかに記載の磁性酸化鉄粒子とリン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬原薬である（本発明７）。
【発明の効果】
【００２２】
本発明に係る磁性粒子含有医薬用原薬は、水に再分散可能な微細な磁性酸化鉄粒子の凍結体あるいは凍結乾燥体であるから、磁性体粒子を生体適合性物質に均質に分散させた複合物からなる医薬を容易に合成することができる。さらに、界面活性剤などを含有しない原薬であるので、生体への安全性に与える影響は極めて少ないものである。
また、微細な磁性粒子は製薬造粒工程において、微粒子の集合状態を調整することにより造粒粒子に強磁性体の機能を付与することができる。
また、超微粒子であることで投与後は体内からの排泄を容易にすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の構成をより詳しく説明すれば次の通りである。
【００２４】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の平均粒径は５〜３０ｎｍである。５ｎｍ未満では非晶質であり、３０ｎｍを超えると磁気的凝集が生じやすくなる。好ましくは５〜２０ｎｍである。なお、粒子の大きさが１０ｎｍ以下になると超常磁性となり保磁力を有するものではなくより好ましい。
【００２５】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は、スピネル型強磁性体ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であり、ＭがＦｅの場合の組成はｘＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３であり、この組成式のｘは２価鉄の含有量を表し、ｘ＝１はＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３でマグネタイト、ｘ＝０はγ−Ｆｅ２Ｏ３でマグヘマイト、その中間（ｘ＝０〜１）のスピネル型酸化鉄も磁性酸化鉄であり、これらの超常磁性酸化鉄粒子が用いられる。
【００２６】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の粒度分布は、標準偏差値を平均粒径で割って得られる変動係数の値が１０％以下であることが好ましく、より好ましくは８％以下である。１０％を超える場合には、水への分散性に問題を生じ、経時的に磁性粒子が沈降してくるという問題が生じる。
【００２７】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の組成ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭとして、Ｆｅ以外にＭｇを選んだのは、Ｍｇには生体適応性があるためであるが、他の２価金属でも目的に応じて選択して用いることができる。
【００２８】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は超常磁性体であることが好ましいが、保磁力は０〜６．０ｋＡ／ｍであることが好ましい。６．０ｋＡ／ｍを超える大きな保磁力の場合は残留磁化を生じて磁気凝集し易くなる。好ましくは０．０５〜４．０ｋＡ／ｍである。飽和磁化は３５〜９０Ａｍ２／ｋｇが好ましい。３５Ａｍ２／ｋｇ未満の飽和磁化では磁性が不足しており、スピネル酸化鉄粒子では９０Ａｍ２／ｋｇを超える磁化値は得難い。より好ましくは５０〜８５Ａｍ２／ｋｇである。
【００２９】
本発明における無菌状態とは、毒性検査及びエンドトキシン検査において共に陰性である原薬である。具体的には、生菌数が１×１０−６／ＵＮＩＴ未満であり、エンドトキシンが５．０ＥＵ／ｋｇ以下である。
【００３０】
次に、本発明に係る磁性粒子含有医薬用原薬の製造方法について述べる。
【００３１】
磁性酸化鉄微粒子の凍結体は下記３工程により生成することができる。
【００３２】
即ち、（１）磁性酸化鉄微粒子を生成した後、（２）反応母液から反応時に副生した水可溶性副生塩類を常法により水洗除去して磁性酸化鉄微粒子のコロイド水溶液を精製し、（３）精製したコロイド水溶液の分散媒を凍結することで得ることができる。
【００３３】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は、鉄塩水溶液とアルカリを用いる水溶液反応（湿式法という。）、または、酸化鉄粉を水素等の還元性ガス中で加熱還元する方法（乾式法という）で合成することができる。
【００３４】
上記磁性酸化鉄微粒子の合成方法において、一般には共沈法や水酸化第一鉄コロイドの酸化反応などと呼ばれる湿式法で合成する。
【００３５】
共沈法とは、第一鉄塩水溶液Ｆｅ（ＩＩ）１モルと第二鉄塩水溶液Ｆｅ（ＩＩＩ）２モルとの混合水溶液にアルカリ水溶液を攪拌しながら加えると、Ｆｅ（ＩＩ）と２Ｆｅ（ＩＩＩ）の共沈反応が生起して黒色スピネル型磁性酸化鉄であるマグネタイト粒子が生成する反応である。この反応においてＦｅ以外の２価金属、例えばＭｇを添加した場合にはＭｇを含有したスピネル型磁性酸化鉄粒子が得られる。また、鉄塩濃度や混合温度などの反応条件により生成粒子の大きさが制御できるので、これらの反応条件を組み合わせることにより磁性酸化鉄微粒子を合成することができる。
【００３６】
水酸化第一鉄コロイドの酸化反応法とは、第一鉄塩水溶液にアルカリ水溶液を添加すると水酸化第一鉄コロイドが生成し、該水酸化第一鉄コロイドを含有する水溶液を加熱攪拌しながら空気等の酸素含有ガスを通気すると水酸化第一鉄コロイドの酸化反応により黒色磁性酸化鉄であるマグネタイト粒子が生成する反応である。上記の共沈法と同様にＦｅ以外の２価金属を添加した場合には添加金属を含有したスピネル酸化鉄粒子が得られる。また、この反応条件を組み合わせて制御することにより磁性酸化鉄微粒子を合成することができる。
【００３７】
磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体の水洗は、常法に従って行えばよい。例えば、デカンテーション法により超純水で洗浄する方法や、遠心分離機により固液分離した後に超純水で洗浄する方法である。
【００３８】
次に、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体に超純水を加えて超音波分散機を用いて再分散させる。この際、水分散体のｐＨが９以上１２未満となるように苛性ソーダあるいは緩衝剤を加えて調整することが重要である。
水分散体のｐＨが９未満の場合は、磁性酸化鉄微粒子の分散状態に問題を生じ、乾燥後の再分散性に問題を生じる。一方、ｐＨが１２以上の場合は、溶解する塩類が多くなりすぎるので好ましくない。
【００３９】
次に、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体を凍結することで無菌状態の磁性粒子含有医薬用原薬を得ることができる。凍結前の水分散体の磁性酸化鉄微粒子の濃度は５〜５０ｍｇ／ｍｌ程度に調整しておくことが好ましい。５０ｍｇ／ｍｌを越える場合には、粒子間に働くファンデアワールス力の影響が大きくなって凝集が生起し易くなり好ましくない。５ｍｇ／ｍｌ未満では濃度が希薄すぎて実用的でない。好ましい濃度は１０〜４０ｍｇ／ｍｌである。
凍結させる条件としては、−２０℃以下の冷凍庫内に５時間以上放置することが好ましい。
【００４０】
一方、凍結体をさらに乾燥させる方法としては、磁性粒子の酸化を防止すること、および乾燥粉末の水への再分散性を考慮すると減圧下での乾燥、言い換えると凍結乾燥が好ましい。
【００４１】
本発明に係る医薬用原薬は、苛性ソーダあるいは緩衝剤でｐＨが９以上に調整された水に、磁性酸化鉄微粒子の凍結体を添加し、超音波分散機あるいはホモミキサー等で分散処理することで凍結前のコロイド状態（水分散体）に戻すことが可能である。得られる磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体は、ｐＨ値が９．０以上であることが好ましく、電気伝導度は５０〜４００μＳであることが好ましい。
【００４２】
本発明に係る医薬用原薬は、種々の用途に用いることができ、例えば、薬物の送達法であるＤＤＳ、レントゲンやＭＲＩ（磁気共鳴）等で用いられるＣＴ診断及び温熱治療法などの治療用等である。
【００４３】
本発明に係る医薬用原薬中の磁性酸化鉄微粒子を生体適応性物質に均一に分散・担持させて、前記各種用途に用いることができる。
【００４４】
本発明でいう生体適応性物質とは、例えば、リン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類等であり、通常の医薬に用いられている物質である。
【００４５】
＜作用＞
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、磁性粒子として微細な磁性酸化鉄粒子の超常磁性に着目し、超常磁性酸化鉄粒子からなる凍結体あるいは凍結乾燥体の調整条件を見出した。
【００４６】
本発明に係る医薬用原薬は、水に容易に再分散することができ、無菌状態を維持したまま保存することができる。
【００４７】
超常磁性を発現するのは保磁力がゼロの強磁性体である。即ち、強磁性体の粒子が単磁区構造であっても大きな粒子の場合は、外部磁界を印加して磁化した後外部磁界から開放すると残留磁化を生じるが、粒子が極微細になると保磁力が減少して遂にはゼロとなり、外部磁界を印加すると磁化するが外部磁界から開放した後には残留磁化を生じない。この現象は熱擾乱作用によるものであり、このような強磁性微粒子を超常磁性であるという。
【００４８】
ところで、原薬である磁性酸化鉄微粒子を生体適応物質に均一に分散しただけでは磁性粒子含有医薬としての磁気特性は不足であるが、製薬工程において、生体適応性物質中に単分散した磁性酸化鉄微粒子は、薬剤として造粒する際に集合して複合粒子となるので強磁性を発現する。この現象は超常磁性粒子でも粒子同士を数珠繋ぎ状にすると形状磁気異方性が生じて保磁力が大きくなり強磁性体化するという周知の現象で説明できる。即ち、超常磁性酸化鉄粒子を生体適応性物質と均一に分散混合して複合体を生成した後に所望の大きさに造粒すると、造粒粒子中の磁性粒子の数や集合形態により造粒粒子の磁気特性が異なるのである、超常磁性粒子を用いても磁性粒子含有医薬として必要な磁気特性を調整することができる。
【００４９】
また、磁性粒子として磁性酸化鉄粒子を用いるのは、酸化鉄には生体適応性があるからであり、微粒子ほど生体内からの排泄が容易となる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。但し、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
【００５１】
尚、生成物の構造解析にはＸ線回折装置を用い、平均粒子径はＸ線回折線（３１１）の半値幅からシェラーの式を用いて算出した。
【００５２】
粒度分布は透過型電子顕微鏡ＴＥＭで観測した。さらに、デジタイザー分析により、平均粒子径および標準偏差値を求め、これらの値から、下式により変動係数を求めた。
変動係数（％）＝（標準偏差）×１００／（平均粒子径）
【００５３】
比表面積値はＢＥＴ法により測定した。
【００５４】
Ｆｅ２＋含有量はキレート滴定法により測定した。
【００５５】
磁気特性の測定には振動試料型磁力計ＶＳＭを用い１０ｋ／４πｋＡ／ｍの磁場で測定した。
【００５６】
磁性粒子含有医薬用原薬はメンブランフィルター法による無菌検査及び菌の残骸有無に関するエンドトキシン検査を行った。
【００５７】
磁性粒子含有医薬用原薬の電気伝導度は、電気伝導度計を用いて測定した。
【００５８】
ゼータ電位はＥＬＳ−６０００（大塚電子製）により測定した。
【００５９】
磁性粒子含有医薬用原薬は表面磁束１０ｍＴ（１００ガウス）の永久磁石を用いて磁気凝集生起の有無を確認する。
【００６０】
実施例１
撹拌装置及び加熱装置を備えた５００ｍｌの反応容器を用い、原料鉄塩と苛性ソーダは試薬特級を用い、また水はイオン交換水を用いた。
【００６１】
（１）磁性酸化鉄微粒子の合成工程
水溶液濃度１．５モルの塩化第一鉄水溶液７５ｍｌと、濃度１．０モルの塩化第二鉄水溶液２２５ｍｌを反応容器に投入し、撹拌して第一鉄と第二鉄塩の混合水溶液を調整した後、加熱昇温した。この混合鉄塩水溶液が６０℃に昇温した時、予め準備した濃度６．０モルの苛性ソーダ水溶液１８９ｍｌおよび純水１１ｍＬの該混合水溶液に撹拌しながら添加した。添加が完了してから温度を６０℃に保持して６０分間撹拌をつづけた。生成物は磁石に感応する黒色を呈したコロイド水溶液であった。
ここに得たコロイド水溶液の一部を採取し、水洗ろ過したペーストを凍結乾燥して得られた粉末を分析した結果、ＢＥＴ比表面積が９２．０ｍ２／ｇ、平均粒子径が１１ｎｍのスピネル型結晶構造の粒子粉で、一次粒子の粒度分布の変動係数は７％であった。また、Ｆｅ２＋含有量が１３．８モル％の磁性酸化鉄微粒子であり、磁気特性は飽和磁化σｓが６４Ａｍ２／ｋｇ、保磁力Ｈｃが２．０ｋＡ／ｍの磁性酸化鉄微粒子であった。凝集粒子径は８５ｎｍであった。
【００６２】
（２）コロイド粒子の精製工程
生成した黒色コロイド水溶液中には黒色コロイド粒子の合成反応で副生した可溶性塩が混在しているので、純水を用いてデカンテーション法により、副生塩を水洗除去し、さらに０．１規定の苛性ソーダ水溶液を添加してゼータ電位が−５５ｍＶ、ｐＨ９．７、電気伝導度が２１０μＳの黒色コロイド水溶液を精製した。
【００６３】
（３）磁性体含有医薬用原薬の調整工程（凍結）
コロイド水溶液をヌッチェにて減圧濾過を行い、ペースト状の該磁性酸化鉄微粒子を分離した後、プリフリーザーＰＦＭ−１０００（東京理化器械製）にて凍結体を得た。
得られた磁性酸化鉄微粒子の乾燥粉の磁気特性は、ＢＥＴ比表面積が９２．０ｍ２／ｇ、飽和磁化σｓが６４Ａｍ２／ｋｇ，保磁力Ｈｃが２．０ｋＡ／ｍであった。
【００６４】
実施例２
上記の工程（１）の磁性酸化鉄微粒子の合成工程において、水溶液濃度が１．５モルの塩化第一鉄水溶液１００ｍｌと０．５モルの硫酸マグネシウム水溶液２００ｍｌおよび水溶液濃度が１．０モルの塩化第二鉄水溶液２２５ｍＬを用いた以外は、（２）及び（３）の各工程は共に実施例１と同じ条件で磁性酸化鉄微粒子からなる磁性粒子含有医薬用原薬を生成した。
【００６５】
ここに得られた粉末を分析した結果、平均粒子径が１０ｎｍのスピネル型結晶構造の粒子粉末で、粒度分布の変動係数は７％であった。また、Ｆｅ２＋含有量が８モル％，Ｍｇ２＋含有量が５．５モル％の磁性酸化鉄粒子であり、ＢＥＴ比表面積が１３２ｍ２／ｇ、磁気特性は飽和磁化σｓが５５Ａｍ２／ｋｇ、保磁力Ｈｃが０．８ｋＡ／ｍの磁性酸化鉄微粒子であった。
【００６６】
使用例
前記実施例１で得られた磁性酸化鉄微粒子の凍結体を０．１規定の苛性ソーダ水溶液を添加したｐＨ１０．０の水に添加し、ホモミキサーで２０分程度分散処理を施すことによって、磁性酸化鉄微粒子が水に分散したコロイド状態を得ることができる。
得られたコロイド水溶液のｐＨは９．７、電気伝導度は２１０μＳであった。
さらに、メンブランフィルター法により無菌であることを確認した。具体的には、生菌数が１×１０−６／ＵＮＩＴ未満であった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明に係る磁性体含有医薬用原薬は、磁性酸化鉄微粒子の単分散無菌凍結体あるいは乾燥粉末であるから、保存中の菌の増殖がなく、無菌状態を維持管理することが比較的容易になる。さらに、磁性体微粒子を生体適合性物質に均質に分散させた複合物からなる医薬を容易に合成することができ、しかも、製薬造粒工程においては微粒子の集合状態を調整することにより造粒粒子に強磁性体の機能を付与することができる。
また、該磁性粒子表面に界面活性剤などを含有しない原薬であり、しかも、超微粒子であることで投与後は体内からの排泄を容易にすることができるので、人体に投与後の安全性及び代謝・排泄に関して何ら問題を生じない原薬を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術分野において、薬物の送達法であるドラッグデリバリー システム（以降、ＤＤＳと記す）、レントゲンやＭＲＩ（磁気共鳴）等で用いられるＣＴ（計算断層像法）診断及び温熱治療法などの治療用の磁性粒子含有医薬に用いる原薬に関するものである。
さらに、当該磁性酸化鉄粒子と多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体からなる磁性粒子含有医薬に関するものである。
【０００２】
詳述すれば、本発明は、上記磁性粒子含有医薬の病変組織や細胞への送達指向性、ＣＴによる診断時の造影感度及び温熱治療時の発熱性等の性能を向上させることを目的とする磁性粒子含有医薬用原薬および磁性粒子含有医薬である。
【背景技術】
【０００３】
近年、磁性体として磁性酸化鉄微粒子を用い、リン脂質、タンパク質及び水溶性ポリマー等の生体適応性物質と複合化した磁性粒子含有医薬が検討されている（特許文献１〜５等）。
【０００４】
また、磁性酸化鉄微粒子の単分散水溶液を調整するために、界面活性剤等の表面処理剤で粒子表面を被覆する方法（特許文献６）、Ａｌ、Ｓｉ等の無機物を被覆する方法（特許文献７）、または有機金属ポリマーで被覆する方法（特許文献４）等が知られている。
【０００５】
しかし、これらは磁性酸化鉄粒子を利用するものではあるが、磁性粒子に付加する修飾機能を主体とするものであり、磁性酸化鉄粒子の粒度や磁気特性等の粉体特性と磁性粒子含有医薬特性との特性要因の関係が十分に解明されているとは言い難いものである。
【０００６】
特に、微細な磁性酸化鉄粒子を生体適応性物質に均一に分散・担持させることは、酸化鉄粒子の磁気凝集に起因して容易なことではなく、これまでは大きな粒度の磁性酸化鉄粒子が用いられてきた。
【０００７】
また、粒子サイズが大きな磁性酸化鉄粒子は、治療後に酸化鉄粒子が体内に残留する可能性が高く、使用上の安全性が十分に確保できるとは言い難いものであった。
【０００８】
そこで、均質な機能性、例えば試薬送達性、造影感度、発熱性能等を有するとともに、機能を十分に発揮できる診断用及び治療用の磁性粒子含有医薬を再現性良く生成できる磁性粒子含有医薬用原薬の開発が求められている。
【０００９】
【特許文献１】特開平３−１２８３３１号公報
【特許文献２】特開平４−５２２０２号公報
【特許文献３】特開平７−１２２４１０号公報
【特許文献４】特表平８−５００７００号公報
【特許文献５】特開平１１−１０６３９１号公報
【特許文献６】特開平１−４００２号公報
【特許文献７】特開平５−３１０４２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述したように、均質な特性を有した磁性体含有医薬を再現性良く得るためには、磁性粒子含有医薬の製薬時において、生体適応性物質と磁性酸化鉄微粒子とを均一に分散混合させることが不可欠な条件であり、そのためには原薬中の磁性微粒子は粒度が微細で均一な磁性酸化鉄微粒子であることが必要である。
【００１１】
しかし、界面活性剤などの表面処理剤を使用して磁性酸化鉄微粒子を分散させた場合、使用した表面処理剤が残留し、得られる磁性体含有医薬にもこれらの表面処理剤が混入して生体への安全性に影響を及ぼし、また生体適応性物質との混合を阻害する等の問題がある。さらに、表面処理剤を除去するためには複雑な処理が必要であった。
【００１２】
通常、磁性酸化鉄微粒子を原薬として一旦取り出すことはせずに、磁性酸化鉄微粒子の製造に引き続き、リン脂質、多糖類、蛋白質又はデキストラン類との複合体を調整することが行われるものであるが、製造工程上、やむを得ず磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体の状態で保持する場合がある。しかしながら、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体（コロイド水溶液）の状態では菌の増殖が問題となり、無菌状態を維持管理することは非常に難しい。さらに、水分散体の状態で搬送する場合に、搬送途中の無菌状態を保証することは非常に難しい。
【００１３】
本発明は、上記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、表面処理剤を使用しないで、均一な粒度からなる磁性酸化鉄微粒子を提供することを技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、磁性粒子として微細な磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体である磁性粒子含有医薬用原薬の調整条件を見出した。
【００１５】
即ち、本発明は、平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明１）。
【００１６】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子の飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明２）。
【００１７】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子の粒度分布の変動係数が１０％以下であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明３）。
【００１８】
また、本発明は、磁性酸化鉄微粒子がスピネル構造の組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明４）。
【００１９】
また、本発明は、組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭが、Ｆｅ及び／又はＭｇ（但し、ＦｅとＭｇの総和がＦｅ２Ｏ３１モルに対して１モル以下）であることを特徴とする前記磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明５）。
【００２０】
また、本発明は、平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が乾燥粉末であることを特徴とする前記いずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬である（本発明６）。
【００２１】
また、本発明は、前記いずれかに記載の磁性酸化鉄粒子とリン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬原薬である（本発明７）。
【発明の効果】
【００２２】
本発明に係る磁性粒子含有医薬用原薬は、水に再分散可能な微細な磁性酸化鉄粒子の凍結体あるいは凍結乾燥体であるから、磁性体粒子を生体適合性物質に均質に分散させた複合物からなる医薬を容易に合成することができる。さらに、界面活性剤などを含有しない原薬であるので、生体への安全性に与える影響は極めて少ないものである。
また、微細な磁性粒子は製薬造粒工程において、微粒子の集合状態を調整することにより造粒粒子に強磁性体の機能を付与することができる。
また、超微粒子であることで投与後は体内からの排泄を容易にすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の構成をより詳しく説明すれば次の通りである。
【００２４】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の平均粒径は５〜３０ｎｍである。５ｎｍ未満では非晶質であり、３０ｎｍを超えると磁気的凝集が生じやすくなる。好ましくは５〜２０ｎｍである。なお、粒子の大きさが１０ｎｍ以下になると超常磁性となり保磁力を有するものではなくより好ましい。
【００２５】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は、スピネル型強磁性体ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であり、ＭがＦｅの場合の組成はｘＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３であり、この組成式のｘは２価鉄の含有量を表し、ｘ＝１はＦｅＯ・Ｆｅ２Ｏ３でマグネタイト、ｘ＝０はγ−Ｆｅ２Ｏ３でマグヘマイト、その中間（ｘ＝０〜１）のスピネル型酸化鉄も磁性酸化鉄であり、これらの超常磁性酸化鉄粒子が用いられる。
【００２６】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の粒度分布は、標準偏差値を平均粒径で割って得られる変動係数の値が１０％以下であることが好ましく、より好ましくは８％以下である。１０％を超える場合には、水への分散性に問題を生じ、経時的に磁性粒子が沈降してくるという問題が生じる。
【００２７】
本発明における磁性酸化鉄微粒子の組成ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭとして、Ｆｅ以外にＭｇを選んだのは、Ｍｇには生体適応性があるためであるが、他の２価金属でも目的に応じて選択して用いることができる。
【００２８】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は超常磁性体であることが好ましいが、保磁力は０〜６．０ｋＡ／ｍであることが好ましい。６．０ｋＡ／ｍを超える大きな保磁力の場合は残留磁化を生じて磁気凝集し易くなる。好ましくは０．０５〜４．０ｋＡ／ｍである。飽和磁化は３５〜９０Ａｍ２／ｋｇが好ましい。３５Ａｍ２／ｋｇ未満の飽和磁化では磁性が不足しており、スピネル酸化鉄粒子では９０Ａｍ２／ｋｇを超える磁化値は得難い。より好ましくは５０〜８５Ａｍ２／ｋｇである。
【００２９】
本発明における無菌状態とは、毒性検査及びエンドトキシン検査において共に陰性である原薬である。具体的には、生菌数が１×１０−６／ＵＮＩＴ未満であり、エンドトキシンが５．０ＥＵ／ｋｇ以下である。
【００３０】
次に、本発明に係る磁性粒子含有医薬用原薬の製造方法について述べる。
【００３１】
磁性酸化鉄微粒子の凍結体は下記３工程により生成することができる。
【００３２】
即ち、（１）磁性酸化鉄微粒子を生成した後、（２）反応母液から反応時に副生した水可溶性副生塩類を常法により水洗除去して磁性酸化鉄微粒子のコロイド水溶液を精製し、（３）精製したコロイド水溶液の分散媒を凍結することで得ることができる。
【００３３】
本発明における磁性酸化鉄微粒子は、鉄塩水溶液とアルカリを用いる水溶液反応（湿式法という。）、または、酸化鉄粉を水素等の還元性ガス中で加熱還元する方法（乾式法という）で合成することができる。
【００３４】
上記磁性酸化鉄微粒子の合成方法において、一般には共沈法や水酸化第一鉄コロイドの酸化反応などと呼ばれる湿式法で合成する。
【００３５】
共沈法とは、第一鉄塩水溶液Ｆｅ（ＩＩ）１モルと第二鉄塩水溶液Ｆｅ（ＩＩＩ）２モルとの混合水溶液にアルカリ水溶液を攪拌しながら加えると、Ｆｅ（ＩＩ）と２Ｆｅ（ＩＩＩ）の共沈反応が生起して黒色スピネル型磁性酸化鉄であるマグネタイト粒子が生成する反応である。この反応においてＦｅ以外の２価金属、例えばＭｇを添加した場合にはＭｇを含有したスピネル型磁性酸化鉄粒子が得られる。また、鉄塩濃度や混合温度などの反応条件により生成粒子の大きさが制御できるので、これらの反応条件を組み合わせることにより磁性酸化鉄微粒子を合成することができる。
【００３６】
水酸化第一鉄コロイドの酸化反応法とは、第一鉄塩水溶液にアルカリ水溶液を添加すると水酸化第一鉄コロイドが生成し、該水酸化第一鉄コロイドを含有する水溶液を加熱攪拌しながら空気等の酸素含有ガスを通気すると水酸化第一鉄コロイドの酸化反応により黒色磁性酸化鉄であるマグネタイト粒子が生成する反応である。上記の共沈法と同様にＦｅ以外の２価金属を添加した場合には添加金属を含有したスピネル酸化鉄粒子が得られる。また、この反応条件を組み合わせて制御することにより磁性酸化鉄微粒子を合成することができる。
【００３７】
磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体の水洗は、常法に従って行えばよい。例えば、デカンテーション法により超純水で洗浄する方法や、遠心分離機により固液分離した後に超純水で洗浄する方法である。
【００３８】
次に、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体に超純水を加えて超音波分散機を用いて再分散させる。この際、水分散体のｐＨが９以上１２未満となるように苛性ソーダあるいは緩衝剤を加えて調整することが重要である。
水分散体のｐＨが９未満の場合は、磁性酸化鉄微粒子の分散状態に問題を生じ、乾燥後の再分散性に問題を生じる。一方、ｐＨが１２以上の場合は、溶解する塩類が多くなりすぎるので好ましくない。
【００３９】
次に、磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体を凍結することで無菌状態の磁性粒子含有医薬用原薬を得ることができる。凍結前の水分散体の磁性酸化鉄微粒子の濃度は５〜５０ｍｇ／ｍｌ程度に調整しておくことが好ましい。５０ｍｇ／ｍｌを越える場合には、粒子間に働くファンデアワールス力の影響が大きくなって凝集が生起し易くなり好ましくない。５ｍｇ／ｍｌ未満では濃度が希薄すぎて実用的でない。好ましい濃度は１０〜４０ｍｇ／ｍｌである。
凍結させる条件としては、−２０℃以下の冷凍庫内に５時間以上放置することが好ましい。
【００４０】
一方、凍結体をさらに乾燥させる方法としては、磁性粒子の酸化を防止すること、および乾燥粉末の水への再分散性を考慮すると減圧下での乾燥、言い換えると凍結乾燥が好ましい。
【００４１】
本発明に係る医薬用原薬は、苛性ソーダあるいは緩衝剤でｐＨが９以上に調整された水に、磁性酸化鉄微粒子の凍結体を添加し、超音波分散機あるいはホモミキサー等で分散処理することで凍結前のコロイド状態（水分散体）に戻すことが可能である。得られる磁性酸化鉄微粒子を含有する水分散体は、ｐＨ値が９．０以上であることが好ましく、電気伝導度は５０〜４００μＳであることが好ましい。
【００４２】
本発明に係る医薬用原薬は、種々の用途に用いることができ、例えば、薬物の送達法であるＤＤＳ、レントゲンやＭＲＩ（磁気共鳴）等で用いられるＣＴ診断及び温熱治療法などの治療用等である。
【００４３】
本発明に係る医薬用原薬中の磁性酸化鉄微粒子を生体適応性物質に均一に分散・担持させて、前記各種用途に用いることができる。
【００４４】
本発明でいう生体適応性物質とは、例えば、リン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類等であり、通常の医薬に用いられている物質である。
【００４５】
＜作用＞
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、磁性粒子として微細な磁性酸化鉄粒子の超常磁性に着目し、超常磁性酸化鉄粒子からなる凍結体あるいは凍結乾燥体の調整条件を見出した。
【００４６】
本発明に係る医薬用原薬は、水に容易に再分散することができ、無菌状態を維持したまま保存することができる。
【００４７】
超常磁性を発現するのは保磁力がゼロの強磁性体である。即ち、強磁性体の粒子が単磁区構造であっても大きな粒子の場合は、外部磁界を印加して磁化した後外部磁界から開放すると残留磁化を生じるが、粒子が極微細になると保磁力が減少して遂にはゼロとなり、外部磁界を印加すると磁化するが外部磁界から開放した後には残留磁化を生じない。この現象は熱擾乱作用によるものであり、このような強磁性微粒子を超常磁性であるという。
【００４８】
ところで、原薬である磁性酸化鉄微粒子を生体適応物質に均一に分散しただけでは磁性粒子含有医薬としての磁気特性は不足であるが、製薬工程において、生体適応性物質中に単分散した磁性酸化鉄微粒子は、薬剤として造粒する際に集合して複合粒子となるので強磁性を発現する。この現象は超常磁性粒子でも粒子同士を数珠繋ぎ状にすると形状磁気異方性が生じて保磁力が大きくなり強磁性体化するという周知の現象で説明できる。即ち、超常磁性酸化鉄粒子を生体適応性物質と均一に分散混合して複合体を生成した後に所望の大きさに造粒すると、造粒粒子中の磁性粒子の数や集合形態により造粒粒子の磁気特性が異なるのである、超常磁性粒子を用いても磁性粒子含有医薬として必要な磁気特性を調整することができる。
【００４９】
また、磁性粒子として磁性酸化鉄粒子を用いるのは、酸化鉄には生体適応性があるからであり、微粒子ほど生体内からの排泄が容易となる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。但し、本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。
【００５１】
尚、生成物の構造解析にはＸ線回折装置を用い、平均粒子径はＸ線回折線（３１１）の半値幅からシェラーの式を用いて算出した。
【００５２】
粒度分布は透過型電子顕微鏡ＴＥＭで観測した。さらに、デジタイザー分析により、平均粒子径および標準偏差値を求め、これらの値から、下式により変動係数を求めた。
変動係数（％）＝（標準偏差）×１００／（平均粒子径）
【００５３】
比表面積値はＢＥＴ法により測定した。
【００５４】
Ｆｅ２＋含有量はキレート滴定法により測定した。
【００５５】
磁気特性の測定には振動試料型磁力計ＶＳＭを用い１０ｋ／４πｋＡ／ｍの磁場で測定した。
【００５６】
磁性粒子含有医薬用原薬はメンブランフィルター法による無菌検査及び菌の残骸有無に関するエンドトキシン検査を行った。
【００５７】
磁性粒子含有医薬用原薬の電気伝導度は、電気伝導度計を用いて測定した。
【００５８】
ゼータ電位はＥＬＳ−６０００（大塚電子製）により測定した。
【００５９】
磁性粒子含有医薬用原薬は表面磁束１０ｍＴ（１００ガウス）の永久磁石を用いて磁気凝集生起の有無を確認する。
【００６０】
実施例１
撹拌装置及び加熱装置を備えた５００ｍｌの反応容器を用い、原料鉄塩と苛性ソーダは試薬特級を用い、また水はイオン交換水を用いた。
【００６１】
（１）磁性酸化鉄微粒子の合成工程
水溶液濃度１．５モルの塩化第一鉄水溶液７５ｍｌと、濃度１．０モルの塩化第二鉄水溶液２２５ｍｌを反応容器に投入し、撹拌して第一鉄と第二鉄塩の混合水溶液を調整した後、加熱昇温した。この混合鉄塩水溶液が６０℃に昇温した時、予め準備した濃度６．０モルの苛性ソーダ水溶液１８９ｍｌおよび純水１１ｍＬの該混合水溶液に撹拌しながら添加した。添加が完了してから温度を６０℃に保持して６０分間撹拌をつづけた。生成物は磁石に感応する黒色を呈したコロイド水溶液であった。
ここに得たコロイド水溶液の一部を採取し、水洗ろ過したペーストを凍結乾燥して得られた粉末を分析した結果、ＢＥＴ比表面積が９２．０ｍ２／ｇ、平均粒子径が１１ｎｍのスピネル型結晶構造の粒子粉で、一次粒子の粒度分布の変動係数は７％であった。また、Ｆｅ２＋含有量が１３．８モル％の磁性酸化鉄微粒子であり、磁気特性は飽和磁化σｓが６４Ａｍ２／ｋｇ、保磁力Ｈｃが２．０ｋＡ／ｍの磁性酸化鉄微粒子であった。凝集粒子径は８５ｎｍであった。
【００６２】
（２）コロイド粒子の精製工程
生成した黒色コロイド水溶液中には黒色コロイド粒子の合成反応で副生した可溶性塩が混在しているので、純水を用いてデカンテーション法により、副生塩を水洗除去し、さらに０．１規定の苛性ソーダ水溶液を添加してゼータ電位が−５５ｍＶ、ｐＨ９．７、電気伝導度が２１０μＳの黒色コロイド水溶液を精製した。
【００６３】
（３）磁性体含有医薬用原薬の調整工程（凍結）
コロイド水溶液をヌッチェにて減圧濾過を行い、ペースト状の該磁性酸化鉄微粒子を分離した後、プリフリーザーＰＦＭ−１０００（東京理化器械製）にて凍結体を得た。
得られた磁性酸化鉄微粒子の乾燥粉の磁気特性は、ＢＥＴ比表面積が９２．０ｍ２／ｇ、飽和磁化σｓが６４Ａｍ２／ｋｇ，保磁力Ｈｃが２．０ｋＡ／ｍであった。
【００６４】
実施例２
上記の工程（１）の磁性酸化鉄微粒子の合成工程において、水溶液濃度が１．５モルの塩化第一鉄水溶液１００ｍｌと０．５モルの硫酸マグネシウム水溶液２００ｍｌおよび水溶液濃度が１．０モルの塩化第二鉄水溶液２２５ｍＬを用いた以外は、（２）及び（３）の各工程は共に実施例１と同じ条件で磁性酸化鉄微粒子からなる磁性粒子含有医薬用原薬を生成した。
【００６５】
ここに得られた粉末を分析した結果、平均粒子径が１０ｎｍのスピネル型結晶構造の粒子粉末で、粒度分布の変動係数は７％であった。また、Ｆｅ２＋含有量が８モル％，Ｍｇ２＋含有量が５．５モル％の磁性酸化鉄粒子であり、ＢＥＴ比表面積が１３２ｍ２／ｇ、磁気特性は飽和磁化σｓが５５Ａｍ２／ｋｇ、保磁力Ｈｃが０．８ｋＡ／ｍの磁性酸化鉄微粒子であった。
【００６６】
使用例
前記実施例１で得られた磁性酸化鉄微粒子の凍結体を０．１規定の苛性ソーダ水溶液を添加したｐＨ１０．０の水に添加し、ホモミキサーで２０分程度分散処理を施すことによって、磁性酸化鉄微粒子が水に分散したコロイド状態を得ることができる。
得られたコロイド水溶液のｐＨは９．７、電気伝導度は２１０μＳであった。
さらに、メンブランフィルター法により無菌であることを確認した。具体的には、生菌数が１×１０−６／ＵＮＩＴ未満であった。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明に係る磁性体含有医薬用原薬は、磁性酸化鉄微粒子の単分散無菌凍結体あるいは乾燥粉末であるから、保存中の菌の増殖がなく、無菌状態を維持管理することが比較的容易になる。さらに、磁性体微粒子を生体適合性物質に均質に分散させた複合物からなる医薬を容易に合成することができ、しかも、製薬造粒工程においては微粒子の集合状態を調整することにより造粒粒子に強磁性体の機能を付与することができる。
また、該磁性粒子表面に界面活性剤などを含有しない原薬であり、しかも、超微粒子であることで投与後は体内からの排泄を容易にすることができるので、人体に投与後の安全性及び代謝・排泄に関して何ら問題を生じない原薬を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項２】
磁性酸化鉄微粒子の飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであることを特徴とする請求項１記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項３】
磁性酸化鉄微粒子の粒度分布の変動係数が１０％以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項４】
磁性酸化鉄微粒子がスピネル構造の組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項５】
組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭが、Ｆｅ及び／又はＭｇ（但し、ＦｅとＭｇの総和がＦｅ２Ｏ３１モルに対して１モル以下）であることを特徴とする請求項４記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項６】
平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が乾燥粉末であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の磁性酸化鉄粒子とリン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項１】
平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が凍結体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項２】
磁性酸化鉄微粒子の飽和磁化が３５〜９０Ａｍ２／ｋｇ、保磁力が０〜６．０ｋＡ／ｍであることを特徴とする請求項１記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項３】
磁性酸化鉄微粒子の粒度分布の変動係数が１０％以下であることを特徴とする請求項１又は２記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項４】
磁性酸化鉄微粒子がスピネル構造の組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項５】
組成物ＭＯＦｅ２Ｏ３（Ｍは２価金属）のＭが、Ｆｅ及び／又はＭｇ（但し、ＦｅとＭｇの総和がＦｅ２Ｏ３１モルに対して１モル以下）であることを特徴とする請求項４記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項６】
平均粒径が５〜３０ｎｍの磁性酸化鉄微粒子からなり、その形態が乾燥粉末であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の磁性粒子含有医薬用原薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の磁性酸化鉄粒子とリン脂質、多糖類、蛋白質あるいはデキストラン類との複合体であることを特徴とする磁性粒子含有医薬用原薬。
【公開番号】特開２００６−３４７９４９（Ｐ２００６−３４７９４９Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１７５８０１（Ｐ２００５−１７５８０１）
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００１６６４４３）戸田工業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１５日（２００５．６．１５）
【出願人】（０００１６６４４３）戸田工業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
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