本発明は、可塑性に関与する遺伝子および経路を同定するための方法を提供する。本発明をこれらの方法のいくつかに適用して、改変された神経系可塑性をもたらすことが知られている疾患、すなわち、暗所飼育（ＤＲ）または単眼除去（ＭＤ）をもたらすことが知られた条件に供された個体の神経系の少なくとも一部において差別可能に調節される遺伝子を同定する。該遺伝子は、可塑性を改変する薬理学的剤のための標的である。本発明は、改変された神経系可塑性をもたらすことが知られた条件下で差別可能に調製される遺伝子が富化された生物学的経路を同定する。本発明は、さらに、対象の神経系において可塑性を変調するための方法および組成物を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の神経系において可塑性を改変し、または機能の回復を助けるための方法であって、可塑性改変剤をそれを必要とする対象に投与する工程を含み、前記剤は、神経系の可塑性を改変するのに有効な量で、単独で、あるいは１つ以上のさらなる剤と組合せて投与され、前記可塑性改変剤は、可塑性改変条件に供された個体の神経系の少なくとも一部分において差別可能に制御される遺伝子または経路を変調する、方法。
【請求項２】
前記疾患が神経発達障害である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記神経発達障害が自閉症、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、結節硬化症、または自閉症スペクトル障害よりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が神経精神障害である請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記神経精神障害が精神分裂症および双極性障害よりなる群から選択される請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が、卒中のような疾患によって引き起こされる神経系に対する外傷である請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記可塑性改変条件が暗所飼育（ＤＲ）または単眼除去（ＭＤ）を含む請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記可塑性改変剤がＩＧＦ１またはＩＧＦ１経路のモジュレータである請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記可塑性改変剤がＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のモジュレータである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記可塑性改変剤がＩＦＮγである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記可塑性改変剤がスタチンである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＩＧＦ１経路を活性化する第一の剤、およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化する第二の剤を投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記可塑性改変剤が、パルブアルブミン発現介在ニューロンの発達、生存または活性を阻害する請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記可塑性改変剤がパルブアルブミンの発現または活性を阻害する請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記可塑性改変剤が神経系、またはその一部の能力を増強するのに有効な量で送達され、活性に依存した様式で、または第二の剤に応答して、失われた機能を回復する請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記可塑性改変剤が、神経系に対する損傷を罹っているかまたは神経系の障害と診断された対象に投与され、かつ神経系の回復、再組織化または機能を促進するのに有効な量および時間で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記投与の工程が：
（１）脳または脊髄を損傷する事象の後に、あるいは神経精神障害または神経発達障害後に、前記対象に第一の期間、第一の可塑性改変剤を投与し；
（２）第二の可塑性改変剤を第二の期間、前記対象に投与し、前記第二の期間は前記第一の期間とは別である；
工程を含む請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記期間が脳または脊髄を損傷する事象後、あるいは神経精神障害または神経発達障害の診断後２４時間以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記期間が脳または脊髄を損傷する事象後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後１週間以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後４週間以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後６ヶ月以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後１年以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後２年以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後５年以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記期間が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後１０年以内に開始する請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の期間が、前記第一の可塑性改変剤の投与に対する前記対象の応答に際して終了する請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の期間が、前記対象が少なくとも１つの所望のエンドポイントまたは治療の節目に到達すると終了する請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも１週間である請求項１７記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも４週間である請求項１７記載の方法。
【請求項３０】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも６ヶ月である請求項１７記載の方法。
【請求項３１】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも１年である請求項１７記載の方法。
【請求項３２】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも２年である請求項１７記載の方法。
【請求項３３】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも５年である請求項１７記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の期間終了から前記第二の期間開始までの間の時間が少なくとも１０年である請求項１７記載の方法。
【請求項３５】
工程１〜２が、前記対象が少なくとも１つの所望のエンドポイントまたは治療の節目に到達するまで反復される請求項１７記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の可塑性改変剤が前記第二の可塑性改変剤と同一である請求項１７記載の方法。
【請求項３７】
前記第一の可塑性改変剤が前記第二の可塑性改変剤と同一ではない請求項１７記載の方法。
【請求項３８】
前記可塑性改変剤が、脳または脊髄を損傷する事象後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後２４時間と１０年との間に投与される請求項１記載の方法。
【請求項３９】
前記可塑性改変剤が、脳または脊髄を損傷する事象後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後１週間と１０年との間に投与される請求項１記載の方法。
【請求項４０】
前記可塑性改変剤が、脳または脊髄を損傷する事象後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後４週間と１０年との間に投与される請求項１記載の方法。
【請求項４１】
前記可塑性改変剤が、脳または脊髄を損傷する事象後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後５年と１０年との間に投与される請求項１記載の方法。
【請求項４２】
前記可塑性改変剤が、脳または脊髄を損傷する事象の後、または神経精神障害または神経発達障害の診断後に、少なくとも１週間にわたって、連続的または間欠的のいずれかで投与される請求項１記載の方法。
【請求項４３】
前記可塑性改変剤が全身投与される請求項１記載の方法。
【請求項４４】
前記全身投与が経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、および肺投与よりなる群から選択される請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記可塑性改変剤が局所投与される請求項１記載の方法。
【請求項４６】
前記可塑性改変剤が、中枢または末梢神経系において、所望の位置において、またはその近隣において、一定時間にわたって前記剤を放出する薬物送達デバイスを前記対象に移植することによって投与される請求項１記載の方法。
【請求項４７】
前記所望の位置が、中枢または末梢神経系における虚血性、出血性、新形成、変性、外傷、または神経発達損傷の証拠を示す領域であるか、あるいはそのような損傷の証拠を示す領域とは反対の脳半球に位置する請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記薬物送達デバイスがポンプを含む請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
前記薬物送達デバイスが生体適合性ポリマーを含む請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリマーが生分解性である請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、可塑性改変剤が会合した複数のポリマーミクロ粒子またはナノ粒子を含む請求項１記載の方法。
【請求項５２】
前記可塑性改変剤が、生理学的流体との接触の後に、ゲルを形成する溶液中にて送達される請求項１記載の方法。
【請求項５３】
前記可塑性改変剤が、インプットの喪失の結果として起こる神経悪化を阻害するのに有効な量で送達される請求項１記載の方法。
【請求項５４】
前記可塑性改変剤が、軸索の成長または発芽を促進し、シナプス結合の構造的再組織化を促進し、新しいシナプス結合の形成を増加させ、樹状突起棘運動性を増加させ、シナプス結合を安定化し、あるいは前述のいずれかの組合せに有効な量で送達される請求項１記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物が、中枢または末梢神経系における所望の位置において、またはその近隣においてそれを注射または注入することによって投与される請求項１記載の方法。
【請求項５６】
前記組成物が鞘内投与される請求項１記載の方法。
【請求項５７】
さらに、蛋白質分解促進剤を対象に投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項５８】
前記蛋白質増強剤がプロテアーゼである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記蛋白質分解増強剤がプラスミン、プラスミノーゲンアクチベーター、または内因性プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の阻害剤である請求項５７記載の方法。
【請求項６０】
前記蛋白質分解増強剤が組織プラスミノーゲンアクチーベーター（ｔＰＡ）である請求項５７記載の方法。
【請求項６１】
前記蛋白質分解増強剤が細胞外マトリックスの成分の分解を促進する請求項５７記載の方法。
【請求項６２】
前記蛋白質分解増強剤が局所投与される請求項５７記載の方法。
【請求項６３】
局所送達が、生体適合性ポリマーおよび前記蛋白質分解増強剤を含む薬物送達デバイスを前記対象の神経系に、あるいは損傷の領域において、またはその近隣に移植することによって達成される請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記可塑性改変剤および前記蛋白質分解増強剤が単一組成物の成分として投与される請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
さらに、所望により神経伝達物質またはそのアナログから選択される神経成長増強剤、神経的に活性な成長因子、神経シグナル伝達分子、神経的に活性な低分子、および神経的に活性な金属よりなる群から選択される剤を投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項６６】
さらに、神経系に対する損傷後に機能的回復を促進するように設計されたリハビリのプログラムに前記対象を専念させる工程を含み、前記対象は、その間に前記剤が投与されるか、あるいは前記対象の神経系に存在したままである時間間隔の少なくとも一部の間にそのように専念させる請求項１記載の方法。
【請求項６７】
対象の神経系において回復または再組織化を促進するための方法であって、可塑性改変剤をそれを必要とする対象に投与する工程を含み、前記剤は、神経系において回復または再組織化を促進するのに有効な量にて、単独で、または１つ以上のさらなる剤と組合せて投与され、前記可塑性改変剤は、可塑性改変条件に供された個体の神経系の少なくとも一部において差別可能に調節される遺伝子または経路を変調する、方法。
【請求項６８】
前記可塑性改変条件が暗所飼育（ＤＲ）または単眼除去（ＭＤ）を含む請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記可塑性改変剤がＩＧＦ１経路のモジュレータである請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記可塑性改変剤がＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のモジュレータである請求項６７記載の方法。
【請求項７１】
前記可塑性改変剤がＩＦＮγである請求項６７記載の方法。
【請求項７２】
前記可塑性改変剤がスタチンである請求項６７記載の方法。
【請求項７３】
ＩＧＦ１経路を活性化する第一の剤、およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を変調する第二の剤を投与することを含む請求項６７記載の方法。
【請求項７４】
前記可塑性改変剤がパルブアルブミン発現介在ニューロンの発達、生存または活性を阻害する請求項６７記載の方法。
【請求項７５】
前記可塑性改変剤がパルブアルブミンの発現または活性を阻害する請求項６７記載の方法。
【請求項７６】
前記可塑性改変剤を、神経系、またはその一部の能力を増強させるのに有効な量にて送達して、活性に依存した様式で、または第二の剤に応答して、失われた機能を回復させる請求項６７記載の方法。
【請求項７７】
さらに、蛋白質分解増強剤を対象に投与することを含む請求項６７記載の方法。
【請求項７８】
神経系の回復または再組織化を必要とする対象の神経系において回復または再組織化を促進する方法であって、前記対象に、蛋白質分解増強剤および剤を投与する工程を含み、前記剤は、ＩＧＦ１経路を活性化する剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化する剤、パルブアルブミン発現介入ニューロンの発達、生存または活性を阻害する剤、およびパルアルブミンの発現を阻害する剤よりなる群から選択され、前記蛋白質分解増強剤は、具体的損傷事象、または障害の診断から少なくとも３時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後またはそれより長い時間後において、かつ所望により、具体的損傷事象または障害の診断から３時間に先立って投与される、方法。
【請求項７９】
対象の神経系への移植用の薬物送達デバイスであって、前記薬物送達デバイスは：
生体適合性ポリマー；および
可塑性改変剤を含み、
前記可塑性改変剤は、対象の神経系における可塑性を改変するのに有効な量で放出される、対象の神経系への移植用の薬物送達デバイス。
【請求項８０】
前記生体適合性ポリマーが生分解性である請求項７９記載の薬物送達デバイス。
【請求項８１】
前記可塑性改変剤が：ＩＧＦ１経路のアクチベーター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のモジュレータ、パルブアルブミン発現介在ニューロンの生存または活性を脳内で阻害する物質、およびパルブアルブミンの発現または活性を阻害する物質よりなる群から選択される請求項７９記載の薬物送達デバイス。
【請求項８２】
前記蛋白質分解増強剤がプラスミン、プラスミノーゲンアクチベーター、または内因性プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の阻害剤よりなる群から選択される請求項７９記載の薬物送達デバイス。
【請求項８３】
可塑性改変剤、および蛋白質分解増強剤を含む組成物。
【請求項８４】
前記可塑性改変剤が：ＩＧＦ１経路のアクチベーター、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のアクチベーター、脳内でパルブアルブミン発現介在ニューロンの生存または活性を阻害する物質、およびパルブアルブミンの発現または活性を阻害する物質よりなる群から選択される請求項８３記載の組成物。
【請求項８５】
前記蛋白質分解増強剤が組織プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミン、および組織プラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤よりなる群から選択される請求項８３記載の組成物。
【請求項８６】
可塑性に関与する遺伝子を同定する方法であって、
神経系可塑性を改変する条件において個体を評価するか、または個体を前記条件に供し；
前記個体の神経系の少なくとも一部において複数の遺伝子の各々の発現のレベルまたは活性を測定し；そして
その発現または活性が、別の条件下でのその発現または活性に対して個体の神経系の一部において差別可能に調節される１つ以上の遺伝子を同定する；
工程を含む、方法。
【請求項８７】
前記条件が正常なインプットの個体の神経系の少なくとも一部を奪うことを含む請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
前記神経系が臨界期間の少なくとも一部の間に正常なインプットが奪われる請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
複数の遺伝子の各々の発現のレベルが、マイクロアレイで、多数の異なるｍＲＮＡのレベルを測定することによって測定される請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
前記同定する工程が、高度に平行した様式で発現または活性を評価する方法を用いて行われる請求項８６記載の方法。
【請求項９１】
前記個体の神経系の少なくとも一部における複数の遺伝子の各々の発現または活性を、正常な条件下で維持された対象におけるそれらの遺伝子の発現または活性と比較することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９２】
第一の剥奪条件下における前記個体の神経系の少なくとも一部での複数の遺伝子の各々の発現または活性を、第二の剥奪条件下で維持された対象におけるそれらの遺伝子の発現または活性と比較することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９３】
剥奪疾患に供された個体の神経系の少なくとも一部における複数の遺伝子の各々の発現または活性を、富化条件下で維持された個体におけるそれらの遺伝子の発現または活性と比較することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９４】
可塑性改変条件に供された個体の神経系の少なくとも一部における複数の遺伝子の各々の発現または活性を、可塑性改変条件に供されていない個体の神経系の反対に位置した部分におけるそれらの遺伝子の発現または活性を比較することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９５】
剥奪条件に供された個体の神経系の一部における複数の遺伝子の各々の発現または活性を、剥奪条件に供されていない個体の神経系の反対に位置した部分におけるそれらの遺伝子の発現または活性と比較することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９６】
さらに、前記個体の神経系の少なくとも一部において差別可能に調節される遺伝子において富化される生物学的経路またはプロセスを同定することを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９７】
コンピュータ可読媒体に、前記遺伝子の少なくとも一部を同定する情報を貯蔵することをさらに含む請求項８６記載の方法。
【請求項９８】
さらに：
前記遺伝子を変調する剤を個体に投与し；そして
前記遺伝子が可塑性を改変するか否かを決定する；
ことを含む請求項８６記載の方法。
【請求項９９】
さらに：
神経系損傷を罹った個体に前記遺伝子を変調する剤を投与し；そして
前記剤が前記個体の神経系の構造的または機能的回復を改善するか否かを決定する；
ことを含む請求項８６記載の方法。
【請求項１００】
その発現または活性が、可塑性を改変する条件に供された個体において差別可能に調節される遺伝子の組を同定する情報を貯蔵するコンピュータ可読媒体。
【請求項１０１】
前記コンピュータ可読媒体が、前記条件下での前記遺伝子の発現または活性の絶対レベルまたは相対レベルを含む情報をさらに貯蔵する請求項７８記載のコンピュータ可読媒体。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【公表番号】特表２００９−５３３４５８（Ｐ２００９−５３３４５８Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５５０５（Ｐ２００９−５０５５０５）
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９１７２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２０８４７
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５００４０８９３５）マサチューセッツ　インスティテュート　オブ　テクノロジー (17)
【Ｆターム（参考）】