神経新生を促進する方法
本記述は、概して、例えば、Ａβを認識する抗体および抗体断片を含む、Ａβ結合分子を使用する方法に関する。本記述は、Ａβ結合分子を使用して、神経新生、血管新生、シナプス活性、および／または樹状分岐を促進する方法を提供する。本記述はまた、アミロイド斑またはＡβの蓄積に関連した種々の疾病、疾患、損傷、および病態を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、Ａβ結合分子は、Ａβ１−４２ペプチド、Ａβ１−４０ペプチド、およびＡβ１−４３ペプチドからなる群より選択されるペプチドに特異的に結合する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常なアミロイドの状態を治療する方法であって、前記方法は、治療を必要としている対象に、治療有効量のＡβ結合分子を投与することを含み、前記Ａβ結合分子は、神経新生を促進することができる、方法。
【請求項２】
神経新生を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項３】
血管新生を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
シナプス密度および／または活性を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
対象のＣＮＳニューロンの樹状分岐を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
対象のＣＮＳニューロンの樹状突起棘密度の増加を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記ＣＮＳニューロンは、顆粒状ニューロンである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は、Ａβを蓄積している、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ａβ結合分子は、Ａβ１−４２ペプチド、Ａβ１−４０ペプチド、およびＡβ１−４３ペプチドからなる群より選択される、ペプチドに特異的に結合することができる、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａβ結合分子は、線維性Ａβまたはβアミロイド原線維に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａβ結合分子は、びまん性βアミロイド沈着に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａβ結合分子は、Ａβのネオエピトープに特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ａβ結合分子は、βアミロイド斑に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａβ結合分子は、Ｎ末端切断型Ａβ種、Ｃ末端切断型Ａβ種、ピログルタミン酸修飾Ａβ種、レドックス修飾Ａβ種、および二量体Ａβ種からなる群より選択される、Ａβ種に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａβ結合分子は、抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片であり、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＨは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、ヒトであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記（ＶＬ）は、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、ヒトであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記重鎖および軽鎖可変領域は、完全にヒトである、請求項１５〜１７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、請求項１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＶＨは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、マウスであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＶＬは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、マウスであるフレームワーク領域を含む、請求項１５または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項１５、２０、または２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、請求項１５〜２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、請求項１５、２０、または２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆａｂ断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆａｂ’断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆ（ａｂ）２断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆｖ断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、多価であり、少なくとも２本の重鎖および少なくとも２本の軽鎖を含む、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、多特異性である、請求項１５〜３０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、請求項１５〜３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、各２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜４０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、２つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号３２からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列は、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号３２からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２７、および配列番号３３からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列は、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２７、および配列番号３３からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２８、および配列番号３４からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列は、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２８、および配列番号３４からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２３、配列番号２９、配列番号３５、配列番号４６、および配列番号４９からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列は、配列番号２３、配列番号２９、配列番号３５、配列番号４６、および配列番号４９からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、２つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２４、配列番号３０、配列番号３６、配列番号４７、および配列番号５０からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列は、配列番号２４、配列番号３０、配列番号３６、配列番号４７、および配列番号５０からなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２５、配列番号３１、配列番号３７、配列番号４８、および配列番号５１からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１５〜５１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列は、配列番号２５、配列番号３１、配列番号３７、配列番号４８、および配列番号５１からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号１７、１８、および１９、配列番号２０、２１、および２２、配列番号２６、２７、および２８、ならびに配列番号３２、３３、および３４からなる群より選択されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、およびＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むが、前記ＶＨ−ＣＤＲのうちの少なくとも１つにおける１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換は例外である、請求項１５〜５３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号１７、１８、および１９、配列番号２０、２１、および２２、配列番号２６、２７、および２８、ならびに配列番号３２、３３、および３４からなる群より選択されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、およびＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号２３、２４、および２５、配列番号２９、３０、および３１、配列番号３５、３６、および３７、配列番号４６、４７、および４８、ならびに配列番号４９、５０、および５１からなる群より選択されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、およびＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むが、前記ＶＬ−ＣＤＲのうちの少なくとも１つにおける１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換は例外である、請求項１５〜５５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号２３、２４、および２５、配列番号２９、３０、および３１、配列番号３５、３６、および３７、配列番号４６、４７、および４８、ならびに配列番号４９、５０、および５１からなる群より選択されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、およびＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＶＨおよびＶＬは、ＮＩ−１０１．１０、ＮＩ−１０１．１１、ＮＩ−１０１．１２、ＮＩ−１０１．１３、ＮＩ−１０１．１２Ｆ６Ａ、ＮＩ−１０１．１３Ａ、およびＮＩ−１０１．１３Ｂからなる群より選択されるモノクローナル抗体からなる、請求項１５〜５７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項１５〜５８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記重鎖定常領域またはその断片は、ヒトＩｇＧ１である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記重鎖定常領域またはその断片は、マウスＩｇＧ２Ａである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、それに融合した異種ポリペプチドをさらに含む、請求項１５〜５９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性薬、治療薬、細胞増殖抑制剤、生体毒素、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬品、リンホカイン、異種抗体またはその断片、検出可能標識、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および任意の前記薬剤のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される薬剤に共役する、請求項１５〜６２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記細胞毒性薬は、放射性核種、生物毒素、酵素的に活性な毒素、増殖抑制性もしくは細胞毒性治療薬、プロドラッグ、免疫学的に活性なリガンド、生物反応修飾物質、または任意の前記細胞毒性薬のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記検出可能標識は、酵素、蛍光標識、化学発光標識、生物発光標識、放射性標識、または任意の前記検出可能標識のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
Ａβの前記蓄積は、神経の疾病、疾患、損傷、または病態に付随する、請求項８〜６５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記異常なアミロイドの状態は、神経の疾病、疾患、損傷、または病態に付随する、請求項１または９〜６５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記神経の疾病、疾患、損傷、または病態は、脳内に存在する、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ａβ結合分子は、前記血液脳関門を通過することが可能である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、アルツハイマー病、ダウン症、頭部外傷、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、慢性ボクサー脳症、外傷性ボクサー脳症、ボクサー認知症、拳闘酔態症候群、加齢に伴うアミロイド沈着、軽度認識障害、脳アミロイド血管症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、混合型認知症、多面的認知症、遺伝性アミロイド性脳出血オランダ型およびアイスランド型、緑内障、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、嚢胞性線維症、またはゴーシェ病、および封入体筋炎からなる群より選択される、請求項６６〜６９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、アルツハイマー病である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、頭部外傷である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象は、哺乳動物である、請求項１〜７２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ａβ結合分子は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、非経口的投与、またはエアロゾルとして投与される、請求項１〜７２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
異常なアミロイドの状態を治療する方法であって、前記方法は、治療を必要としている対象に、治療有効量のＡβ結合分子を投与することを含み、前記Ａβ結合分子は、神経新生を促進することができる、方法。
【請求項２】
神経新生を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項３】
血管新生を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
シナプス密度および／または活性を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
対象のＣＮＳニューロンの樹状分岐を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
対象のＣＮＳニューロンの樹状突起棘密度の増加を促進する方法であって、有効量のＡβ結合分子を対象に投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記ＣＮＳニューロンは、顆粒状ニューロンである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は、Ａβを蓄積している、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ａβ結合分子は、Ａβ１−４２ペプチド、Ａβ１−４０ペプチド、およびＡβ１−４３ペプチドからなる群より選択される、ペプチドに特異的に結合することができる、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａβ結合分子は、線維性Ａβまたはβアミロイド原線維に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａβ結合分子は、びまん性βアミロイド沈着に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａβ結合分子は、Ａβのネオエピトープに特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ａβ結合分子は、βアミロイド斑に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａβ結合分子は、Ｎ末端切断型Ａβ種、Ｃ末端切断型Ａβ種、ピログルタミン酸修飾Ａβ種、レドックス修飾Ａβ種、および二量体Ａβ種からなる群より選択される、Ａβ種に特異的に結合することができる、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａβ結合分子は、抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片であり、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＶＨは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、ヒトであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記（ＶＬ）は、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、ヒトであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記重鎖および軽鎖可変領域は、完全にヒトである、請求項１５〜１７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトである、請求項１５〜１８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＶＨは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、マウスであるフレームワーク領域を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＶＬは、５つ以下のアミノ酸置換を除いて、マウスであるフレームワーク領域を含む、請求項１５または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化されている、請求項１５、２０、または２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、キメラである、請求項１５〜２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、霊長類化されている、請求項１５、２０、または２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆａｂ断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆａｂ’断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆ（ａｂ）２断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、Ｆｖ断片である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖抗体である、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、多価であり、少なくとも２本の重鎖および少なくとも２本の軽鎖を含む、請求項１５〜２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、多特異性である、請求項１５〜３０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、二重特異性である、請求項１５〜３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記重鎖可変領域（ＶＨ）は、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記軽鎖可変領域（ＶＬ）は、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号４、配列番号６、配列番号１０、配列番号１４、配列番号３９、配列番号４２、および配列番号４３からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号４１、配列番号４４、および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜３８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断の前記ＶＨおよびＶＬは、それぞれ、各２０以下の保存アミノ酸置換を除いて、配列番号４および配列番号８、配列番号６および配列番号８、配列番号１０および配列番号１２、配列番号１４および配列番号１６、配列番号３９および配列番号４１、配列番号４２および配列番号４４、ならびに配列番号４３および配列番号４５からなる群より選択される参照アミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１５〜４０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、２つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号３２からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列は、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２６、および配列番号３２からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２７、および配列番号３３からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列は、配列番号１８、配列番号２１、配列番号２７、および配列番号３３からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２８、および配列番号３４からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）アミノ酸配列と同一のＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列は、配列番号１９、配列番号２２、配列番号２８、および配列番号３４からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２３、配列番号２９、配列番号３５、配列番号４６、および配列番号４９からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列は、配列番号２３、配列番号２９、配列番号３５、配列番号４６、および配列番号４９からなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、２つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２４、配列番号３０、配列番号３６、配列番号４７、および配列番号５０からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列を含む、請求項１５〜４９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列は、配列番号２４、配列番号３０、配列番号３６、配列番号４７、および配列番号５０からなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、４つ以下のアミノ酸置換を除いて、配列番号２５、配列番号３１、配列番号３７、配列番号４８、および配列番号５１からなる群より選択される参照Ｋａｂａｔ軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）アミノ酸配列と同一のＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１５〜５１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列は、配列番号２５、配列番号３１、配列番号３７、配列番号４８、および配列番号５１からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号１７、１８、および１９、配列番号２０、２１、および２２、配列番号２６、２７、および２８、ならびに配列番号３２、３３、および３４からなる群より選択されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、およびＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むが、前記ＶＨ−ＣＤＲのうちの少なくとも１つにおける１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換は例外である、請求項１５〜５３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＨは、配列番号１７、１８、および１９、配列番号２０、２１、および２２、配列番号２６、２７、および２８、ならびに配列番号３２、３３、および３４からなる群より選択されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、およびＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号２３、２４、および２５、配列番号２９、３０、および３１、配列番号３５、３６、および３７、配列番号４６、４７、および４８、ならびに配列番号４９、５０、および５１からなる群より選択されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、およびＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むが、前記ＶＬ−ＣＤＲのうちの少なくとも１つにおける１つ、２つ、３つ、または４つのアミノ酸置換は例外である、請求項１５〜５５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片の前記ＶＬは、配列番号２３、２４、および２５、配列番号２９、３０、および３１、配列番号３５、３６、および３７、配列番号４６、４７、および４８、ならびに配列番号４９、５０、および５１からなる群より選択されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、およびＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＶＨおよびＶＬは、ＮＩ−１０１．１０、ＮＩ−１０１．１１、ＮＩ−１０１．１２、ＮＩ−１０１．１３、ＮＩ−１０１．１２Ｆ６Ａ、ＮＩ−１０１．１３Ａ、およびＮＩ−１０１．１３Ｂからなる群より選択されるモノクローナル抗体からなる、請求項１５〜５７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項１５〜５８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記重鎖定常領域またはその断片は、ヒトＩｇＧ１である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記重鎖定常領域またはその断片は、マウスＩｇＧ２Ａである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、それに融合した異種ポリペプチドをさらに含む、請求項１５〜５９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗Ａβ抗体またはその抗原結合断片は、細胞毒性薬、治療薬、細胞増殖抑制剤、生体毒素、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物反応修飾物質、医薬品、リンホカイン、異種抗体またはその断片、検出可能標識、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および任意の前記薬剤のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される薬剤に共役する、請求項１５〜６２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記細胞毒性薬は、放射性核種、生物毒素、酵素的に活性な毒素、増殖抑制性もしくは細胞毒性治療薬、プロドラッグ、免疫学的に活性なリガンド、生物反応修飾物質、または任意の前記細胞毒性薬のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記検出可能標識は、酵素、蛍光標識、化学発光標識、生物発光標識、放射性標識、または任意の前記検出可能標識のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
Ａβの前記蓄積は、神経の疾病、疾患、損傷、または病態に付随する、請求項８〜６５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記異常なアミロイドの状態は、神経の疾病、疾患、損傷、または病態に付随する、請求項１または９〜６５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記神経の疾病、疾患、損傷、または病態は、脳内に存在する、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ａβ結合分子は、前記血液脳関門を通過することが可能である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、アルツハイマー病、ダウン症、頭部外傷、拳闘家認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、慢性ボクサー脳症、外傷性ボクサー脳症、ボクサー認知症、拳闘酔態症候群、加齢に伴うアミロイド沈着、軽度認識障害、脳アミロイド血管症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、混合型認知症、多面的認知症、遺伝性アミロイド性脳出血オランダ型およびアイスランド型、緑内障、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、嚢胞性線維症、またはゴーシェ病、および封入体筋炎からなる群より選択される、請求項６６〜６９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、アルツハイマー病である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾病、疾患、損傷、または病態は、頭部外傷である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象は、哺乳動物である、請求項１〜７２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ａβ結合分子は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、非経口的投与、またはエアロゾルとして投与される、請求項１〜７２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図８】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５２７３３８（Ｐ２０１１−５２７３３８Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７２６９（Ｐ２０１１−５１７２６９）
【出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６６６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４４３４
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４０２２５０４）ユニバーシティー オブ チューリッヒ (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６６６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００４４３４
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４０２２５０４）ユニバーシティー オブ チューリッヒ (7)
【Ｆターム（参考）】
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