神経因性疼痛治療剤
【課題】難治性疾患である神経因性疼痛に対し優れた治療効果を有する神経因性疼痛治療剤を提供すること。
【解決手段】上記課題は、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物（例えば、フルベストラント（ICI182.780）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドなど）、(2)エストロゲン活性を有する化合物（例えば１７β―エストラジオール）、又は、(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物（例えば１７β―エストラジオール及びフルベストラント）、を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療用医薬組成物、あるいはこれら化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法などによって解決される。
【解決手段】上記課題は、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物（例えば、フルベストラント（ICI182.780）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドなど）、(2)エストロゲン活性を有する化合物（例えば１７β―エストラジオール）、又は、(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物（例えば１７β―エストラジオール及びフルベストラント）、を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療用医薬組成物、あるいはこれら化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法などによって解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治療剤、そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。
【０００２】
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、機能障害などを原因として生じる痛みであり、モルヒネなどのオピオイド受容体作動薬が十分に奏効しない難治性疼痛である。神経因性疼痛を伴う疾患としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、術後や外傷後の遷延痛など、痛覚過敏やアロディニアの症状を呈する疾患を挙げることができる。
【０００３】
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド受容体作動薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤs）などが知られている。しかし、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤（特に麻薬性鎮痛薬など）は特に効果が小さいことが知られている。そして、麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな特徴とされ、場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なっている。
【０００４】
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。これまで、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激などの神経外科学的治療、三環系抗うつ薬、バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔内投与などが知られている。しかし、これらの治療法には、十分な効果が得られなかったり、副作用を伴うという問題がある。また、外用剤として、カプサイシンクリームが、神経末端から放出される発痛物質サブスタンスPを枯渇させ、疼痛を軽減させることにより、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後の疼痛症候群に効果があるという報告もある。しかし、カプサイシンによる灼熱痛を伴うという問題もあるなど、有用性や安全性の面で問題がある。このように、神経因性疼痛は難治性の疾患であり、未だ有効な治療法は確立されていない。
【０００５】
一方、抗プロゲステロン活性を有する化合物であるＩＣＩ１８２．７８０は、例えば、特表平2002-505279号公報（特許文献１）において、癌（主に乳がん）のコントロールを目的とした化合物として記載されている。
最近、神経因性疼痛モデルにおいて抗グルココルチコイド活性と抗プロゲステロン活性をともに有するミフェプリストン（RU-486：Roussel Uclaf,Paris;米国特許第4,386,085号[特許文献２]）が神経因性疼痛モデルマウスを用いた実験で神経因性疼痛に対し鎮痛作用を有することが報告された（J. Neurosci. 24: 8595-8605 (2004)[非特許文献１], J. Neurosci. 25: 488-495 (2005)[非特許文献２]）。これら論文においては、グルココルチコイド受容体の発現量の変化と疼痛発現とが平行していることが示されており、このことからミフェプリストンの作用が抗グルココルチコイド作用によるものであると結論付けている。
【特許文献１】特表2002-505279号公報
【特許文献２】米国特許第4,386,085号
【非特許文献１】J. Neurosci. 24: 8595-8605 (2004)
【非特許文献２】J. Neurosci. 25: 488-495 (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状であり、そのような薬剤の開発が望まれている。このような状況において、本発明の目的は、神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経因性疼痛治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、難治性神経因性疼痛モデルにおいて、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、さらには(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物が高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
【０００８】
（１）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストンまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（３）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（４）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルオシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（５）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、トリアムシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（６）エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（７）エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（６）記載の神経因性疼痛治療剤。
【０００９】
（８）神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
（９）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
（１０）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
（１１）神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の使用。
（１２）抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
（１３）抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（１４）抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１３）記載の神経因性疼痛治療剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の神経因性疼痛治療剤は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、(1)抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法、(2)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、などを提供する。
抗プロゲステロン活性を有する化合物、エストロゲン活性を有する化合物は種々知られているが、これまでに神経因性疼痛モデルにおいて、これら化合物単独あるいは併用による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。驚くべきことに、本発明者は、これら化合物が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があること、さらには抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物が単独よりもさらにより強い治療効果を有することを初めて見出したものである。
【００１２】
本明細書中、「抗プロゲステロン活性を有する化合物」とは、プロゲステロン活性を阻害または抑制する作用を有する物質を意味する。「プロゲステロン活性」とは、例えば、リポ蛋白リパーゼ活性を刺激して脂肪の沈着を促進したり、中枢神経系において、鎮静、催眠作用を示す活性のことをいう。抗プロゲステロン活性は公知の手法、例えば、ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５９巻．３７２−３７６，１９９９に記載の方法によって確認することができる。エストロゲンは混合型経口避妊薬や閉経後のホルモン補充療法に用いられる。「エストロゲン活性」とは、例えば、女性の二次性徴を説明する変化の多くを引き起こしたり、破骨細胞の数と活性を減少させたり、高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）量の増加と低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）とリポ蛋白ａ（ＬＰａ）を引き起こしたりする活性、さらには標的遺伝子からのｍＲＮＡの合成を増加または減少させる転写調節する活性のことをいう。エストロゲン活性作用は公知の手法、例えば、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． 第２５巻５４１７−５４２８， ２００５に記載の方法によって確認することができる。
【００１３】
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分（ＩＣＩ１８２．７８０、１７β―エストラジオール、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド等）と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
【００１４】
本発明で用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、例えば、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストン、これらの薬学的に許容し得る塩などが例示される。
【００１５】
本発明で好ましく用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、例えば、フルベストラント（fulvestrant；ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩等が例示される。フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は、７α−１７β−[9−[(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル]エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールという化合物名を有し、抗プロゲステロン活性とともに抗エストロゲン活性をも有する化合物である（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５９巻３７２−３７６，１９９９；特表2002-505279号公報；特表平10-511378号公報など参照）。フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は、2002年4月ＦＤＡにより、ホルモン受容体陽性再発性乳がんの治療薬（商品名「Faslodex」、アストラゼネカファーマシューティカルズ社）として承認されている。
【００１６】
本発明で用いられるエストロゲン活性を示す化合物としては、例えば、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールなどが挙げられる。
【００１７】
上記化合物はいずれも公知である。例えば、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、及びフルオシノロンアセトニドは、それぞれ、ＣＡＳ番号１２９４５３−６１−８、及び６７−７３−２として登録されている。これらの化合物は、メルクインデックス（The Merck Index, 13th Edition（2001））、和光純薬総合カタログ２００４、SIGMA総合カタログ（2004-2005）、The pharmacological basis of therapeutics 10th Edition, McGraw Hill等に記載されている。例えば、１７β―エストラジオール、トリアムシノロンアセトニド及びフルオシノロンアセトニドは上記メルクインデックスの第３７３８頁、第９６７１頁及び第７３４〜７３５頁にそれぞれ、その化合物名、化学構造、物理化学的性状、関連する主要文献等が記載されている。またフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は上記「The pharmacological basis of therapeutics」の日本語版（廣川書店、平成１５年発行）の２０５９−２０６０頁に、その化合物名、化学構造、作用機構等が記載されている。
【００１８】
なお、本明細書中、「抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を含有する」という用語は、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の医薬的に許容し得る形態（例えば、その塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、プロドラッグ等）での使用を全て包含する意味で用いられる。
【００１９】
したがって、本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であってもよい。このような「塩」は、酸塩と塩基塩を含む。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１‘−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【００２０】
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、神経因性疼痛の治療に有効である。そのような神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛、幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれる。本発明の神経因性疼痛治療剤は、特に、痛覚過敏、アロディニアの治療に有効である。
【００２１】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分は単独で、あるいは組み合わせて配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明の有効成分は、例えば、製剤中、０．１〜９９．９重量％含有することができる。
【００２２】
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐH調整剤、安定化剤等を用いることが出来る。
【００２３】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。
【００２４】
非経口投与に適する製剤としては、例えば注射剤、坐剤等を挙げることが出来る。非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。
【００２５】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的、併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適切な投与量を選択することが可能である。本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり500から25000mg程度、好ましくは900から9000mgである。注射剤として投与する場合の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から5000mg程度、好ましくは180から1800mgである。これらの１日投与量は２回から４回に分けて投与されても良い。
【００２６】
実 施 例
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２７】
（使用した実験材料及び一般的実験方法）
（１）モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラットに、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
（２）群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer（37400、ウゴバジル社）、熱刺激テストは、足底熱刺激装置（Planter test 7370、ウゴバジル社）を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージVersion5.0（SASインスティチュートジャパン）を用いて群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
【００２８】
（３）被験物質の調製
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
（４）投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
【実施例１】
【００２９】
（ICI128.780・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（355.8〜457.9g）を1群5匹使用し、ＩＣＩ１８２．７８０投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図1に示す。
図１に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.3gを示したのに対し、ＩＣＩ１８２．７８０を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.7g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.7g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.6gを示した。このようにＩＣＩ１８２．７８０の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例２】
【００３０】
（１７β―エストラジオール・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（290.3〜354.8g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.2gを示したのに対し、１７β―エストラジオールを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.1g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.4g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.4gを示した。このように１７β―エストラジオールの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例３】
【００３１】
（１７β―エストラジオール＋ICI128.780・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（294.8〜415.4g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図３に示す。
図３に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.7gを示したのに対し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.9g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が12.2g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が14.0gを示した。このように１７β―エストラジオール＋ICI128.780の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例４】
【００３２】
（１７β―エストラジオール＋ICI128.780・熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（282.0〜452.4g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度45に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が8.1秒を示したのに対し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.2秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.1秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.2秒を示した。このように、１７β―エストラジオール＋ICI128.780の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、１７β―エストラジオール＋ICI128.780の腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例５】
【００３３】
（フルオシノロンアセトニド・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（333.7〜408.3g）を1群5匹使用し、フルオシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図５に示す。
図５に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.6gを示したのに対し、フルオシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.5g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.3g、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.6gを示した。このようにフルオシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、フルオシノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例６】
【００３４】
（フルオシノロンアセトニド・熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（320.0〜449.6g）を1群5匹使用し、フルオシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図６に示す。
図６に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.7秒を示したのに対し、フルオシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.0秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.9秒、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.9秒を示した。このように、フルオシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、フルオシノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例７】
【００３５】
（トリアムシノロンアセトニド・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（261.4〜320.9g）を1群5匹使用し、トリアムシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図７に示す。
図７に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.4gを示したのに対し、トリアムシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.6g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.1g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.8gを示した。このようにトリアムシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、トリアムノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【００３６】
（考察）
上記実施例によって、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、又は(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を、有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤が神経因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
以上述べたように、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、又は(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物、を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤が、種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、実施例１の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＩＣＩ１８２．７８０を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図２】図２は、実施例２の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図３】図３は、実施例３の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールとＩＣＩ１８２．７８０の等量混合物を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図４】図４は、実施例４の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールとＩＣＩ１８２．７８０の等量混合物を腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図５】図５は、実施例５の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにフルオシノロンアセトニドを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図６】図６は、実施例６の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにフルオシノロンアセトニドを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図７】図７は、実施例７の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにトリアムシノロンアセトニドを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛に対して優れた疼痛抑制作用を有する神経因性疼痛治療剤、そのような治療剤を用いる神経因性疼痛の治療方法等に関する。
【０００２】
神経因性疼痛は末梢神経系または中枢神経系の損傷、機能障害などを原因として生じる痛みであり、モルヒネなどのオピオイド受容体作動薬が十分に奏効しない難治性疼痛である。神経因性疼痛を伴う疾患としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、術後や外傷後の遷延痛など、痛覚過敏やアロディニアの症状を呈する疾患を挙げることができる。
【０００３】
従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される中枢性オピオイド受容体作動薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤs）などが知られている。しかし、これらの鎮痛剤は神経因性疼痛に対して一般的に効果が小さく、通常の侵害受容性疼痛に有効である鎮痛剤（特に麻薬性鎮痛薬など）は特に効果が小さいことが知られている。そして、麻薬性鎮痛薬の神経因性疼痛に対する鎮痛効果の不十分さが神経因性疼痛の大きな特徴とされ、場合によってはこの特徴を利用して神経因性疼痛の診断を行なっている。
【０００４】
神経因性疼痛の発生には様々な要素が複雑に関係していると考えられている。これまで、神経因性疼痛の治療法としては、神経ブロックや、脊髄硬膜外電気刺激などの神経外科学的治療、三環系抗うつ薬、バクロフェン等の薬剤の腰部髄腔内投与などが知られている。しかし、これらの治療法には、十分な効果が得られなかったり、副作用を伴うという問題がある。また、外用剤として、カプサイシンクリームが、神経末端から放出される発痛物質サブスタンスPを枯渇させ、疼痛を軽減させることにより、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後の疼痛症候群に効果があるという報告もある。しかし、カプサイシンによる灼熱痛を伴うという問題もあるなど、有用性や安全性の面で問題がある。このように、神経因性疼痛は難治性の疾患であり、未だ有効な治療法は確立されていない。
【０００５】
一方、抗プロゲステロン活性を有する化合物であるＩＣＩ１８２．７８０は、例えば、特表平2002-505279号公報（特許文献１）において、癌（主に乳がん）のコントロールを目的とした化合物として記載されている。
最近、神経因性疼痛モデルにおいて抗グルココルチコイド活性と抗プロゲステロン活性をともに有するミフェプリストン（RU-486：Roussel Uclaf,Paris;米国特許第4,386,085号[特許文献２]）が神経因性疼痛モデルマウスを用いた実験で神経因性疼痛に対し鎮痛作用を有することが報告された（J. Neurosci. 24: 8595-8605 (2004)[非特許文献１], J. Neurosci. 25: 488-495 (2005)[非特許文献２]）。これら論文においては、グルココルチコイド受容体の発現量の変化と疼痛発現とが平行していることが示されており、このことからミフェプリストンの作用が抗グルココルチコイド作用によるものであると結論付けている。
【特許文献１】特表2002-505279号公報
【特許文献２】米国特許第4,386,085号
【非特許文献１】J. Neurosci. 24: 8595-8605 (2004)
【非特許文献２】J. Neurosci. 25: 488-495 (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のように神経因性疼痛の治療に有効な薬剤は未だ知られていないのが現状であり、そのような薬剤の開発が望まれている。このような状況において、本発明の目的は、神経因性疼痛という難治性疼痛に優れた効果を発揮する新規な神経因性疼痛治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記の課題を解決すべく独自の発想に基づき研究を進めたところ、難治性神経因性疼痛モデルにおいて、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、さらには(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物が高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次のような神経因性疼痛治療剤、神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、神経因性疼痛の治療方法などを提供する。
【０００８】
（１）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
（２）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストンまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（３）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（４）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルオシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（５）抗プロゲステロン活性を有する化合物が、トリアムシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（６）エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１）記載の神経因性疼痛治療剤。
（７）エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（６）記載の神経因性疼痛治療剤。
【０００９】
（８）神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
（９）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
（１０）抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
（１１）神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の使用。
（１２）抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
（１３）抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１２）記載の神経因性疼痛治療剤。
（１４）抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である上記（１３）記載の神経因性疼痛治療剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の神経因性疼痛治療剤は、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア等の症状を呈する神経因性疼痛の治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、(1)抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する神経因性疼痛の治療のための医薬組成物、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を用いる神経因性疼痛の治療方法、(2)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤、などを提供する。
抗プロゲステロン活性を有する化合物、エストロゲン活性を有する化合物は種々知られているが、これまでに神経因性疼痛モデルにおいて、これら化合物単独あるいは併用による疼痛抑制効果を検討した報告は一切ない。驚くべきことに、本発明者は、これら化合物が単独で神経因性疼痛に対し治療効果があること、さらには抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物が単独よりもさらにより強い治療効果を有することを初めて見出したものである。
【００１２】
本明細書中、「抗プロゲステロン活性を有する化合物」とは、プロゲステロン活性を阻害または抑制する作用を有する物質を意味する。「プロゲステロン活性」とは、例えば、リポ蛋白リパーゼ活性を刺激して脂肪の沈着を促進したり、中枢神経系において、鎮静、催眠作用を示す活性のことをいう。抗プロゲステロン活性は公知の手法、例えば、ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５９巻．３７２−３７６，１９９９に記載の方法によって確認することができる。エストロゲンは混合型経口避妊薬や閉経後のホルモン補充療法に用いられる。「エストロゲン活性」とは、例えば、女性の二次性徴を説明する変化の多くを引き起こしたり、破骨細胞の数と活性を減少させたり、高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）量の増加と低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）とリポ蛋白ａ（ＬＰａ）を引き起こしたりする活性、さらには標的遺伝子からのｍＲＮＡの合成を増加または減少させる転写調節する活性のことをいう。エストロゲン活性作用は公知の手法、例えば、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． 第２５巻５４１７−５４２８， ２００５に記載の方法によって確認することができる。
【００１３】
本明細書において用いる「治療」なる用語は、一般的には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の症状を改善させることを意味する。また「改善」なる用語は、例えば、本発明の治療剤を投与しない場合と比較して、疾患の程度が軽減する場合及び悪化しない場合を指し、予防という意味をも包含する。さらに「医薬組成物」なる用語は、本発明において有用な活性成分（ＩＣＩ１８２．７８０、１７β―エストラジオール、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド等）と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。
【００１４】
本発明で用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、例えば、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストン、これらの薬学的に許容し得る塩などが例示される。
【００１５】
本発明で好ましく用いられる抗プロゲステロン活性を有する化合物としては、例えば、フルベストラント（fulvestrant；ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩等が例示される。フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は、７α−１７β−[9−[(４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル]エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールという化合物名を有し、抗プロゲステロン活性とともに抗エストロゲン活性をも有する化合物である（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ５９巻３７２−３７６，１９９９；特表2002-505279号公報；特表平10-511378号公報など参照）。フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は、2002年4月ＦＤＡにより、ホルモン受容体陽性再発性乳がんの治療薬（商品名「Faslodex」、アストラゼネカファーマシューティカルズ社）として承認されている。
【００１６】
本発明で用いられるエストロゲン活性を示す化合物としては、例えば、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールなどが挙げられる。
【００１７】
上記化合物はいずれも公知である。例えば、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、及びフルオシノロンアセトニドは、それぞれ、ＣＡＳ番号１２９４５３−６１−８、及び６７−７３−２として登録されている。これらの化合物は、メルクインデックス（The Merck Index, 13th Edition（2001））、和光純薬総合カタログ２００４、SIGMA総合カタログ（2004-2005）、The pharmacological basis of therapeutics 10th Edition, McGraw Hill等に記載されている。例えば、１７β―エストラジオール、トリアムシノロンアセトニド及びフルオシノロンアセトニドは上記メルクインデックスの第３７３８頁、第９６７１頁及び第７３４〜７３５頁にそれぞれ、その化合物名、化学構造、物理化学的性状、関連する主要文献等が記載されている。またフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）は上記「The pharmacological basis of therapeutics」の日本語版（廣川書店、平成１５年発行）の２０５９−２０６０頁に、その化合物名、化学構造、作用機構等が記載されている。
【００１８】
なお、本明細書中、「抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を含有する」という用語は、抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の医薬的に許容し得る形態（例えば、その塩、エステル、アミド、水和または溶媒和形態、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、プロドラッグ等）での使用を全て包含する意味で用いられる。
【００１９】
したがって、本発明において用いられる有効成分としての化合物はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であってもよい。このような「塩」は、酸塩と塩基塩を含む。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，１‘−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩などが挙げられる。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
【００２０】
本発明の神経因性疼痛治療剤及び組成物は、神経因性疼痛の治療に有効である。そのような神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛、幻肢痛における神経因性疼痛などが含まれる。本発明の神経因性疼痛治療剤は、特に、痛覚過敏、アロディニアの治療に有効である。
【００２１】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明の神経因性疼痛治療剤の有効成分は単独で、あるいは組み合わせて配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明の有効成分は、例えば、製剤中、０．１〜９９．９重量％含有することができる。
【００２２】
製薬学的に許容しうる担体あるいは添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐH調整剤、安定化剤等を用いることが出来る。
【００２３】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤またはシロップ剤等を挙げることが出来る。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。
【００２４】
非経口投与に適する製剤としては、例えば注射剤、坐剤等を挙げることが出来る。非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。
【００２５】
本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は特に限定されず、疼痛の種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的、併用薬剤の有無等の種々の条件に応じて適切な投与量を選択することが可能である。本発明の神経因性疼痛治療剤の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり500から25000mg程度、好ましくは900から9000mgである。注射剤として投与する場合の投与量は、例えば、成人（例えば、体重６０ｋｇ）１日当たり100から5000mg程度、好ましくは180から1800mgである。これらの１日投与量は２回から４回に分けて投与されても良い。
【００２６】
実 施 例
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２７】
（使用した実験材料及び一般的実験方法）
（１）モデル動物
実験動物として、6週齢の雄性ラットに、L5/L6脊髄神経に完全結紮を施し作製した疼痛過敏症モデルを用いた。
（２）群分け
機械刺激テストは、Dynamic Planter Aesthesiometer（37400、ウゴバジル社）、熱刺激テストは、足底熱刺激装置（Planter test 7370、ウゴバジル社）を用いて、モデル動物の足の疼痛閾値をそれぞれ測定し、各実験日の投与前に測定した疼痛閾値が均一になるように前臨床パッケージVersion5.0（SASインスティチュートジャパン）を用いて群分けした。なお、機械刺激では、モデル動物の足の疼痛閾値が8.0g以上の動物は試験から除外し、熱刺激では、モデル足の疼痛閾値が10秒以上の動物は試験から除外した。
【００２８】
（３）被験物質の調製
被験物質については、メノウ製乳鉢および乳棒を用いて、原末を粉砕したのち、媒体である0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を徐々に加えて均一な懸濁液とした。投与液の濃度調整は、メスシリンダーあるいはメスフラスコを用いて行ない、調整はすべて用時とした。
（４）投与方法
披験物質は、脊髄への直接作用の確認を目的としているが、脳関門を通過することが確認されているため、簡易な投与方法である腹腔内投与とした。注射筒及び注射針を用いて、5ml/kgの容量で腹腔内に投与した。
【実施例１】
【００２９】
（ICI128.780・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（355.8〜457.9g）を1群5匹使用し、ＩＣＩ１８２．７８０投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図1に示す。
図１に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.3gを示したのに対し、ＩＣＩ１８２．７８０を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.7g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.7g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.6gを示した。このようにＩＣＩ１８２．７８０の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例２】
【００３０】
（１７β―エストラジオール・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（290.3〜354.8g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.2gを示したのに対し、１７β―エストラジオールを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.1g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.4g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.4gを示した。このように１７β―エストラジオールの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例３】
【００３１】
（１７β―エストラジオール＋ICI128.780・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（294.8〜415.4g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図３に示す。
図３に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.7gを示したのに対し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.9g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が12.2g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が14.0gを示した。このように１７β―エストラジオール＋ICI128.780の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。
【実施例４】
【００３２】
（１７β―エストラジオール＋ICI128.780・熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（282.0〜452.4g）を1群5匹使用し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度45に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図４に示す。
図４に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が8.1秒を示したのに対し、１７β―エストラジオール＋ICI128.780を投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.2秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が10.1秒、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.2秒を示した。このように、１７β―エストラジオール＋ICI128.780の投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、１７β―エストラジオール＋ICI128.780の腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例５】
【００３３】
（フルオシノロンアセトニド・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（333.7〜408.3g）を1群5匹使用し、フルオシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図５に示す。
図５に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.6gを示したのに対し、フルオシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が7.5g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.3g、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が11.6gを示した。このようにフルオシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、フルオシノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例６】
【００３４】
（フルオシノロンアセトニド・熱刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（320.0〜449.6g）を1群5匹使用し、フルオシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に熱刺激強度35に設定した足底熱刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図６に示す。
図６に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が7.7秒を示したのに対し、フルオシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.0秒、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.9秒、（ｃ）10mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が9.9秒を示した。このように、フルオシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、フルオシノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【実施例７】
【００３５】
（トリアムシノロンアセトニド・機械刺激方法）
疼痛過敏症モデルの雄性ラット（261.4〜320.9g）を1群5匹使用し、トリアムシノロンアセトニド投与前と、投与後30分、60分及び90分に最大圧力：15.0g、最大圧力まで到達する時間：20秒に設定した刺激装置を用いて左足蹠の疼痛閾値を測定した。その結果を図７に示す。
図７に示すように、0.5w/v%カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）水溶液を投与した対照群では、投与後の最大疼痛閾値が6.4gを示したのに対し、トリアムシノロンアセトニドを投与した群では、（ａ）0.3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が6.6g、（ｂ）3mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.1g、（ｃ）30mg/kg投与の場合、投与後の最大閾値が8.8gを示した。このようにトリアムシノロンアセトニドの投与は疼痛閾値を有意に上昇させ、神経因性疼痛における鎮痛効果が確認された。上記の疼痛過敏モデルでは、通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり疼痛閾値は顕著に低下するが、トリアムノロンアセトニドの腹腔内投与は疼痛閾値を用量依存的に上昇させ、疼痛過敏を改善することが確認された。
【００３６】
（考察）
上記実施例によって、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、又は(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物を、有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤が神経因性疼痛の治療に有効であることを明らかにした。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
以上述べたように、(1)抗プロゲステロン活性を有する化合物、(2)エストロゲン活性を有する化合物、又は(3)抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の混合物、を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤が、種々の原因による神経因性疼痛の症状を改善する作用を有するので、神経因性疼痛の治療に有効に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、実施例１の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにＩＣＩ１８２．７８０を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図２】図２は、実施例２の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図３】図３は、実施例３の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールとＩＣＩ１８２．７８０の等量混合物を腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図４】図４は、実施例４の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットに１７β―エストラジオールとＩＣＩ１８２．７８０の等量混合物を腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図５】図５は、実施例５の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにフルオシノロンアセトニドを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図６】図６は、実施例６の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにフルオシノロンアセトニドを腹腔内投与し、熱刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【図７】図７は、実施例７の実験結果を示す図であって、疼痛過敏症のラットにトリアムシノロンアセトニドを腹腔内投与し、機械刺激に対する痛覚閾値の変化を示した図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
【請求項２】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストンまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項３】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項４】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルオシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項５】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、トリアムシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項６】
エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項７】
エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項６記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項８】
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項１〜７のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項９】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の使用。
【請求項１２】
抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
【請求項１３】
抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１４】
抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１３記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
【請求項２】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、オナプリストンまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項３】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項４】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、フルオシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項５】
抗プロゲステロン活性を有する化合物が、トリアムシノロンアセトニドまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項６】
エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項７】
エストロゲン活性を有する化合物が、１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項６記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項８】
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経痛、がん性疼痛、術後や外傷後の遷延痛、痛覚過敏、アロディニア、開胸術後痛、ＣＲＰＳ、多発性硬化症による疼痛、ＡＩＤＳ、視床痛、脊髄障害による対麻痺性疼痛、無知覚性疼痛及び幻肢痛における神経因性疼痛から選択される一以上の症状である前記請求項１〜７のいずれかに記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項９】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物及び薬学的に許容し得る担体を含有する神経因性疼痛治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与して神経因性疼痛を治療する方法。
【請求項１１】
神経因性疼痛治療剤の製造のための抗プロゲステロン活性及び／又はエストロゲン活性を有する化合物の使用。
【請求項１２】
抗プロゲステロン活性を有する化合物とエストロゲン活性を有する化合物の組み合わせを含む神経因性疼痛治療剤。
【請求項１３】
抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１２記載の神経因性疼痛治療剤。
【請求項１４】
抗プロゲステロン活性を有する化合物がフルベストラント（ＩＣＩ１８２．７８０）またはその薬学的に許容し得る塩であり、エストロゲン活性を有する化合物が１７β―エストラジオールまたはその薬学的に許容し得る塩である前記請求項１３記載の神経因性疼痛治療剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００７−９９７２２（Ｐ２００７−９９７２２Ａ）
【公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２９４２０２（Ｐ２００５−２９４２０２）
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【出願人】（５０４１７９２５５）国立大学法人 東京医科歯科大学 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【出願人】（５０４１７９２５５）国立大学法人 東京医科歯科大学 (228)
【Ｆターム（参考）】
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