神経因性疼痛の予防及び／または治療剤
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物、例えば式（ＩＩ）
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤を提供する。
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の機能異常による病的な難治性の疼痛であり、傷害や危害から体を守る生体警告信号としての感覚や急性痛と対比される痛みである。神経因性疼痛は、外傷、手術、ヘルペスウイルスやエイズウイルス等の感染、癌、糖尿病等の代謝異常等によって引き起こされる神経障害により発症することが知られており、その発症メカニズムについては不明な点が多いが、末梢または中枢神経系の機能的・可塑的変化によって引き起こされると考えられている。神経因性疼痛の治療には、神経ブロック療法、電気刺激療法、抗てんかん薬、抗けいれん薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬等による薬物療法等が使用されているが、三叉神経痛に対するカルマバゼピンの効果等を除き著効を示す例は殆ど無く、有効な神経因性疼痛治療剤の開発が望まれている。
一方、ヒスタミン受容体には、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４受容体の４種類のサブタイプが存在することが知られている。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年にＡｒｒａｎｇらによって発見され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９８３年、３０２巻、８３２−８３７頁］、１９９９年にクローニングがなされた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９９年、５５巻、１１０１−１１０７頁］。ヒスタミンＨ３受容体は、知覚神経、脊髄及び中枢神経系にその発現が認められ、オートレセプターまたはヘテロレセプターとして神経伝達物質の遊離を調節している。ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤の適応対象疾患としてはアルツハイマー病、摂食障害、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害等が想定されている（ＥＰ０９８３２３００）。またヒスタミンＨ３受容体拮抗薬と急性の侵害性の痛みとの関連が報告されているが［例えばブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９４年、第１１１巻、ｐ．１２６９−１２７９；ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、２００２年、第７２巻、ｐ．７５１−７６０参照］、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬と神経因性疼痛との関連についてはこれまで報告がない。
【発明の開示】
本発明の目的は、ヒスタミンＨ３拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２４）に関する。
（１）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、またはＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（３）Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子であり、もう一方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、Ｘが硫黄原子である前記（２）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（５）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩ）
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、またはＲ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（６）Ｒ３及びＲ４が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルである前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（７）Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（８）−ＮＲ３Ｒ４が式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５は低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアミノアルキルカルボニルを表す）で表される基である前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（９）Ｗが式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の環状アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表し、
ｎ１は１〜７の整数を表す）で表される基である前記（５）〜（８）のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１０）Ｗが式（Ｖ）
（式中、Ｒ８ａは前記Ｒ８と同義であり、ｎ１ａは前記ｎ１と同義である）で表される基である前記（５）〜（８）のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１１）ｎ１が１または２である前記（１０）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（１２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
［式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、
Ｑ１は硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１５は同一または異なって水素原子、低級アルキル、環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｒ１２は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは式（ＶＩＩ）
（式中、ｎ２は１〜４の整数を表し、Ｒ１６は低級アルキル、環状アルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）で表される基を表し、
Ｒ１４は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１３）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がクロベンプロピットである前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
｛式中、Ａ１は結合またはカルボニルを表し、
Ａ２は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｌ１はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｐ１及びＰ２は水素原子を表すか、または一緒になって結合を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ２４ａＲ２４ｂ（式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４ｃＲ２４ｄ（式中、Ｒ２４ｃ及びＲ２４ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−ＳＯ２−ＮＲ２４ｅＲ２４ｆ（式中、Ｒ２４ｅ及びＲ２４ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−Ｌ２−Ｒ２５［式中、Ｌ２は酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）−（式中、Ｒ２６は水素原子または低級アルキルを表す）または−Ｎ（Ｒ２７）−（式中、Ｒ２７は水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ２５は環状アルキル、アリールまたは複素環基を表す］または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８［式中、Ｌ３は環状アルキレン、アリレン、脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基またはヘテロアリレンを表し、Ｌ４は結合、酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６ａ）−（式中、Ｒ２６ａは前記Ｒ２６と同義である）または−Ｎ（Ｒ２７ａ）−（式中、Ｒ２７ａは前記Ｒ２７と同義である）を表し、Ｒ２８は前記Ｒ２５と同義である］を表し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうち少なくとも一つは環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｌ２−Ｒ２５（式中、Ｌ２及びＲ２５はそれぞれ前記と同義である）または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８（式中、Ｌ３、Ｌ４及びＲ２８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２１及びＲ２２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表すか、Ｒ２１とＲ２２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｒ２３は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、複素環基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＮＲ２９ａＲ２９ｂ（式中Ｒ２９ａ及びＲ２９ｂはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９ｃＲ２９ｄ（式中Ｒ２９ｃ及びＲ２９ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）または−ＳＯ２−ＮＲ２９ｅＲ２９ｆ（式中Ｒ２９ｅ及びＲ２９ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（１５）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩａ）
で表される化合物（ＡＢＴ−２３９）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１６）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
｛式中、Ｙは式（Ｘ）
［式中、ｎ３ａは１または２であり、
Ｑ３ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝ＮＲ３７）−（式中、Ｒ３７は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアラルキルを表す）を表し、
Ｒ３３ａは水素原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、環状アルコキシ、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｗ１−Ｃ（Ｒ３８ａ）（Ｒ３８ｂ）−ＮＲ３９ａＲ３９ｂ（式中、Ｗ１は結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは同一または異なって水素原子、アミノ、アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂは同一または異なって水素原子、アミノスルホニル、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、環状アルカノイル、環状アルキルスルホニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル、複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、またはＲ３８ａもしくはＲ３８ｂ及びＲ３９ａもしくはＲ３９ｂがそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａ及びＲ３６ａは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表される基、式（ＸＩ）
（式中、ｎ３ｂ、Ｑ３ｂ及びＲ３３ｂはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基、式（ＸＩＩ）
（式中、ｎ３ｃ、Ｑ３ｃ及びＲ３３ｃはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基または式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｑ３ｄ及びＲ３３ｄはそれぞれ前記Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基を表し、
Ｌ５は結合、置換もしくは非置換のアリールで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ６は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状アルキレンを表すが、Ｌ５及びＬ６が同時に結合を表すことはなく、
Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｒ３０はハロゲン、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、環状アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、環状アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、−ＣＨＲ４０ａ−ＯＲ４１ａ（式中、Ｒ４０ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、Ｒ４１ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、アリールまたはアラルキルを表す）または−Ｃ（Ｒ４０ｂ）＝Ｎ−ＯＲ４１ｂ（式中、Ｒ４０ｂ及びＲ４１ｂはそれぞれ前記Ｒ４０ａ及びＲ４１ａと同義である）を表し、
Ｒ３１及びＲ３２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシまたはパーフルオロ低級アルコキシを表すか、またはＲ３１とＲ３２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１７）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸａ）
で表される化合物（Ａ−３０４１２１）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１８）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸｂ）
で表される化合物（Ａ−３１７９２０）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１９）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶ）
｛式中、ｎ４は０〜４の整数を表し、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは同一または異なって低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキルまたは環状アルキルアルキルを表すか、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５のうち２つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、残る１つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルケニル、置換もしくは非置換の複素環アルキニル、−Ｌ７−Ｌ８−Ｑ４［式中、Ｌ７は結合または酸素原子を表し、Ｌ８は置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｑ４は脂環式複素環基または−ＮＲ４６ａＲ４６ｂ（式中、Ｒ４６ａ及びＲ４６ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表す］、−Ｎ（Ｌ８ａ−Ｑ４ａ）Ｒ４７（式中、Ｌ８ａ及びＱ４ａはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｒ４７は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表す）または−Ｌ９−Ｃ（Ｌ８ｂ−Ｑ４ｂ）Ｒ４８Ｒ４９（式中、Ｌ８ｂ及びＱ４ｂはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｌ９は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｒ４８は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表し、Ｒ４９は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す）を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（２０）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶａ）
で表される化合物（ＪＮＪ−５２０７８５２）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（２１）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
（２２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が前記（２）〜（２０）のいずれかに記載の化合物である前記（２１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
（２３）神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
（２４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が前記（２）〜（２０）のいずれかに記載の化合物である前記（２３）記載のヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
以下、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）で表される化合物を、それぞれ化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）〜式（ＸＩＶ）の各基の定義において、以下の例示が挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル及びトリ低級アルキルシリルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける２つの低級アルキル部分及びトリ低級アルキルシリルにおける３つの低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アラルキル及び複素環アルキルにおけるアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
環状アルキルアルキル、環状アルコキシ、環状アルカノイル及び環状アルキルスルホニルにおける環状アルキル部分は、前記環状アルキルと同義である。
環状アルキレンは前記環状アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
低級アルケニレン及び複素環アルケニルにおけるアルケニレン部分は前記低級アルケニルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
低級アルキニレン及び複素環アルキニルにおけるアルキニレン部分は、前記低級アルキニルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜７のアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
複素環アルカノイルにおけるアルキレンカルボニル部分は、前記低級アルカノイルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
アラルキル、アリールオキシ、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は、前記アリールと同義である。
アリレンは前記アリールから水素原子を１つ除いたものと同義である。
複素環基としては芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル及び複素環スルホニルにおける複素環基部分は、前記複素環基と同義である。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニル及び芳香族複素環スルホニルにおける芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素環基と同義である。
ヘテロアリレンは前記芳香族複素環基から水素原子を１つ除いたものと同義である。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基における脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む３〜９員の単環式複素環基（該単環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環式複素環基（該縮環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、パーヒドロアゾシニル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルキレン、置換環状アルキル、置換環状アルキレン、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換環状アルカノイル、置換アリール、置換アラルキル、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルカノイルアミノ、置換複素環基、置換複素環アルキル、置換複素環アルケニル、置換複素環アルキニル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜８の、ハロゲン、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲン、低級アルキル、環状アルキル、アリール、低級アルカノイル及び低級アルコキシカルボニルはそれぞれ前記と同義である。環状アルカノイルにおける環状アルキル部分は前記と同義である。アラルキル及びアミノアルキルカルボニルにおけるアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。アラルキル及びアロイルにおけるアリール部分はそれぞれ前記と同義である。
パーフルオロ低級アルキル及びパーフルオロ低級アルコキシは、それぞれ水素原子が全てフッ素原子で置換された低級アルキル及び低級アルコキシである。
Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であればいずれでもよいが、例えば式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ１はそれぞれ前記と同義である）で表される基が挙げられる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸等の有機酸塩等が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
本発明の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分であるヒスタミンＨ３拮抗作用を有する化合物は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物であればその構造は問わず、例えばペプチド化合物であっても、非ペプチド化合物であってもよい。
神経因性疼痛は、外傷、圧迫、手術、ヘルペスウイルス、エイズウイルス等の感染、癌、糖尿病等の代謝異常等の疾病が原因となって、末梢または中枢神経系に障害が生じた結果、何らかの機能異常により生じる慢性で難治性の疼痛である。具体的には、例えば絞扼性神経障害、幻肢痛、術後神経痛、帯状疱疹後痛、脳卒中後の視床痛、神経性腰痛、脊髄損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬による鎮痛効果が不十分な癌性疼痛等がある。症状としては、例えば灼熱痛、アロデニア（非侵害性の刺激に対して激痛を感じる）、痛覚過敏等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の例として、下記の化合物を挙げることができる。
チオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シプラリスト（Ｃｉｐｒａｌｉｓｔ）、ＧＴ−２２２７、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０、Ａ−３１７９２０、Ａ−３０４１２１、Ａ−３２０４３６、ＡＢＴ−２３９、ＡＢＴ−８３４、ＵＣＬ−１９７２、ＵＣＬ−１４０９、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−４７０、Ｓｃｈ−５０９７１、インペンタミン（Ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、シプロキシファン（Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、クロベンプロピット（Ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＶＵＦ−５２２８以下の文献または特許に記載の化合物
日本薬理学雑誌、１９９９年、第１１４巻、第２号、ｐ．８９−１０６
バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２０００年、第１０巻、ｐ．２３７９−２３８２；同、２００２年、第１２巻、ｐ．３３０９−３３１２
ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）、１９９６年、第２１巻、ｐ．５０７−５２０
ＥＰ０９７８５１２、ＥＰ０９８２３００、ＵＳ６００８２４０、ＵＳ６２１１１９９、ＵＳ６２９７２５９、ＵＳ６３１６４７５、ＵＳ６３２９３９２、ＵＳ２００１／００４９３６７、ＵＳ２００２／００３５１０３、ＵＳ２００２／０１１１３４０、ＵＳ２００３／１３４８３５、ＷＯ９２／１５５６７、ＷＯ９３／１２０９３、ＷＯ９３／１４０７０、ＷＯ９４／１７０５８、ＷＯ９５／１４００７、ＷＯ９６／２９３１５、ＷＯ９６／３８１４１、ＷＯ９６／３８１４２、ＷＯ９７／２９０９２、ＷＯ９９／２４４０５、ＷＯ９９／３１０８９、ＷＯ００／０６２５４、ＷＯ００／０６５５２、ＷＯ００／４２０２３、ＷＯ００／６３２０８、ＷＯ００／６４８８４、ＷＯ０１／６６５３４、ＷＯ０１／６８６５１、ＷＯ０１／６８６５２、ＷＯ０１／７３０２３、ＷＯ０１／７４７７３、ＷＯ０１／７４８１０、ＷＯ０１／７４８１３、ＷＯ０１／７４８１４、ＷＯ０１／７４８１５、ＷＯ０２／０６２２３、ＷＯ０２／１２１９０、ＷＯ０２／１２２１４、ＷＯ０２／１２２２４、ＷＯ０２／１３８２１、ＷＯ０２／１５９０５、ＷＯ０２／２４６５７、ＷＯ０２／２４６５８、ＷＯ０２／２４６５９、ＷＯ０２／２４６９５、ＷＯ０２／３２８９３、ＷＯ０２／４０４６１、ＷＯ０２／４４１４１、ＷＯ０２／０５６８７１、ＷＯ０２／０７４７５８、ＷＯ０２／０７６９２５、ＷＯ０２／０７９１６８、ＷＯ０３／０４０１０６、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０３／０５９３４１、ＷＯ０３／０５９３４２、ＷＯ０３／０６４４１１、ＷＯ０３／０６６６０４、ＷＯ０３／１０４２３５
これらの化合物は、上記の文献または特許に記載の方法等によって合成することができる。
次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
神経因性疼痛モデルには、神経損傷によってもたらされるラット神経因性疼痛モデルである絞扼性神経損傷ラット、糖尿病による神経障害によってもたらされる神経因性疼痛モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラット［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９６年、第６８巻、ｐ．２９３−２９９］を用いた。なお欧州において、神経因性疼痛（ヘルペス後神経痛、神経性腰痛、糖尿病性神経痛）への適応を取得している抗けいれん薬のガバペンチンは絞扼性神経損傷ラット及びストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて、疼痛反応改善作用を示すことが報告されている［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９９年、第８０巻、ｐ．３９１−３９８；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、１３１巻、２８２−２８６頁］。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤の神経因性疼痛抑制作用の評価における被験化合物には、チオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９、ＪＮＪ−５０２７８５２及びクロベンプロピットを用いた。化合物ＡはＥＰ０９８２３００に記載の化合物４３［Ｎ−｛３−（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ｝ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｘａｌａｔｅ］である。
試験例１：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（１）
実験は、Ｔ．Ｍｏｓｃｏｎｉ、Ｌ．Ｋｒｕｇｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９６年、第６４巻、ｐ．３７−５７］を改良したＧ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９９年、第８３巻、ｐ．３７−４６］に準じて行った。
雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）を用い、ペントバルビタール麻酔下で、坐骨神経をできる限り中枢側で剥離し、剥離部分に長さ２ｍｍのＰＥ−６０ポリエチレンチューブカフ（商品名：Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ、サイズ：ＰＥ−６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を覆い被せ、絞扼性神経損傷ラットを作製した。作製後１４〜２１日目に以下の試験を実施した。なお薬物評価には、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ［商品名：ｔｏｕｃｈ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｏｒ、型番：ｍｏｄｅｌ ５８０１１、室町機械（株）製］にて測定した５０％閾値が４ｇ未満を示す動物を用いた。
神経因性疼痛で特徴的に認められるアロデニアまたは痛覚過敏の測定には前記のｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔを用いた。痛覚閾値はＷ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎのｕｐ ｄｏｗｎ法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、１９８０年、第２０巻、ｐ．４４１−４６２］にて算出した。ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に痛覚閾値を測定した。正常ラットの痛覚閾値は１０ｇ前後であり、絞扼性神経損傷ラットの手術側の足では痛覚閾値の低下が認められた。薬物投与前、投与３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後に痛覚閾値を測定した。被験化合物は蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図１、図２、図３、図４、図５及び図６に、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するチオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９及びＪＮＪ−５２０７８５２の結果を示す。チオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９及びＪＮＪ−５２０７８５２は、絞扼性神経損傷ラットで認められる手術足の痛覚閾値の低下を改善した。
試験例２：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（２）
試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、作製後１４〜２１日目に以下の試験を実施した。
冷刺激性アロデニアの測定は、Ｃｈｏｉらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９４年、第５９巻、ｐ．３６９−３７６）に従って行った。絞扼性神経損傷ラットを、下部に金属メッシュをセットしたアクリル製ケージ（幅９００×奥行き２１０×高さ１４０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に、アセトン約３０μＬを左足後肢裏（かかとに近い所）に適用し、逃避反応（足を舐める、噛む、振る）を測定した。５分間隔で５回アセトンを適用し、４回以上逃避反応を示した個体を病態と見なし、薬物を投与した。なお投与条件は試験例１と同様に、被験化合物を蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図７に絞扼性神経損傷ラットの冷刺激性アロデニアに対する化合物Ａを投与した結果を示す。化合物Ａは、逃避反応回数を低下させ、絞扼性神経損傷ラットで認められる冷刺激性アロデニアを改善した。
試験例３：ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用
実験はＮ．Ａ．Ｃａｌｃｕｔｔらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９７年、第１２２巻、ｐ．１４７８−１４８２］に準じて行った。雄性ＳＤラットに対してストレプトゾトシンを６０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットを作製した。投与６週間後の血糖値が２５０ｍｇ／ｄｌ以上で、前記のｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔにて測定した５０％反応閾値が４ｇ以下の動物についてのみ実験に供した。痛覚閾値はラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に測定した。なお、ストレプトゾトシンを投与していないラットの痛覚閾値は１０ｇ前後であり、ストレプトゾトシンを投与した糖尿病ラットにおいて明らかな痛覚閾値の低下が認められた。なお投与条件は試験例１と同様に、被験化合物を蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図８、図９及び図１０にストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するチオペラミド、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１の結果を示す。チオペラミド、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。
試験例４：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（３）
試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、作製後１４〜２１日目に以下の方法に従って、脳室内投与による試験を実施した。
ペントバルビタール麻酔下で、ラットの頭部を脳定位固定装置に固定した。ガイドカニューレとしては、長さ２１ｍｍ、外径０．８ｍｍ及び内径０．５ｍｍのステンレススチール管を用い、インナーカニューレとしては外径０．４ｍｍ及び内径０．３ｍｍのステンレススチール製を用い、ガイドカニューレの先端から１ｍｍ突き出るよう調整した。ガイドカニューレは左側脳室に挿入し、歯科用アクリルセメントで頭蓋骨に固定した。ラットは手術後３日から１週間の回復期間をおいて実験に供した。インナーカニューレとマイクロシリンジ（５０μＬ）をポリエチレンチューブで連結し、マイクロ・インフュージョンポンプ（商品名：ＣＭＡ／１００、ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ社製）を用いて４μＬ／分の流速で薬物を注入した。被験化合物は生理食塩水に溶解して、１０μＬの容量にて脳室内投与した。
図１１、図１２及び図１３に絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するクロベンプロピット、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１の作用を示す。クロベンプロピット、化合物Ａ）及びＡ−３０４１２１は、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。
試験例５：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（４）
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬による疼痛改善作用が、ヒスタミンＨ３受容体を介した作用であるかを判定する目的で拮抗実験を行なった。試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、試験例４と同様の方法にて脳室内投与にて試験を実施した。被験化合物は生理食塩水に溶解して、１０μＬの容量にて脳室内投与した。痛覚閾値を測定した後に、溶媒（生理食塩水）またはヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−α−メチルヒスタミン［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９８７年、３２７巻、ｐ．１１７−１２３］を投与し、その１５分後に溶媒（生理食塩水）またはＡ−３０４１２１を投与した。薬物投与１５、３０分後の痛覚閾値を測定した。
図１４に絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１と（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの作用を示す。Ａ−３０４１２１は、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。一方、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−α−メチルヒスタミンを前処置した群においては、Ａ−３０４１２１の作用が抑制された。
上記の結果から、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が、種々の神経因性疼痛モデルで有効であることが示された。また、その作用はヒスタミンＨ３受容体作動薬によって抑制された。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから予防及び／または治療のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成入一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇを一日一回ないし数回投与する。しかし、これら投与量及び投与回数は、前記の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例により説明するが、本発明はこの実施例に限定されることはない
【図面の簡単な説明】
図１は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するチオペラミドの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：チオペラミド１００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：チオペラミド３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：チオペラミド１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−△−：チオペラミド３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
図２は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−○−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図３は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３０４１２１の効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３０４１２１ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３０４１２１ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３０４１２１ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−○−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図４は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３１７９２０の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３１７９２０ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３１７９２０ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３１７９２０ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図５は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡＢＴ−２３９の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：時間）を表す。
−◆−：ＡＢＴ−２３９ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：ＡＢＴ−２３９ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：ＡＢＴ−２３９ １ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図６は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＪＮＪ−５２０７８５２の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：時間）を表す。
−◆−：ＪＮＪ−５２０７８５２ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：ＪＮＪ−５２０７８５２ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：ＪＮＪ−５２０７８５２ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図７は、絞扼性神経損傷ラットの冷刺激性アロデニアに対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は逃避反応回数、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図８は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するチオペラミドの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：チオペラミド１００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：チオペラミド３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
図９は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）
図１０は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３０４１２１ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３０４１２１ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３０４１２１ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１１は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するクロベンプロピットの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：クロベンプロピット１００μｇ投与群
−▲−：クロベンプロピット３０μｇ投与群
−●−：クロベンプロピット１０μｇ投与群
−○−：コントロール
図１２は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対する化合物Ａの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：化合物Ａ１００μｇ投与群
−●−：化合物Ａ３０μｇ投与群
−○−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１３は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３０４１２１の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−〇−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
＊＊＊：Ｐ＜０．００１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１４は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１とＲ−（−）−α−メチルヒスタミンの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：Ｒ−（−）−α−メチルヒスタミン１０μｇ＋Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−△−：Ｒ−（−）−α−メチルヒスタミン１０μｇ＋溶媒投与群
−●−：溶媒＋Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−〇−：溶媒＋溶媒投与群
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［溶媒＋溶媒投与群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
【発明を実施するための最良の形態】
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。チオペラミド４０ｇ、乳糖２８６．８ｇ及び馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方
チオペラミド ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤が提供される。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【技術分野】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
神経因性疼痛は、末梢または中枢神経系の機能異常による病的な難治性の疼痛であり、傷害や危害から体を守る生体警告信号としての感覚や急性痛と対比される痛みである。神経因性疼痛は、外傷、手術、ヘルペスウイルスやエイズウイルス等の感染、癌、糖尿病等の代謝異常等によって引き起こされる神経障害により発症することが知られており、その発症メカニズムについては不明な点が多いが、末梢または中枢神経系の機能的・可塑的変化によって引き起こされると考えられている。神経因性疼痛の治療には、神経ブロック療法、電気刺激療法、抗てんかん薬、抗けいれん薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬等による薬物療法等が使用されているが、三叉神経痛に対するカルマバゼピンの効果等を除き著効を示す例は殆ど無く、有効な神経因性疼痛治療剤の開発が望まれている。
一方、ヒスタミン受容体には、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４受容体の４種類のサブタイプが存在することが知られている。ヒスタミンＨ３受容体は、１９８３年にＡｒｒａｎｇらによって発見され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９８３年、３０２巻、８３２−８３７頁］、１９９９年にクローニングがなされた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９９年、５５巻、１１０１−１１０７頁］。ヒスタミンＨ３受容体は、知覚神経、脊髄及び中枢神経系にその発現が認められ、オートレセプターまたはヘテロレセプターとして神経伝達物質の遊離を調節している。ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤の適応対象疾患としてはアルツハイマー病、摂食障害、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害等が想定されている（ＥＰ０９８３２３００）。またヒスタミンＨ３受容体拮抗薬と急性の侵害性の痛みとの関連が報告されているが［例えばブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９４年、第１１１巻、ｐ．１２６９−１２７９；ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、２００２年、第７２巻、ｐ．７５１−７６０参照］、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬と神経因性疼痛との関連についてはこれまで報告がない。
【発明の開示】
本発明の目的は、ヒスタミンＨ３拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２４）に関する。
（１）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、またはＲ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（３）Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子であり、もう一方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、Ｘが硫黄原子である前記（２）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（５）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩ）
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、
Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、またはＲ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（６）Ｒ３及びＲ４が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルである前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（７）Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（８）−ＮＲ３Ｒ４が式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５は低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアミノアルキルカルボニルを表す）で表される基である前記（５）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（９）Ｗが式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の環状アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表し、
ｎ１は１〜７の整数を表す）で表される基である前記（５）〜（８）のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１０）Ｗが式（Ｖ）
（式中、Ｒ８ａは前記Ｒ８と同義であり、ｎ１ａは前記ｎ１と同義である）で表される基である前記（５）〜（８）のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１１）ｎ１が１または２である前記（１０）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（１２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
［式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、
Ｑ１は硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１５は同一または異なって水素原子、低級アルキル、環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｒ１２は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは式（ＶＩＩ）
（式中、ｎ２は１〜４の整数を表し、Ｒ１６は低級アルキル、環状アルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）で表される基を表し、
Ｒ１４は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１３）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がクロベンプロピットである前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
｛式中、Ａ１は結合またはカルボニルを表し、
Ａ２は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｌ１はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｐ１及びＰ２は水素原子を表すか、または一緒になって結合を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ２４ａＲ２４ｂ（式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４ｃＲ２４ｄ（式中、Ｒ２４ｃ及びＲ２４ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−ＳＯ２−ＮＲ２４ｅＲ２４ｆ（式中、Ｒ２４ｅ及びＲ２４ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−Ｌ２−Ｒ２５［式中、Ｌ２は酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）−（式中、Ｒ２６は水素原子または低級アルキルを表す）または−Ｎ（Ｒ２７）−（式中、Ｒ２７は水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ２５は環状アルキル、アリールまたは複素環基を表す］または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８［式中、Ｌ３は環状アルキレン、アリレン、脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基またはヘテロアリレンを表し、Ｌ４は結合、酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６ａ）−（式中、Ｒ２６ａは前記Ｒ２６と同義である）または−Ｎ（Ｒ２７ａ）−（式中、Ｒ２７ａは前記Ｒ２７と同義である）を表し、Ｒ２８は前記Ｒ２５と同義である］を表し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうち少なくとも一つは環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｌ２−Ｒ２５（式中、Ｌ２及びＲ２５はそれぞれ前記と同義である）または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８（式中、Ｌ３、Ｌ４及びＲ２８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２１及びＲ２２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表すか、Ｒ２１とＲ２２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｒ２３は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、複素環基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＮＲ２９ａＲ２９ｂ（式中Ｒ２９ａ及びＲ２９ｂはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９ｃＲ２９ｄ（式中Ｒ２９ｃ及びＲ２９ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）または−ＳＯ２−ＮＲ２９ｅＲ２９ｆ（式中Ｒ２９ｅ及びＲ２９ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の子防及び／または治療剤。
（１５）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩａ）
で表される化合物（ＡＢＴ−２３９）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１６）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
｛式中、Ｙは式（Ｘ）
［式中、ｎ３ａは１または２であり、
Ｑ３ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝ＮＲ３７）−（式中、Ｒ３７は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアラルキルを表す）を表し、
Ｒ３３ａは水素原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、環状アルコキシ、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｗ１−Ｃ（Ｒ３８ａ）（Ｒ３８ｂ）−ＮＲ３９ａＲ３９ｂ（式中、Ｗ１は結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは同一または異なって水素原子、アミノ、アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂは同一または異なって水素原子、アミノスルホニル、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、環状アルカノイル、環状アルキルスルホニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル、複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、またはＲ３８ａもしくはＲ３８ｂ及びＲ３９ａもしくはＲ３９ｂがそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａ及びＲ３６ａは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表される基、式（ＸＩ）
（式中、ｎ３ｂ、Ｑ３ｂ及びＲ３３ｂはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基、式（ＸＩＩ）
（式中、ｎ３ｃ、Ｑ３ｃ及びＲ３３ｃはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基または式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｑ３ｄ及びＲ３３ｄはそれぞれ前記Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基を表し、
Ｌ５は結合、置換もしくは非置換のアリールで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ６は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状アルキレンを表すが、Ｌ５及びＬ６が同時に結合を表すことはなく、
Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｒ３０はハロゲン、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、環状アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、環状アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、−ＣＨＲ４０ａ−ＯＲ４１ａ（式中、Ｒ４０ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、Ｒ４１ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、アリールまたはアラルキルを表す）または−Ｃ（Ｒ４０ｂ）＝Ｎ−ＯＲ４１ｂ（式中、Ｒ４０ｂ及びＲ４１ｂはそれぞれ前記Ｒ４０ａ及びＲ４１ａと同義である）を表し、
Ｒ３１及びＲ３２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシまたはパーフルオロ低級アルコキシを表すか、またはＲ３１とＲ３２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１７）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸａ）
で表される化合物（Ａ−３０４１２１）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１８）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸｂ）
で表される化合物（Ａ−３１７９２０）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（１９）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶ）
｛式中、ｎ４は０〜４の整数を表し、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは同一または異なって低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキルまたは環状アルキルアルキルを表すか、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５のうち２つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、残る１つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルケニル、置換もしくは非置換の複素環アルキニル、−Ｌ７−Ｌ８−Ｑ４［式中、Ｌ７は結合または酸素原子を表し、Ｌ８は置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｑ４は脂環式複素環基または−ＮＲ４６ａＲ４６ｂ（式中、Ｒ４６ａ及びＲ４６ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表す］、−Ｎ（Ｌ８ａ−Ｑ４ａ）Ｒ４７（式中、Ｌ８ａ及びＱ４ａはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｒ４７は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表す）または−Ｌ９−Ｃ（Ｌ８ｂ−Ｑ４ｂ）Ｒ４８Ｒ４９（式中、Ｌ８ｂ及びＱ４ｂはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｌ９は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｒ４８は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表し、Ｒ４９は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す）を表す｝で表される化合物である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（２０）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶａ）
で表される化合物（ＪＮＪ−５２０７８５２）である前記（１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
（２１）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
（２２）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が前記（２）〜（２０）のいずれかに記載の化合物である前記（２１）記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
（２３）神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
（２４）ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が前記（２）〜（２０）のいずれかに記載の化合物である前記（２３）記載のヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
以下、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）で表される化合物を、それぞれ化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）〜式（ＸＩＶ）の各基の定義において、以下の例示が挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル及びトリ低級アルキルシリルにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける２つの低級アルキル部分及びトリ低級アルキルシリルにおける３つの低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキルアルキル、アミノアルキルカルボニル、アラルキル及び複素環アルキルにおけるアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
環状アルキルアルキル、環状アルコキシ、環状アルカノイル及び環状アルキルスルホニルにおける環状アルキル部分は、前記環状アルキルと同義である。
環状アルキレンは前記環状アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
低級アルケニレン及び複素環アルケニルにおけるアルケニレン部分は前記低級アルケニルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
低級アルキニレン及び複素環アルキニルにおけるアルキニレン部分は、前記低級アルキニルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜７のアルカノイルが挙げられ、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
複素環アルカノイルにおけるアルキレンカルボニル部分は、前記低級アルカノイルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
アラルキル、アリールオキシ、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は、前記アリールと同義である。
アリレンは前記アリールから水素原子を１つ除いたものと同義である。
複素環基としては芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル及び複素環スルホニルにおける複素環基部分は、前記複素環基と同義である。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル、ピリドニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル等が挙げられる。
芳香族複素環カルボニル及び芳香族複素環スルホニルにおける芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素環基と同義である。
ヘテロアリレンは前記芳香族複素環基から水素原子を１つ除いたものと同義である。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基における脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む３〜９員の単環式複素環基（該単環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環式で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環式複素環基（該縮環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、パーヒドロアゾシニル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルキレン、置換環状アルキル、置換環状アルキレン、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換環状アルカノイル、置換アリール、置換アラルキル、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルカノイルアミノ、置換複素環基、置換複素環アルキル、置換複素環アルケニル、置換複素環アルキニル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換含窒素複素環基ならびに隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜８の、ハロゲン、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アミノアルキルカルボニル等が挙げられる。ここでハロゲン、低級アルキル、環状アルキル、アリール、低級アルカノイル及び低級アルコキシカルボニルはそれぞれ前記と同義である。環状アルカノイルにおける環状アルキル部分は前記と同義である。アラルキル及びアミノアルキルカルボニルにおけるアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。アラルキル及びアロイルにおけるアリール部分はそれぞれ前記と同義である。
パーフルオロ低級アルキル及びパーフルオロ低級アルコキシは、それぞれ水素原子が全てフッ素原子で置換された低級アルキル及び低級アルコキシである。
Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であればいずれでもよいが、例えば式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｎ１はそれぞれ前記と同義である）で表される基が挙げられる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸等の有機酸塩等が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
本発明の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分であるヒスタミンＨ３拮抗作用を有する化合物は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物であればその構造は問わず、例えばペプチド化合物であっても、非ペプチド化合物であってもよい。
神経因性疼痛は、外傷、圧迫、手術、ヘルペスウイルス、エイズウイルス等の感染、癌、糖尿病等の代謝異常等の疾病が原因となって、末梢または中枢神経系に障害が生じた結果、何らかの機能異常により生じる慢性で難治性の疼痛である。具体的には、例えば絞扼性神経障害、幻肢痛、術後神経痛、帯状疱疹後痛、脳卒中後の視床痛、神経性腰痛、脊髄損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬による鎮痛効果が不十分な癌性疼痛等がある。症状としては、例えば灼熱痛、アロデニア（非侵害性の刺激に対して激痛を感じる）、痛覚過敏等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の例として、下記の化合物を挙げることができる。
チオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、シプラリスト（Ｃｉｐｒａｌｉｓｔ）、ＧＴ−２２２７、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０、Ａ−３１７９２０、Ａ−３０４１２１、Ａ−３２０４３６、ＡＢＴ−２３９、ＡＢＴ−８３４、ＵＣＬ−１９７２、ＵＣＬ−１４０９、ＦＵＢ−１８１、ＦＵＢ−４７０、Ｓｃｈ−５０９７１、インペンタミン（Ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、シプロキシファン（Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、クロベンプロピット（Ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＶＵＦ−５２２８以下の文献または特許に記載の化合物
日本薬理学雑誌、１９９９年、第１１４巻、第２号、ｐ．８９−１０６
バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２０００年、第１０巻、ｐ．２３７９−２３８２；同、２００２年、第１２巻、ｐ．３３０９−３３１２
ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）、１９９６年、第２１巻、ｐ．５０７−５２０
ＥＰ０９７８５１２、ＥＰ０９８２３００、ＵＳ６００８２４０、ＵＳ６２１１１９９、ＵＳ６２９７２５９、ＵＳ６３１６４７５、ＵＳ６３２９３９２、ＵＳ２００１／００４９３６７、ＵＳ２００２／００３５１０３、ＵＳ２００２／０１１１３４０、ＵＳ２００３／１３４８３５、ＷＯ９２／１５５６７、ＷＯ９３／１２０９３、ＷＯ９３／１４０７０、ＷＯ９４／１７０５８、ＷＯ９５／１４００７、ＷＯ９６／２９３１５、ＷＯ９６／３８１４１、ＷＯ９６／３８１４２、ＷＯ９７／２９０９２、ＷＯ９９／２４４０５、ＷＯ９９／３１０８９、ＷＯ００／０６２５４、ＷＯ００／０６５５２、ＷＯ００／４２０２３、ＷＯ００／６３２０８、ＷＯ００／６４８８４、ＷＯ０１／６６５３４、ＷＯ０１／６８６５１、ＷＯ０１／６８６５２、ＷＯ０１／７３０２３、ＷＯ０１／７４７７３、ＷＯ０１／７４８１０、ＷＯ０１／７４８１３、ＷＯ０１／７４８１４、ＷＯ０１／７４８１５、ＷＯ０２／０６２２３、ＷＯ０２／１２１９０、ＷＯ０２／１２２１４、ＷＯ０２／１２２２４、ＷＯ０２／１３８２１、ＷＯ０２／１５９０５、ＷＯ０２／２４６５７、ＷＯ０２／２４６５８、ＷＯ０２／２４６５９、ＷＯ０２／２４６９５、ＷＯ０２／３２８９３、ＷＯ０２／４０４６１、ＷＯ０２／４４１４１、ＷＯ０２／０５６８７１、ＷＯ０２／０７４７５８、ＷＯ０２／０７６９２５、ＷＯ０２／０７９１６８、ＷＯ０３／０４０１０６、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０３／０５９３４１、ＷＯ０３／０５９３４２、ＷＯ０３／０６４４１１、ＷＯ０３／０６６６０４、ＷＯ０３／１０４２３５
これらの化合物は、上記の文献または特許に記載の方法等によって合成することができる。
次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
神経因性疼痛モデルには、神経損傷によってもたらされるラット神経因性疼痛モデルである絞扼性神経損傷ラット、糖尿病による神経障害によってもたらされる神経因性疼痛モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラット［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９６年、第６８巻、ｐ．２９３−２９９］を用いた。なお欧州において、神経因性疼痛（ヘルペス後神経痛、神経性腰痛、糖尿病性神経痛）への適応を取得している抗けいれん薬のガバペンチンは絞扼性神経損傷ラット及びストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて、疼痛反応改善作用を示すことが報告されている［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９９年、第８０巻、ｐ．３９１−３９８；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、１３１巻、２８２−２８６頁］。
ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤の神経因性疼痛抑制作用の評価における被験化合物には、チオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９、ＪＮＪ−５０２７８５２及びクロベンプロピットを用いた。化合物ＡはＥＰ０９８２３００に記載の化合物４３［Ｎ−｛３−（４−ｃｙａｎｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ｝ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｘａｌａｔｅ］である。
試験例１：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（１）
実験は、Ｔ．Ｍｏｓｃｏｎｉ、Ｌ．Ｋｒｕｇｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９６年、第６４巻、ｐ．３７−５７］を改良したＧ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９９年、第８３巻、ｐ．３７−４６］に準じて行った。
雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）を用い、ペントバルビタール麻酔下で、坐骨神経をできる限り中枢側で剥離し、剥離部分に長さ２ｍｍのＰＥ−６０ポリエチレンチューブカフ（商品名：Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ、サイズ：ＰＥ−６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）を覆い被せ、絞扼性神経損傷ラットを作製した。作製後１４〜２１日目に以下の試験を実施した。なお薬物評価には、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ［商品名：ｔｏｕｃｈ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｏｒ、型番：ｍｏｄｅｌ ５８０１１、室町機械（株）製］にて測定した５０％閾値が４ｇ未満を示す動物を用いた。
神経因性疼痛で特徴的に認められるアロデニアまたは痛覚過敏の測定には前記のｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔを用いた。痛覚閾値はＷ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎのｕｐ ｄｏｗｎ法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、１９８０年、第２０巻、ｐ．４４１−４６２］にて算出した。ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に痛覚閾値を測定した。正常ラットの痛覚閾値は１０ｇ前後であり、絞扼性神経損傷ラットの手術側の足では痛覚閾値の低下が認められた。薬物投与前、投与３０分後、１時間後、１．５時間後、２時間後に痛覚閾値を測定した。被験化合物は蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図１、図２、図３、図４、図５及び図６に、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するチオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９及びＪＮＪ−５２０７８５２の結果を示す。チオペラミド、化合物Ａ、Ａ−３０４１２１、Ａ−３１７９２０、ＡＢＴ−２３９及びＪＮＪ−５２０７８５２は、絞扼性神経損傷ラットで認められる手術足の痛覚閾値の低下を改善した。
試験例２：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（２）
試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、作製後１４〜２１日目に以下の試験を実施した。
冷刺激性アロデニアの測定は、Ｃｈｏｉらの方法［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９４年、第５９巻、ｐ．３６９−３７６）に従って行った。絞扼性神経損傷ラットを、下部に金属メッシュをセットしたアクリル製ケージ（幅９００×奥行き２１０×高さ１４０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に、アセトン約３０μＬを左足後肢裏（かかとに近い所）に適用し、逃避反応（足を舐める、噛む、振る）を測定した。５分間隔で５回アセトンを適用し、４回以上逃避反応を示した個体を病態と見なし、薬物を投与した。なお投与条件は試験例１と同様に、被験化合物を蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図７に絞扼性神経損傷ラットの冷刺激性アロデニアに対する化合物Ａを投与した結果を示す。化合物Ａは、逃避反応回数を低下させ、絞扼性神経損傷ラットで認められる冷刺激性アロデニアを改善した。
試験例３：ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用
実験はＮ．Ａ．Ｃａｌｃｕｔｔらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９７年、第１２２巻、ｐ．１４７８−１４８２］に準じて行った。雄性ＳＤラットに対してストレプトゾトシンを６０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットを作製した。投与６週間後の血糖値が２５０ｍｇ／ｄｌ以上で、前記のｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔにて測定した５０％反応閾値が４ｇ以下の動物についてのみ実験に供した。痛覚閾値はラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後に測定した。なお、ストレプトゾトシンを投与していないラットの痛覚閾値は１０ｇ前後であり、ストレプトゾトシンを投与した糖尿病ラットにおいて明らかな痛覚閾値の低下が認められた。なお投与条件は試験例１と同様に、被験化合物を蒸留水に懸濁させて、２ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。
図８、図９及び図１０にストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するチオペラミド、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１の結果を示す。チオペラミド、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。
試験例４：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（３）
試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、作製後１４〜２１日目に以下の方法に従って、脳室内投与による試験を実施した。
ペントバルビタール麻酔下で、ラットの頭部を脳定位固定装置に固定した。ガイドカニューレとしては、長さ２１ｍｍ、外径０．８ｍｍ及び内径０．５ｍｍのステンレススチール管を用い、インナーカニューレとしては外径０．４ｍｍ及び内径０．３ｍｍのステンレススチール製を用い、ガイドカニューレの先端から１ｍｍ突き出るよう調整した。ガイドカニューレは左側脳室に挿入し、歯科用アクリルセメントで頭蓋骨に固定した。ラットは手術後３日から１週間の回復期間をおいて実験に供した。インナーカニューレとマイクロシリンジ（５０μＬ）をポリエチレンチューブで連結し、マイクロ・インフュージョンポンプ（商品名：ＣＭＡ／１００、ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ社製）を用いて４μＬ／分の流速で薬物を注入した。被験化合物は生理食塩水に溶解して、１０μＬの容量にて脳室内投与した。
図１１、図１２及び図１３に絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するクロベンプロピット、化合物Ａ及びＡ−３０４１２１の作用を示す。クロベンプロピット、化合物Ａ）及びＡ−３０４１２１は、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。
試験例５：絞扼性神経損傷ラットにおける薬物の神経因性疼痛抑制作用（４）
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬による疼痛改善作用が、ヒスタミンＨ３受容体を介した作用であるかを判定する目的で拮抗実験を行なった。試験例１と同様の方法にて絞扼性神経損傷ラットを作製し、試験例４と同様の方法にて脳室内投与にて試験を実施した。被験化合物は生理食塩水に溶解して、１０μＬの容量にて脳室内投与した。痛覚閾値を測定した後に、溶媒（生理食塩水）またはヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−α−メチルヒスタミン［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９８７年、３２７巻、ｐ．１１７−１２３］を投与し、その１５分後に溶媒（生理食塩水）またはＡ−３０４１２１を投与した。薬物投与１５、３０分後の痛覚閾値を測定した。
図１４に絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１と（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの作用を示す。Ａ−３０４１２１は、絞扼性神経損傷ラットで認められる痛覚閾値の低下を改善した。一方、ヒスタミンＨ３受容体作動薬である（Ｒ）−α−メチルヒスタミンを前処置した群においては、Ａ−３０４１２１の作用が抑制された。
上記の結果から、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が、種々の神経因性疼痛モデルで有効であることが示された。また、その作用はヒスタミンＨ３受容体作動薬によって抑制された。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから予防及び／または治療のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成入一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇを一日一回ないし数回投与する。しかし、これら投与量及び投与回数は、前記の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例により説明するが、本発明はこの実施例に限定されることはない
【図面の簡単な説明】
図１は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するチオペラミドの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：チオペラミド１００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：チオペラミド３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：チオペラミド１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−△−：チオペラミド３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
図２は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−○−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図３は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３０４１２１の効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３０４１２１ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３０４１２１ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３０４１２１ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−○−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図４は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３１７９２０の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３１７９２０ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３１７９２０ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３１７９２０ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図５は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡＢＴ−２３９の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：時間）を表す。
−◆−：ＡＢＴ−２３９ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：ＡＢＴ−２３９ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：ＡＢＴ−２３９ １ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図６は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＪＮＪ−５２０７８５２の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：時間）を表す。
−◆−：ＪＮＪ−５２０７８５２ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：ＪＮＪ−５２０７８５２ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：ＪＮＪ−５２０７８５２ ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図７は、絞扼性神経損傷ラットの冷刺激性アロデニアに対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は逃避反応回数、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図８は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するチオペラミドの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：チオペラミド１００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：チオペラミド３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のダネット・テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔ）］
図９は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対する化合物Ａの効果を示す図である。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
＊＊：Ｐ＜０．０１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）
図１０は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：Ａ−３０４１２１ １００ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：Ａ−３０４１２１ ３０ｍｇ／ｋｇ投与群
−●−：Ａ−３０４１２１ １０ｍｇ／ｋｇ投与群
−〇−：コントロール
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１１は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するクロベンプロピットの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−◆−：クロベンプロピット１００μｇ投与群
−▲−：クロベンプロピット３０μｇ投与群
−●−：クロベンプロピット１０μｇ投与群
−○−：コントロール
図１２は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対する化合物Ａの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：化合物Ａ１００μｇ投与群
−●−：化合物Ａ３０μｇ投与群
−○−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１３は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下（アロデニア）に対するＡ−３０４１２１の効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−〇−：コントロール
＊：Ｐ＜０．０５［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
＊＊＊：Ｐ＜０．００１［コントロール群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
図１４は、絞扼性神経損傷ラットの痛覚閾値の低下に対するＡ−３０４１２１とＲ−（−）−α−メチルヒスタミンの効果を示す。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は投与後の時間（単位：分）を表す。
−▲−：Ｒ−（−）−α−メチルヒスタミン１０μｇ＋Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−△−：Ｒ−（−）−α−メチルヒスタミン１０μｇ＋溶媒投与群
−●−：溶媒＋Ａ−３０４１２１ １００μｇ投与群
−〇−：溶媒＋溶媒投与群
−□−：正常動物
＊：Ｐ＜０．０５［溶媒＋溶媒投与群対比のスチール・テスト（Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）］
【発明を実施するための最良の形態】
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。チオペラミド４０ｇ、乳糖２８６．８ｇ及び馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方
チオペラミド ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤が提供される。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子であり、もう一方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、Ｘが硫黄原子である請求の範囲２記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩ）
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルである請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
−ＮＲ３Ｒ４が式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５は低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアミノアルキルカルボニルを表す）で表される基である請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項９】
Ｗが式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の環状アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表し、ｎ１は１〜７の整数を表す）で表される基である請求の範囲５〜８のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１０】
Ｗが式（Ｖ）
（式中、Ｒ８ａは前記Ｒ８と同義であり、ｎ１ａは前記ｎ１と同義である）で表される基である請求の範囲５〜８のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１１】
ｎ１が１または２である請求の範囲１０記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
［式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、
Ｑ１は硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１５は同一または異なって水素原子、低級アルキル、環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｒ１２は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは式（ＶＩＩ）
（式中、ｎ２は１〜４の整数を表し、Ｒ１６は低級アルキル、環状アルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）で表される基を表し、
Ｒ１４は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がクロベンプロピットである請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
｛式中、Ａ１は結合またはカルボニルを表し、
Ａ２は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｌ１はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｐ１及びＰ２は水素原子を表すか、または一緒になって結合を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ２４ａＲ２４ｂ（式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４ｃＲ２４ｄ（式中、Ｒ２４ｃ及びＲ２４ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−ＳＯ２−ＮＲ２４ｅＲ２４ｆ（式中、Ｒ２４ｅ及びＲ２４ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−Ｌ２−Ｒ２５［式中、Ｌ２は酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）−（式中、Ｒ２６は水素原子または低級アルキルを表す）または−Ｎ（Ｒ２７）−（式中、Ｒ２７は水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ２５は環状アルキル、アリールまたは複素環基を表す］または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８［式中、Ｌ３は環状アルキレン、アリレン、脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基またはヘテロアリレンを表し、Ｌ４は結合、酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６ａ）−（式中、Ｒ２６ａは前記Ｒ２６と同義である）または−Ｎ（Ｒ２７ａ）−（式中、Ｒ２７ａは前記Ｒ２７と同義である）を表し、Ｒ２８は前記Ｒ２５と同義である］を表し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうち少なくとも一つは環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｌ２−Ｒ２５（式中、Ｌ２及びＲ２５はそれぞれ前記と同義である）または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８（式中、Ｌ３、Ｌ４及びＲ２８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２１及びＲ２２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表すか、Ｒ２１とＲ２２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｒ２３は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、複素環基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＮＲ２９ａＲ２９ｂ（式中Ｒ２９ａ及びＲ２９ｂはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９ｃＲ２９ｄ（式中Ｒ２９ｃ及びＲ２９ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）または−ＳＯ２−ＮＲ２９ｅＲ２９ｆ（式中Ｒ２９ｅ及びＲ２９ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１６】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
｛式中、Ｙは式（Ｘ）
［式中、ｎ３ａは１または２であり、
Ｑ３ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝ＮＲ３７）−（式中、Ｒ３７は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアラルキルを表す）を表し、
Ｒ３３ａは水素原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、環状アルコキシ、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｗ１−Ｃ（Ｒ３８ａ）（Ｒ３８ｂ）−ＮＲ３９ａＲ３９ｂ（式中、Ｗ１は結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは同一または異なって水素原子、アミノ、アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂは同一または異なって水素原子、アミノスルホニル、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、環状アルカノイル、環状アルキルスルホニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル、複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、またはＲ３８ａもしくはＲ３８ｂ及びＲ３９ａもしくはＲ３９ｂがそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａ及びＲ３６ａは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表される基、式（ＸＩ）
（式中、ｎ３ｂ、Ｑ３ｂ及びＲ３３ｂはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基、式（ＸＩＩ）
（式中、ｎ３ｃ、Ｑ３ｃ及びＲ３３ｃはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基または式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｑ３ｄ及びＲ３３ｄはそれぞれ前記Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基を表し、Ｌ５は結合、置換もしくは非置換のアリールで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ６は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状アルキレンを表すが、Ｌ５及びＬ６が同時に結合を表すことはなく、
Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｒ３０はハロゲン、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、環状アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、環状アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、−ＣＨＲ４０ａ−ＯＲ４１ａ（式中、Ｒ４０ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、Ｒ４１ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、アリールまたはアラルキルを表す）または−Ｃ（Ｒ４０ｂ）＝Ｎ−ＯＲ４１ｂ（式中、Ｒ４０ｂ及びＲ４１ｂはそれぞれ前記Ｒ４０ａ及びＲ４１ａと同義である）を表し、
Ｒ３１及びＲ３２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシまたはパーフルオロ低級アルコキシを表すか、またはＲ３１とＲ３２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１８】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸｂ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１９】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶ）
｛式中、ｎ４は０〜４の整数を表し、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは同一または異なって低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキルまたは環状アルキルアルキルを表すか、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５のうち２つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、残る１つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルケニル、置換もしくは非置換の複素環アルキニル、−Ｌ７−Ｌ８−Ｑ４［式中、Ｌ７は結合または酸素原子を表し、Ｌ８は置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｑ４は脂環式複素環基または−ＮＲ４６ａＲ４６ｂ（式中、Ｒ４６ａ及びＲ４６ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表す］、−Ｎ（Ｌ８ａ−Ｑ４ａ）Ｒ４７（式中、Ｌ８ａ及びＱ４ａはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｒ４７は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表す）または−Ｌ９−Ｃ（Ｌ８ｂ−Ｑ４ｂ）Ｒ４８Ｒ４９（式中、Ｌ８ｂ及びＱ４ｂはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｌ９は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｒ４８は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表し、Ｒ４９は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す）を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２０】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２１】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
【請求項２２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲２〜２０のいずれかに記載の化合物である請求の範囲２１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
【請求項２３】
神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
【請求項２４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲２〜２０のいずれかに記載の化合物である請求の範囲２３記載のヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
【請求項１】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子であり、もう一方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルであり、Ｘが硫黄原子である請求の範囲２記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がチオペラミドである請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＩ）
（式中、Ｗはイミダゾール環の４位または５位に結合したときにヒスタミンＨ３受容体拮抗活性及び／または作用活性を与える基であり、Ｒ３及びＲ４は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の環状アルキルである請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成する請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
−ＮＲ３Ｒ４が式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ５は低級アルキル、環状アルキル、アリール、アラルキル、低級アルカノイル、環状アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアミノアルキルカルボニルを表す）で表される基である請求の範囲５記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項９】
Ｗが式（ＩＶ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の環状アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表し、ｎ１は１〜７の整数を表す）で表される基である請求の範囲５〜８のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１０】
Ｗが式（Ｖ）
（式中、Ｒ８ａは前記Ｒ８と同義であり、ｎ１ａは前記ｎ１と同義である）で表される基である請求の範囲５〜８のいずれかに記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１１】
ｎ１が１または２である請求の範囲１０記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
［式中、Ｚは置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、
Ｑ１は硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１５は同一または異なって水素原子、低級アルキル、環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｒ１２は水素原子、低級アルキル、環状アルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは式（ＶＩＩ）
（式中、ｎ２は１〜４の整数を表し、Ｒ１６は低級アルキル、環状アルキルアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）で表される基を表し、
Ｒ１４は水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１３】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物がクロベンプロピットである請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
｛式中、Ａ１は結合またはカルボニルを表し、
Ａ２は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｌ１はフッ素原子またはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｐ１及びＰ２は水素原子を表すか、または一緒になって結合を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ２４ａＲ２４ｂ（式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２４ｃＲ２４ｄ（式中、Ｒ２４ｃ及びＲ２４ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−ＳＯ２−ＮＲ２４ｅＲ２４ｆ（式中、Ｒ２４ｅ及びＲ２４ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、−Ｌ２−Ｒ２５［式中、Ｌ２は酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６）−（式中、Ｒ２６は水素原子または低級アルキルを表す）または−Ｎ（Ｒ２７）−（式中、Ｒ２７は水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表す）を表し、Ｒ２５は環状アルキル、アリールまたは複素環基を表す］または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８［式中、Ｌ３は環状アルキレン、アリレン、脂環式複素環基から任意の水素原子を１つ除いてできる２価の基またはヘテロアリレンを表し、Ｌ４は結合、酸素原子、硫黄原子、低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２６ａ）−（式中、Ｒ２６ａは前記Ｒ２６と同義である）または−Ｎ（Ｒ２７ａ）−（式中、Ｒ２７ａは前記Ｒ２７と同義である）を表し、Ｒ２８は前記Ｒ２５と同義である］を表し、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０のうち少なくとも一つは環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｌ２−Ｒ２５（式中、Ｌ２及びＲ２５はそれぞれ前記と同義である）または−Ｌ３−Ｌ４−Ｒ２８（式中、Ｌ３、Ｌ４及びＲ２８はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２１及びＲ２２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表すか、Ｒ２１とＲ２２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成し、
Ｒ２３は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、複素環基、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−ＮＲ２９ａＲ２９ｂ（式中Ｒ２９ａ及びＲ２９ｂはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９ｃＲ２９ｄ（式中Ｒ２９ｃ及びＲ２９ｄはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）または−ＳＯ２−ＮＲ２９ｅＲ２９ｆ（式中Ｒ２９ｅ及びＲ２９ｆはそれぞれ前記Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂと同義である）を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１６】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
｛式中、Ｙは式（Ｘ）
［式中、ｎ３ａは１または２であり、
Ｑ３ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−または−Ｃ（＝ＮＲ３７）−（式中、Ｒ３７は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアラルキルを表す）を表し、
Ｒ３３ａは水素原子、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、環状アルコキシ、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｗ１−Ｃ（Ｒ３８ａ）（Ｒ３８ｂ）−ＮＲ３９ａＲ３９ｂ（式中、Ｗ１は結合または置換もしくは非置換の低級アルキレンを表し、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは同一または異なって水素原子、アミノ、アラルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂは同一または異なって水素原子、アミノスルホニル、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、環状アルカノイル、環状アルキルスルホニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルカノイル、複素環スルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ３９ａ及びＲ３９ｂが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環基を形成するか、またはＲ３８ａもしくはＲ３８ｂ及びＲ３９ａもしくはＲ３９ｂがそれぞれが隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａ及びＲ３６ａは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す］で表される基、式（ＸＩ）
（式中、ｎ３ｂ、Ｑ３ｂ及びＲ３３ｂはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基、式（ＸＩＩ）
（式中、ｎ３ｃ、Ｑ３ｃ及びＲ３３ｃはそれぞれ前記ｎ３ａ、Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基または式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｑ３ｄ及びＲ３３ｄはそれぞれ前記Ｑ３ａ及びＲ３３ａと同義である）で表される基を表し、Ｌ５は結合、置換もしくは非置換のアリールで置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ｌ６は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレンまたは置換もしくは非置換の環状アルキレンを表すが、Ｌ５及びＬ６が同時に結合を表すことはなく、
Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｒ３０はハロゲン、アミノ、シアノ、アミノカルボニル、環状アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、環状アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル、アラルキル、アロイル、アリールスルホニル、芳香族複素環カルボニル、芳香族複素環スルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、−ＣＨＲ４０ａ−ＯＲ４１ａ（式中、Ｒ４０ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、Ｒ４１ａは水素原子、低級アルキル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、アリールまたはアラルキルを表す）または−Ｃ（Ｒ４０ｂ）＝Ｎ−ＯＲ４１ｂ（式中、Ｒ４０ｂ及びＲ４１ｂはそれぞれ前記Ｒ４０ａ及びＲ４１ａと同義である）を表し、
Ｒ３１及びＲ３２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシまたはパーフルオロ低級アルコキシを表すか、またはＲ３１とＲ３２が一緒になって−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１８】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸｂ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項１９】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶ）
｛式中、ｎ４は０〜４の整数を表し、
Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂは同一または異なって低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキルまたは環状アルキルアルキルを表すか、Ｒ４２ａ及びＲ４２ｂが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５のうち２つは同一または異なって水素原子またはハロゲンを表し、残る１つは置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルケニル、置換もしくは非置換の複素環アルキニル、−Ｌ７−Ｌ８−Ｑ４［式中、Ｌ７は結合または酸素原子を表し、Ｌ８は置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｑ４は脂環式複素環基または−ＮＲ４６ａＲ４６ｂ（式中、Ｒ４６ａ及びＲ４６ｂは同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環基または複素環アルキルを表す］、−Ｎ（Ｌ８ａ−Ｑ４ａ）Ｒ４７（式中、Ｌ８ａ及びＱ４ａはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｒ４７は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表す）または−Ｌ９−Ｃ（Ｌ８ｂ−Ｑ４ｂ）Ｒ４８Ｒ４９（式中、Ｌ８ｂ及びＱ４ｂはそれぞれ前記Ｌ８及びＱ４と同義であり、Ｌ９は結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン、環状アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、Ｒ４８は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、環状アルキル、環状アルキルアルキル、複素環基または複素環アルキルを表し、Ｒ４９は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表す）を表す｝で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２０】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＸＩＶａ）
で表される化合物である請求の範囲１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療剤。
【請求項２１】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
【請求項２２】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲２〜２０のいずれかに記載の化合物である請求の範囲２１記載の神経因性疼痛の予防及び／または治療方法。
【請求項２３】
神経因性疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
【請求項２４】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物が請求の範囲２〜２０のいずれかに記載の化合物である請求の範囲２３記載のヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有する化合物の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９４１０
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【発行日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０５２３３（Ｐ２００５−５０５２３３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４７５８
【国際出願日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【発行日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４７５８
【国際出願日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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