神経防護作用組成物および方法
神経突起伸長促進プロスタグランジン類（ＮＥＰＰｓ）および他の求電子化合物は、転写因子の負の調節因子Ｎｒｆ２であるＫｅａｐ１に結合し、かつＮｒｆ２のＫｅａｐ１媒介不活性化を予防し、したがって、Ｎｒｆ２の神経細胞の核への転位を強化する。したがって、かかる神経保護化合物、およびかかる化合物のプロドラッグを使用し、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｆｒ２の解離をもたらす神経保護組成物および関連方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩＶ
【化１】
［式中、
Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26およびＸ27はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、またはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤまたはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのうちいずれかは環炭素に結合して縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に結合されてもよく、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、並びにそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが不存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ21およびＸ24がそれぞれ独立してメチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ22およびＸ23がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、または−ＯＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ25もしくはＸ27またはその両方がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ21、Ｘ26またはＸ27の少なくとも１つがカルボキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ21またはＸ24の１つがＣＨ3であり、かつもう１つがカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ22およびＸ23の少なくとも１つがヒドロキシまたはオキソである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物がＸ26のＲエナンチオマーを含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１に記載の化合物、パラカルノシン酸、パラＬ−ドーパ、パラカフェ酸、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒より成る群の一員から選択される神経保護的量の化合物と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
神経保護的量の求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物であって、前記求電子化合物が哺乳動物の細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２からＮｒｆ２の解離をもたらす組成物。
【請求項１２】
前記求電子化合物がＫｅａｐ１に結合し、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からＮｒｆ２の解離をもたらす請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記求電子化合物が細胞における第二相酵素の発現を増大させる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第二相酵素がＨＯ−１である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方において蓄積する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方へ活発に輸送される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記求電子化合物が親油性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記求電子化合物が、細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなくＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からＮｒｆ２の解離をもたらす請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記求電子化合物がエノンまたはジエノン化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記求電子化合物がクルクミンまたはＮＥＰＰである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記求電子化合物がＮＥＰＰ６またはＮＥＰＰ１１である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、コアベンゼン環を有する化学式Ｉ
【化２】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6の少なくとも２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の少なくとも１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかはコアベンゼン環に結合し、縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するためにコアベンゼン環に結合されてもよく、そして
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、及びそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、かつＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6の２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記求電子化合物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6２つがパラまたはオルト配置でＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記求電子化合物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6２つがパラ配置でＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、アルキルまたはＹであり、そしてＤがカルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、かつそのエーテルおよびエステル誘導体である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6少なくとも２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の少なくとも１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｄが前記求電子化合物のカルボキシまたはエステル誘導体である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｂが不存在またはカルボニルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
ＹがＢ−Ｃ−Ｄである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３０】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇを含んでなる化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩ
【化３】
［式中、
Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、およびＸ20は、それぞれ独立して、Ｘ11−Ｘ20の少なくとも２つがＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、またはＹであり、ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかは環炭素に付着されて縮合環を形成することができ、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に付着されうるとともに、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、及びそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、およびＸ20が、それぞれ独立して、Ｘ11−Ｘ15の２つがＯＨであり、またはＸ16−Ｘ19の２つがＯＨであり、またはＸ11−Ｘ15の２つがＯＨであり、かつＸ16−Ｘ19の２つがＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、またはＹである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｘ11−Ｘ20の少なくとも１つがＹである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｙが親水性または不存在である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｙが親水性である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラまたはオルト配置で２つのＯＨ基を含んでなるＥ環を含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラ配置で２つのＯＨ基を含んでなるＥ環を含んでなる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラまたはオルト配置で２つのＯＨ基を含んでなるＧ環を含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３８】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラ配置で２つのＯＨ基を含んでなるＧ環を含んでなる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、化学式ＩＶ、化学式Ｖまたは化学式ＶＩ
【化４】
［式中、
Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26およびＸ27は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、またはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかは環炭素に結合して縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に結合されうるとともに、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、かつ
そのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］の化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｂが不存在である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式ＩＶまたは化学式Ｖの化合物である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式ＩＶの化合物である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
Ｘ21およびＸ24が、それぞれ独立してメチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
Ｘ22およびＸ23が、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、または−ＯＣＨ3である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４５】
Ｘ25もしくはＸ27またはその両方がメチルである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
Ｘ21、Ｘ26またはＸ27の少なくとも１つがカルボキシである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｘ21またはＸ24の１つがＣＨ3であり、かつもう１つがカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3より成る群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４８】
Ｘ22およびＸ23の少なくとも１つがヒドロキシまたはオキソである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物がＸ26のＲエナンチオマーを含んでなる、請求項３９に記載の組成物。
【請求項５０】
前記求電子化合物が、ＴＢＨＱ；ＮＥＰＰ；パラＬ−ドーパ；ベンゼン酢酸、２,５-ジヒドロキシ−α−オクチリデン−、（Ｚ）−（９ＣＩ）；ベンゼンデカン酸、２,５-ジヒドロキシ−ι−オキソ−（９ＣＩ）；ベンゼンウンデカン酸、２,５-ジヒドロキシ−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−γ−オキソ−β−フェニル−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−β−（４−メチルフェニル）−γ−オキソ−（９ＣＩ）；安息香酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−（９ＣＩ）；安息香酸、５−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−（９ＣＩ）；安息香酸、４−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−（９ＣＩ）；安息香酸、３−［［（２,５-ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］−（９ＣＩ）；［１、１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、２’、５’−ジヒドロキシ−（９ＣＩ）；ペンタン酸、５−（２,５-ジヒドロキシフェノキシ）−２,２−ジメチル−（９ＣＩ）；オクタン酸、８−［（２,５-ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−γ−フェニル−（９ＣＩ）；５,９−ウンデカジエン酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−１１−ヒドロキシ−６,１０−ジメチル−、（２Ｚ,５Ｅ,９Ｅ）−（９ＣＩ）；５,９−ウンデカジエン酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−６,１０−ジメチル−、（２Ｚ,５Ｅ）−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、α−［（３Ｅ）−４,８−ジメチル−３,７−ノナジエニル］−２,５-ジヒドロキシ−γ−オキソ−、（＋）−（９ＣＩ）；２,６−オクタジエン酸、８−（２,５-ジヒドロキシフェニル）−２,６−ジメチル−８−オキソ−、（２Ｅ,６Ｅ）−（９ＣＩ）；３−（３,４）−ジヒドロキシフェニル］−２−プロペン酸のエステル；および３−（２,５）−ジヒドロキシフェニル］−２−プロペン酸のエステルより成る群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物が前記求電子化合物の前記プロドラッグを含んでなることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記細胞が酸化的ストレス下にあり、かつ前記プロドラッグが細胞において酸化され、求電子化合物を産生する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
哺乳動物における神経学的障害、眼科学的障害、およびその組合せより成る群の一員を治療するために有効である量の前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、精神的外傷、虚血、および低酸素症より成る群の少なくとも一員に起因する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、疼痛を伴う神経障害、神経障害痛、糖尿病性神経障害、薬物依存、薬物添加、薬物離脱症状、ニコチン離脱症状、アヘン耐性、アヘン離脱症状、うつ病、不安神経症、運動障害、遅発性ジスキネジー、血液−脳関門を中断させる脳感染、髄膜炎、髄膜脳炎、発作、低血糖症、心停止、脊髄傷害、頭部傷害、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経傷害、緑内障、網膜虚血、虚血性視神経障害、黄斑変性症、多発性硬化症、高ホモシステイン血症の続発症、けいれん、疼痛、統合失調症、筋けいれん、片頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジー、ＡＩＤＳ−誘発（または関連）認知症、眼傷害、網膜症、認知障害、およびＨＩＶ感染と関連した神経傷害より成る群から選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、てんかん、アルツハイマー病、血管（多発梗塞性）認知症、ハンチントン病、パーキンソニズム、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および最小認知障害より成る群から選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
哺乳動物における老化または症状を削減または減速させるために有効である量の前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５９】
薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項６０】
神経保護的量の求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物であって、前記求電子化合物が哺乳動物の細胞におけるＫｅａｐ１に結合し、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらし、かつ細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなく細胞における第二相酵素の発現を増大させる化合物。
【請求項６１】
請求項１１の組成物を細胞に投与するステップを含んでなる哺乳動物の細胞の傷害、損傷または死を予防または遅延させる方法。
【請求項６２】
前記組成物を細胞にインビトロで投与するステップを含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物を哺乳動物に投与するステップを含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
かかる治療を必要とする哺乳動物における神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せを治療する方法であって、前記方法が請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与するステップを含んでなる方法。
【請求項６５】
神経保護求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を特定する方法であって、前記方法が前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物を細胞に投与するステップと、前記組成物の投与が細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらすかを判定するステップとを含んでなる方法。
【請求項６６】
前記組成物をインビトロで細胞に投与するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記組成物をインビボで細胞に投与するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記求電子化合物がＫｅａｐ１に結合するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物の投与が細胞におけるＮｒｆ２によって転写活性化をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物の投与が細胞における第二相酵素の発現の増大をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記第二相酵素がＨＯ−１である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物の投与が細胞のストレス誘発死を低下または遅延させるかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記組成物の投与が適切なインビボアッセイにおける脳虚血／再灌流傷害に対して細胞を含んでなる実験動物を保護するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方に蓄積するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物の投与が、細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなくＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せを治療する薬剤を調製する、患者の細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらす求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒の使用。
【請求項１】
化学式ＩＶ
【化１】
［式中、
Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26およびＸ27はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、またはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤまたはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのうちいずれかは環炭素に結合して縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に結合されてもよく、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、並びにそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが不存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ21およびＸ24がそれぞれ独立してメチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ22およびＸ23がそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、または−ＯＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ25もしくはＸ27またはその両方がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ21、Ｘ26またはＸ27の少なくとも１つがカルボキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ21またはＸ24の１つがＣＨ3であり、かつもう１つがカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ22およびＸ23の少なくとも１つがヒドロキシまたはオキソである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物がＸ26のＲエナンチオマーを含んでなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）請求項１に記載の化合物、パラカルノシン酸、パラＬ−ドーパ、パラカフェ酸、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒より成る群の一員から選択される神経保護的量の化合物と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
神経保護的量の求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物であって、前記求電子化合物が哺乳動物の細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２からＮｒｆ２の解離をもたらす組成物。
【請求項１２】
前記求電子化合物がＫｅａｐ１に結合し、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からＮｒｆ２の解離をもたらす請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記求電子化合物が細胞における第二相酵素の発現を増大させる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第二相酵素がＨＯ−１である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方において蓄積する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方へ活発に輸送される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記求電子化合物が親油性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記求電子化合物が、細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなくＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からＮｒｆ２の解離をもたらす請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記求電子化合物がエノンまたはジエノン化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記求電子化合物がクルクミンまたはＮＥＰＰである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記求電子化合物がＮＥＰＰ６またはＮＥＰＰ１１である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、コアベンゼン環を有する化学式Ｉ
【化２】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6の少なくとも２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の少なくとも１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかはコアベンゼン環に結合し、縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するためにコアベンゼン環に結合されてもよく、そして
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、及びそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、かつＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6の２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記求電子化合物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6２つがパラまたはオルト配置でＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記求電子化合物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式Ｉの化合物であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6２つがパラ配置でＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、アルキルまたはＹであり、そしてＤがカルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、かつそのエーテルおよびエステル誘導体である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6が、それぞれ独立して、Ｘ1−Ｘ6少なくとも２つがＯＨであり、かつＸ1−Ｘ6の少なくとも１つがＹであるという条件で、Ｈ、ＯＨ、アルキルまたはＹである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｄが前記求電子化合物のカルボキシまたはエステル誘導体である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｂが不存在またはカルボニルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
ＹがＢ−Ｃ−Ｄである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３０】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、環Ｅ、環Ｆおよび環Ｇを含んでなる化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩ
【化３】
［式中、
Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、およびＸ20は、それぞれ独立して、Ｘ11−Ｘ20の少なくとも２つがＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、またはＹであり、ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかは環炭素に付着されて縮合環を形成することができ、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に付着されうるとともに、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、及びそのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］
で表される化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、およびＸ20が、それぞれ独立して、Ｘ11−Ｘ15の２つがＯＨであり、またはＸ16−Ｘ19の２つがＯＨであり、またはＸ11−Ｘ15の２つがＯＨであり、かつＸ16−Ｘ19の２つがＯＨであるという条件でＨ、ＯＨ、またはＹである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｘ11−Ｘ20の少なくとも１つがＹである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｙが親水性または不存在である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｙが親水性である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラまたはオルト配置で２つのＯＨ基を含んでなるＥ環を含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３６】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラ配置で２つのＯＨ基を含んでなるＥ環を含んでなる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラまたはオルト配置で２つのＯＨ基を含んでなるＧ環を含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３８】
化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩの前記化合物がパラ配置で２つのＯＨ基を含んでなるＧ環を含んでなる、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が、化学式ＩＶ、化学式Ｖまたは化学式ＶＩ
【化４】
［式中、
Ｘ21、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ26およびＸ27は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、またはＹであり、
ＹはＢ−Ｃ−ＤもしくはＣ−Ｂ−ＤまたはＣ−Ｂ−Ｃ−Ｄであり、そのいずれかは環炭素に結合して縮合環を形成してもよく、
Ｂは不存在、カルボニル、カルボキシ、エーテル、スルファニル、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−より成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、
Ｃは不存在、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、およびアリールアルケニルより成る群から選択され、そのいずれかは場合により置換され、かつ縮合環を形成するために環炭素に結合されうるとともに、
Ｄは不存在、カルボキシ、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3、ＮＯ3、ＮＯ2、ＮＯ、アミノ、ヒドロキシル、かつ
そのエーテルおよびエステル誘導体より成る群から選択される］の化合物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項４０】
Ｂが不存在である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式ＩＶまたは化学式Ｖの化合物である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物が化学式ＩＶの化合物である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
Ｘ21およびＸ24が、それぞれ独立してメチル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
Ｘ22およびＸ23が、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、オキソ、または−ＯＣＨ3である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４５】
Ｘ25もしくはＸ27またはその両方がメチルである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４６】
Ｘ21、Ｘ26またはＸ27の少なくとも１つがカルボキシである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｘ21またはＸ24の１つがＣＨ3であり、かつもう１つがカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3より成る群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４８】
Ｘ22およびＸ23の少なくとも１つがヒドロキシまたはオキソである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩又は溶媒和物がＸ26のＲエナンチオマーを含んでなる、請求項３９に記載の組成物。
【請求項５０】
前記求電子化合物が、ＴＢＨＱ；ＮＥＰＰ；パラＬ−ドーパ；ベンゼン酢酸、２,５-ジヒドロキシ−α−オクチリデン−、（Ｚ）−（９ＣＩ）；ベンゼンデカン酸、２,５-ジヒドロキシ−ι−オキソ−（９ＣＩ）；ベンゼンウンデカン酸、２,５-ジヒドロキシ−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−γ−オキソ−β−フェニル−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−β−（４−メチルフェニル）−γ−オキソ−（９ＣＩ）；安息香酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチル］−６−ヒドロキシ−（９ＣＩ）；安息香酸、５−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−（９ＣＩ）；安息香酸、４−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−（９ＣＩ）；安息香酸、３−［［（２,５-ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］−（９ＣＩ）；［１、１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、２’、５’−ジヒドロキシ−（９ＣＩ）；ペンタン酸、５−（２,５-ジヒドロキシフェノキシ）−２,２−ジメチル−（９ＣＩ）；オクタン酸、８−［（２,５-ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、２,５-ジヒドロキシ−γ−フェニル−（９ＣＩ）；５,９−ウンデカジエン酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−１１−ヒドロキシ−６,１０−ジメチル−、（２Ｚ,５Ｅ,９Ｅ）−（９ＣＩ）；５,９−ウンデカジエン酸、２−［２−（２,５-ジヒドロキシフェニル）エチリデン］−６,１０−ジメチル−、（２Ｚ,５Ｅ）−（９ＣＩ）；ベンゼンブタン酸、α−［（３Ｅ）−４,８−ジメチル−３,７−ノナジエニル］−２,５-ジヒドロキシ−γ−オキソ−、（＋）−（９ＣＩ）；２,６−オクタジエン酸、８−（２,５-ジヒドロキシフェニル）−２,６−ジメチル−８−オキソ−、（２Ｅ,６Ｅ）−（９ＣＩ）；３−（３,４）−ジヒドロキシフェニル］−２−プロペン酸のエステル；および３−（２,５）−ジヒドロキシフェニル］−２−プロペン酸のエステルより成る群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物が前記求電子化合物の前記プロドラッグを含んでなることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５２】
前記細胞が酸化的ストレス下にあり、かつ前記プロドラッグが細胞において酸化され、求電子化合物を産生する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
哺乳動物における神経学的障害、眼科学的障害、およびその組合せより成る群の一員を治療するために有効である量の前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、精神的外傷、虚血、および低酸素症より成る群の少なくとも一員に起因する、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、疼痛を伴う神経障害、神経障害痛、糖尿病性神経障害、薬物依存、薬物添加、薬物離脱症状、ニコチン離脱症状、アヘン耐性、アヘン離脱症状、うつ病、不安神経症、運動障害、遅発性ジスキネジー、血液−脳関門を中断させる脳感染、髄膜炎、髄膜脳炎、発作、低血糖症、心停止、脊髄傷害、頭部傷害、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経傷害、緑内障、網膜虚血、虚血性視神経障害、黄斑変性症、多発性硬化症、高ホモシステイン血症の続発症、けいれん、疼痛、統合失調症、筋けいれん、片頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジー、ＡＩＤＳ−誘発（または関連）認知症、眼傷害、網膜症、認知障害、およびＨＩＶ感染と関連した神経傷害より成る群から選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せが、てんかん、アルツハイマー病、血管（多発梗塞性）認知症、ハンチントン病、パーキンソニズム、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および最小認知障害より成る群から選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
哺乳動物における老化または症状を削減または減速させるために有効である量の前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項５９】
薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項６０】
神経保護的量の求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物であって、前記求電子化合物が哺乳動物の細胞におけるＫｅａｐ１に結合し、Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらし、かつ細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなく細胞における第二相酵素の発現を増大させる化合物。
【請求項６１】
請求項１１の組成物を細胞に投与するステップを含んでなる哺乳動物の細胞の傷害、損傷または死を予防または遅延させる方法。
【請求項６２】
前記組成物を細胞にインビトロで投与するステップを含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物を哺乳動物に投与するステップを含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
かかる治療を必要とする哺乳動物における神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せを治療する方法であって、前記方法が請求項１１に記載の組成物を哺乳動物に投与するステップを含んでなる方法。
【請求項６５】
神経保護求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒を特定する方法であって、前記方法が前記求電子化合物、そのプロドラッグ、塩または溶媒を含んでなる組成物を細胞に投与するステップと、前記組成物の投与が細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらすかを判定するステップとを含んでなる方法。
【請求項６６】
前記組成物をインビトロで細胞に投与するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記組成物をインビボで細胞に投与するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記求電子化合物がＫｅａｐ１に結合するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物の投与が細胞におけるＮｒｆ２によって転写活性化をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物の投与が細胞における第二相酵素の発現の増大をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記第二相酵素がＨＯ−１である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記組成物の投与が細胞のストレス誘発死を低下または遅延させるかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記組成物の投与が適切なインビボアッセイにおける脳虚血／再灌流傷害に対して細胞を含んでなる実験動物を保護するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記求電子化合物がニューロンもしくは星状細胞またはその両方に蓄積するかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物の投与が、細胞におけるＧＳＨレベルを実質的に削減することなくＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらすかを判定するステップを含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
神経学的障害、眼科学的障害、またはその組合せを治療する薬剤を調製する、患者の細胞におけるＫｅａｐ１／Ｎｒｆ２複合体からのＮｒｆ２の解離をもたらす求電子化合物、もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩または溶媒の使用。
【図１】
【図２】
【図３−Ａ】
【図３−Ｂ】
【図４−ａ】
【図４−ｂ】
【図４−ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３−Ａ】
【図３−Ｂ】
【図４−ａ】
【図４−ｂ】
【図４−ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１０−５０５９５８（Ｐ２０１０−５０５９５８Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２４１４（Ｐ２００９−５３２４１４）
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１７４８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０８８２５
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０８０８０２４１）バーンハム インスティトゥート フォー メディカル リサーチ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１０日（２００７．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１７４８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０８８２５
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（５０８０８０２４１）バーンハム インスティトゥート フォー メディカル リサーチ (6)
【Ｆターム（参考）】
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