神経障害の治療のためのメリダマイシン類似体
本明細書は、以下の構造の化合物を記載する。本発明は、本発明の化合物を調製する方法を提供する。また本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。本発明はさらに、薬物を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、哺乳動物の被検体に本発明の化合物を投与するステップを含む、神経障害を治療する方法を提供する。本明細書はまた、神経変性疾患の治療に有用な医薬品を調製するための本化合物およびその使用を記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メリダマイシン化合物、その調製方法、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メリダマイシンは、ＦＫ５０６またはラパマイシンなどのマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の解毒剤、ステロイド増強剤、および／またはＭＩＰ（マクロファージ感染増強剤）もしくはＭｉｐ様因子を生成する生物によって引き起こされる感染または感染症に対する抗感染症薬剤などへの使用に特定されてきた。特許文献１を参照されたい。加えて、メリダマイシンは、炎症性／過剰増殖性の皮膚疾患の治療に有用であり得る。
【０００３】
メリダマイシンは、Ｓａｌｉｔｕｒｏらの非特許文献１に記載されているように、ストレプトミセスハイドロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の系統から単離された。
【０００４】
メリダマイシンおよびその誘導体は、特許文献２（２００５年１２月８日、米国特許出願第１１／１４３，９８０号）および特許文献３に記載されているように調製されてきた。メリダマイシン由来の化合物（特許文献４に記載）が、神経保護効果を実証することが示されている（特許文献５および特許文献６も参照されたい）。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９４／１８２０７号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２７２１３３Ａ１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９−Ａ１号明細書
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／０８４６７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／０８５２５７号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９ Ａ１明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ、３６巻（７号）：９９７〜１０００頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当技術分野で必要とされるのは、代わりとなるメリダマイシン誘導体である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において本発明は、以下の構造の化合物を提供する。
【０００７】
【化１７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
また別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、薬物を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の被検体に本発明の化合物を投与するステップを含む、神経障害を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様および利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書中に記載する通り、本発明は以下の構造の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する
【００１３】
【化１８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、またはＯ（ヘテロシクリル）、Ｏ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、Ｏ（ヘテロシクリル）、およびＯ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は結合する（一緒になる）ことによって、以下の構造を形成し
【００１４】
【化１９】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソ、ＯＨまたはＯ（アシル）から独立して選択される。１つの適切なＯ（アシル）は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の適切なＯ（アシル）が選択可能である。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、結合しており、この中で、ＸおよびＹは、ＣＨ３である。
【００１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）である。
【００１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、結合しており、Ｒ５およびＲ６は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって以下の構造の環を形成する。
【００２６】
【化２０】
本発明の適切な化合物の例として、以下が挙げられる。
【００２７】
【化２１】
【００２８】
【化２２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜１０個の炭素原子、望ましくは１〜８個の炭素原子、最も望ましくは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、飽和した脂肪炭化水素基を指す。「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２〜８個の炭素原子、望ましくは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、アルキル基を含むことを意図する。「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２〜８個の炭素原子、望ましくは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、アルキル基を網羅することを意図する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびｎ−ブチルを含む。アルケニルの例は、エテニル、プロプ−１−イル、およびプロプ−２−イルを含む。アルキニルの例は、エチニルを含む。
【００２９】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから選択される１〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を指す。２個以上の置換基がある場合には、それらは、同じでも異なっていてもよい。このような置換基は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の任意の炭素に結合してもよいが、但しこの場合そのような結合は、安定した化学的部分を構成するものとする。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環芳香族系を指すが、これは、単一の環、または複数の芳香環が共に溶融または結合することによって、その溶融または結合した環の少なくとも１つの部分が共役芳香族系を形成してもよい。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、およびインダンを含むが、これに限らない。アリールは、６〜１３炭素のアリールまたは６〜１０炭素のアリールが適切である。
【００３１】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから選択される１〜４個の置換基を有する、上に定義したアリールを指す。２個以上の置換基がある場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００３２】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ原子を含む群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式または安定した多環式のヘテロシクリル環を記述するものである。Ｎ原子およびＳ原子は酸化していてもよい。ヘテロシクリル環は、上に定義したヘテロシクリル環のいずれかがアリール環と溶融している、任意の多環式の環も含む。そのようなヘテロシクリル環は、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよいが、但しこの場合、生成した構造は化学的に安定しているものとする。そのようなヘテロシクリル基は、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジンイル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジンイル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニル、およびテトラヒドロチオピランを含む。
【００３３】
「置換ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、および置換アリールチオから選択される１〜４個の置換基を有する、上に定義したヘテロシクリルを記述するものである。２個以上の置換基がある場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＯＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は、酸素原子上である。
【００３５】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＯＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアリールまたは置換アリールであり、結合点は酸素原子上である。
【００３６】
「アリールチオ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＳＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアリールまたは置換アリールであり、結合点は硫黄原子上である。
【００３７】
「アルキルカルボニル」または「アシル」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＲＣＯ基を指し、Ｒは上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は炭素原子上である。
【００３８】
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＣＯＯＲ基を指し、Ｒは、上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は炭素原子上である。
【００３９】
「アミノアルキル」という用語は、第二級アミンおよび第三級アミンの両方を指し、アルキルまたは置換アルキル基は、上に定義した通り、例えば１〜８個の炭素原子を含有し、同じまたは異なっていてもよく、結合点は窒素原子上である。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを指す。
【００４１】
本発明の化合物は、医薬的または生理的に許容可能な酸または塩基に由来する塩の形態で使用することができる。このような塩は、有機および無機の、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および同様に知られている許容可能な酸、およびその混合物などの酸を有する塩を含むが、これに限らない。
【００４２】
このような塩、さらに本発明の他の化合物は、エステル、カルバミン酸塩、および従来の他の「プロドラッグ」の形態であってよく、このような形態で投与する場合、これらはインビボで活性部分へと変換される。一実施形態において、プロドラッグは、エステルである。例えば、Ｂ． Ｔｅｓｔａ ａｎｄ Ｊ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ 『Ａｄ Ｈｏｃ』 Ａｐｐｒｏａｃｈ ａｓ ａ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６巻（３号）：２３３〜２４１頁、編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９６年）を参照されたい。
【００４３】
本発明の化合物は、以下のスキームにおいて全般的に記載した通りに調製することができる。このような方法またはその変法は、有機合成の当業者であれば、容易に理解されるであろう。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、有機合成の分野で知られている合成方法または当業者によるこのような方法の変法と一緒に用いて調製することができる。［一般的に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ， Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、編集、Ｉ． Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、「Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、編集、Ｊ．Ｆ． Ｓｔｏｄｄａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７９年）を参照されたい］。適切な方法は、以下に概要を述べるものを含むが、それに限らない。
【００４４】
【化２３】
一態様において本発明は、構造Ｉを有する化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
この方法は、メリダマイシンをアルキル化剤またはアルキル無水物と反応させることを含む。
【００４５】
メリダマイシンおよびその誘導体は、参照により本明細書に組み込まれている米国公開特許出願第２００５−０２７２１３３ Ａ１号および米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９−Ａ１号に記載の通り調製されてきた。しかし、本発明では、メリダマイシン源は限定しない。
【００４６】
【化２４】
適切なアルキル化剤は、アルキルハロゲン化物、アルキルトリフレート、またはアルキルメシレートから容易に選択し得る。しかし、他の適切な試薬は置換されていてもよい。本発明の化合物に対して、Ｒ１およびＲ２がＯアルキル基以外の場合、通常酸ハロゲン化物またはアリール無水物を利用することによって、本発明の化合物を得る。通常、アルキル化剤が無水物である場合、弱塩基（例えばピリジン）を利用する。あるいは、適切な無水物（例えば、無水酢酸）を利用して、反応を実行してもよい。
【００４７】
【化２５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合しており、Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。この方法は、酸触媒、例えば、ＴｓＯＨ、パラトルエンスルホン酸、または別の弱酸の存在下で、メリダマイシンをジアルコキシアルカンと反応させることを含む。一実施形態においてジアルコキシアルカンは、２，２−ジメトキシプロパンである。
【００４８】
【化２６】
さらなる実施形態において、本発明は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合しており、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。本方法は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を［式中、Ｒ１およびＲ２はＯＨであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合して以下の構造を形成し
【００４９】
【化２７】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬と反応させることを含む。あるいは化合物は、ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシドと反応させる。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１は、オキソであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。本方法は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（またはルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシド）との反応の生成物を、弱酸、例えばパラトルエンスルホン酸と反応させることを含む。
【００５１】
【化２８−１】
【００５２】
【化２８−２】
一態様において、本発明は、本明細書に記載した経路で生成したメリダマイシン化合物の使用ならびに様々な神経障害のための、医薬組成物中の本発明の化合物および方法を提供する。
【００５３】
「神経変性を阻止する」という用語は、神経変性疾患を含むがそれに限らない病理的状態、虚血、トラウマ、およびグルタミン酸などの興奮性アミノ酸の過剰によって生じる任意の病状によって引き起こされるアポトーシス、オートファジー、または他の任意の機序によるニューロン細胞死を阻止することを指す。
【００５４】
「神経再生を促進する」という用語は、神経突起の伸長または長期の増強を含むが、それに限らないニューロン細胞の事象を誘発することを指す。神経保護薬は、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、虚血またはトラウマの後に起こるニューロンの損傷、およびニューロン損傷が関与する他の任意の病理的状態の治療に有用である。
【００５５】
治療用途に限定することを意図するわけではないが、本明細書に記載のメリダマイシン化合物は、中枢神経系の病状、神経障害、および末梢神経系障害の治療に使用するのが望ましい。中枢神経系に影響を及ぼす病状は、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、多発性硬化症、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、または外傷性脳損傷を含むが、それに限らない。
【００５６】
本発明に従い、神経障害は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄性遺伝性筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ， ｒｕｐｔｕｒｅｄ ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛、アクリルアミド、γ−ジケトン（接着剤を嗅いだことによる神経障害）、２硫化炭素、ダプソン、マダニなどで引き起こされる末梢性神経障害、ポルフィリン症、ギランバレー症候群、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病を含むがそれに限らない神経変性に関連した様々な末梢性の神経疾患および神経障害を含むが、それに限らない。
【００５７】
神経栄養性治療が認められたことが示された特異的なケースは、中枢神経系障害、アルツハイマー病、高齢化、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、てんかん、炎症性障害、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、乾癬、成人呼吸促拍症候群、中枢神経系トラウマ、および卒中を含むが、それに限らない。
【００５８】
本発明のメリダマイシン化合物は、老年認知症、レビー小体型認知症、軽度の認知障害、アルツハイマー病、認知の低下に伴う神経変性疾患を阻止、治療、または阻害し、さらに神経保護または認知亢進を得るのにも有用である。
【００５９】
「被検体」または「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を指し、ヒトでも非ヒトの動物でもよい。
【００６０】
「投与する」、「投与している」または「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、患者に直接化合物または組成物を投与するか、または化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与するかのいずれかを指し、この投与によって、患者の身体内に等しい量の活性化合物または物質が形成されることになる。
【００６１】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、患者に投与すると、患者が患っていると疑われる病状を少なくとも部分的に回復するのに有効である化合物の量を指す。
【００６２】
ある特定の疾患の状態または障害の治療または抑制のために投与する場合、有効投与量は、利用する特定の化合物、投与の形態、病状およびその重症度、治療されるべき状態、さらには治療する個々の被検体に関連する様々な物理的要素によって変更してもよいことが理解されている。本発明のメリダマイシン化合物の有効な投与は、毎月、毎週、もしくは毎日、または他の適切な間隔で与えてもよい。例えば、非経口の投与量を、週単位で、１週間につき約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの投与量で与えてもよい。適切な経口の投与量は、約０．１ｍｇ／日を超えてもよい。投与は、好ましくは約１０ｍｇ／日を超え、具体的には単一用量、または２回以上に分割した投与量で、約５０ｍｇ／日を超えることになる。経口での投与量は、一般的に約１，０００ｍｇ／日を超えず、より具体的には、約６００ｍｇ／日を超えない。１日の計画投与量は、投与経路で変わることが予想される。
【００６３】
そのような投与量は、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な任意の方法で投与してもよく、そのような方法には、経口的、インプラントを介して、非経口的（静脈内、腹腔内および皮下投与を含む）、直腸から、鼻腔内から、膣から、および経皮的な投与が含まれる。
【００６４】
本発明の活性化合物を含有する経口用の配合物は、従来法で使用した任意の経口形態を含んでもよく、錠剤、カプセル剤、口腔剤の形態、トローチ、ロゼンジ、および経口用の液体、懸濁液、または溶液を含む。カプセル剤は、活性化合物（複数可）と、医薬的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶性および微結晶性セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム、などの不活性な賦形剤および／または希釈剤との混合物を含有してもよい。有用な錠剤の配合物は、従来の加圧式、湿式造粒方式、または乾式造粒方式により作製してもよく、医薬的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、または安定化剤を利用してもよく、これらは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、ザンサンガム、クエン酸ナトリウム、シリカ錯体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末状の糖を含むが、それに限らない。好ましい表面改質剤は、非イオンおよびアニオンの表面改質剤を含む。表面改質剤の代表的例は、ポロキサマー１１８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを含むが、それに限らない。本明細書の経口の配合物は、標準的な遅延性または持効性の配合物を利用することによって、活性化合物の吸収を変質し得る。経口の配合物は、必要に応じて、適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果実ジュース中の活性成分を投与することからもなり得る。
【００６５】
エアロゾルという形態で化合物を直接気道に投与することが望ましいこともある。
【００６６】
メリダマイシン化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこのような活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ざり合った水の中で調整することができる。分散液を、オイル中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で調製することもできる。普通の保存および使用の状態では、このような調製物は、微生物の増殖を防ぐため、保存剤を含有している。
【００６７】
注射剤への使用に適する医薬的な形態は、無菌水溶液または分散液および無菌の注射用溶液または分散液の即時調合のための無菌パウダーを含む。全ての場合において形態は、無菌でなければならず、注射が容易な程度まで流動性を有していなければならない。製造および保存の条件下で安定しているべきで、微生物、例えば、細菌および真菌の夾雑作用に対して保存性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。
【００６８】
本開示の目的で、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含めた身体表面および身体の通路の内層を通過するすべての投与を含むということが理解されている。そのような投与は、本発明の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を用いて、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の形で実行し得る。
【００６９】
経皮投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、全身での吸収のために、皮膚を介して血流に薬剤を送達することができる担体とを含有する経皮パッチの使用を介して達成し得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞デバイスなど任意の数の形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠性の液体またはその水中油型もしくは油中水型のいずれかの半流動性の乳濁液であってよい。活性成分を含有する鉱油または親水性の鉱油の中に分散した吸収性粉末から構成されるペーストも適切である。担体有りまたは無しで、活性成分を含有する容器を包む半浸透性の膜、または活性成分を含有するマトリックスなど、様々な閉塞デバイスを使用して、活性成分を血流に放出し得る。他の閉塞デバイスは、文献で知られている。
【００７０】
坐剤用配合物は、坐剤融点を変えるためのワックスを添加した、または添加していない、ココアバターを含めた従来の物質およびグリセリンから作製してもよい。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水可溶性の坐剤用塩基を使用してもよい。
【００７１】
本発明は、送達用に配合した化合物を含有する、パッケージングを含めた製品をさらに提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物を送達するための、例えば、ニードル、シリンジ、および他のパッケージングを含めたキットを提供する。任意選択で、そのようなキットは、本発明の化合物の固体形態を混合するための薬物、希釈剤、および／または担体の投与に対する指示を含んでもよい。
【００７２】
本発明の化合物の調製に使用した試薬は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載された標準的手順で調製することができるかのいずれかである。
【００７３】
以下の例は、例示のみであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
【００７５】
【化２９】
メリダマイシン（０．０６９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。過剰の２，２−ジメトキシプロパン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２０時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）をこの混合物に加え、生成した溶液を塩基性アルミナの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５０ｘ２０ガード、移動相：５０から８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ１５分以内、９０％でさらに１５分間保つ）、生成物を得た（０．０２８ｇ、３７％収率、ｔＲ＝１０．６分、分析用ＨＰＬＣ条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９０１．５９１５３
理論的元素：Ｃ５１Ｈ８３ＮＯ１２。
【００７６】
正確な高分解能質量の結果
【００７７】
【表１】
（実施例２）
【００７８】
【化３０】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に無水酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、画分を得、さらにこれを、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ５分以内、９５％でさらに１０分間保つ）、生成物を得た（０．００６ｇ、９％収率、ｔＲ＝８．０７分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：１０７３．５９２３１
理論的元素：Ｃ５７Ｈ８７ＮＯ１８。
【００７９】
正確な高分解能質量の結果
【００８０】
【表２】
（実施例３）
【００８１】
【化３１】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１．０ｍＬ）をこのピリジン溶液に加え、その反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いでその生成物を、逆相のＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、１４％収率、ｔＲ＝７．４０分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８９．５７１１９
理論的元素：Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ１６。
【００８２】
正確な高分解能質量の結果
【００８３】
【表３】
（実施例４）
【００８４】
【化３２】
メリダマイシン（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（１．５０ｍＬ）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）をその溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５０ｘ２０ガード、移動相：５０から８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ１５分以内、９０％でさらに１５分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、８％収率、ｔＲ＝１０．０分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８６１．５６０２３
理論的元素：Ｃ４８Ｈ７９ＮＯ１２。
正確な高分解能質量の結果
【００８５】
【表４】
（実施例５）
【００８６】
【化３３】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１．０ｍＬ）をこのピリジン溶液に加え、その反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いでその生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、画分を得、さらにそれを、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ５分以内、９５％でさらに１０分間保つ）、生成物を得た（０．００３ｇ、５％収率、ｔＲ＝７．７２分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：１０３１．５８１７５
理論的元素：Ｃ５５Ｈ８５ＮＯ１７。
【００８７】
正確な高分解能質量の結果
【００８８】
【表５】
（実施例６）
【００８９】
【化３４】
無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０μＬ）中の０．３ＭのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン溶液の中の実施例１の化合物（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をアルゴン下で４時間撹拌し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）を加え、有機層を飽和した炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で還元し、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）生成物を得た（０．００８ｇ、７４％収率、ｔＲ＝１０．１３分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８９７．５６０２３
理論的元素：Ｃ５１Ｈ７９ＮＯ１２。
【００９０】
正確な高分解能質量の結果
【００９１】
【表６】
（実施例７）
【００９２】
【化３５】
触媒量のパラトルエンスルホン酸を、２：１メタノール：水（３ｍＬ）中の実施例６の生成物（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２４時間撹拌し、溶媒を真空中で取り除き、その生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１０分以内、８０％でさらに２０分間保つ）、生成物を得た（０．００２ｇ、４１％収率、ｔＲ＝６．２１分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８１７．４９７６３
理論的元素：Ｃ４５Ｈ７１ＮＯ１２。
【００９３】
正確な高分解能質量の結果
【００９４】
【表７】
（実施例８）
【００９５】
【化３６】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。過剰のｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ、２．１当量）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を、この溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１５分以内、次いで９５％で３５分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、１３％収率、ｔＲ＝７．３３分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８７．４７０７４
理論的元素：Ｃ５２Ｈ７８ＢｒＮＯ１２。
【００９６】
正確な高分解能質量の結果
【００９７】
【表８】
（実施例９）
【００９８】
【化３７】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。過剰のｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ、２．１当量）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介してクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１５分以内、次いで９５％へ３５分以内）、生成物を得た（０．００２ｇ、３％収率、ｔＲ＝６．９４分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８７．４７０７４
理論的元素：Ｃ５２Ｈ７８ＢｒＮＯ１２。
【００９９】
正確な高分解能質量の結果
【０１００】
【表９】
（実施例１０）
解離した皮層のニューロン培養物を以前に述べたように調製した（Ｐｏｎｇら、２００１）。まもなく、胎芽日１５のラットの胎仔を収集し、氷冷したＰＢＳ中で解剖した。解剖した皮質を一緒に集めて、パパインを含有する酵素解離の媒体へ移送した。３０分後、先端熱加工したガラス製パスツールピペットでその組織を力学的に粉砕した。完全培地の中の単一細胞の懸濁液を、ポリ−Ｌ−オルニチンおよびラミニンでコーティングした９６穴プレートに播種した。２４時間後、培養物を様々な濃度の化合物で７２時間処置した。次いで培養物を固定し、抗チューブリン一次抗体（ＴＵＪ−１）および蛍光タグをつけた二次抗体で染色した。神経突起伸長をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎによる亢進した神経突起伸長（ＥＮＯ）アルゴリズムを用いて求め、神経突起の長さの平均または一細胞ごとの全神経突起の長さとして表わした。
【０１０１】
実施例１〜６の化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０による皮層のニューロンアッセイにてすべて活性があった。
【０１０２】
本明細書に引用したすべての出版物は、本明細書に参照により組み込まれている。本発明は、特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなしに、修正が可能なことを認識されたい。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メリダマイシン化合物、その調製方法、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メリダマイシンは、ＦＫ５０６またはラパマイシンなどのマクロフィリン結合免疫抑制剤の過剰投与の解毒剤、ステロイド増強剤、および／またはＭＩＰ（マクロファージ感染増強剤）もしくはＭｉｐ様因子を生成する生物によって引き起こされる感染または感染症に対する抗感染症薬剤などへの使用に特定されてきた。特許文献１を参照されたい。加えて、メリダマイシンは、炎症性／過剰増殖性の皮膚疾患の治療に有用であり得る。
【０００３】
メリダマイシンは、Ｓａｌｉｔｕｒｏらの非特許文献１に記載されているように、ストレプトミセスハイドロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）の系統から単離された。
【０００４】
メリダマイシンおよびその誘導体は、特許文献２（２００５年１２月８日、米国特許出願第１１／１４３，９８０号）および特許文献３に記載されているように調製されてきた。メリダマイシン由来の化合物（特許文献４に記載）が、神経保護効果を実証することが示されている（特許文献５および特許文献６も参照されたい）。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９４／１８２０７号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２７２１３３Ａ１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９−Ａ１号明細書
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／０８４６７３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／０８５２５７号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９ Ａ１明細書
【非特許文献１】Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ、３６巻（７号）：９９７〜１０００頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当技術分野で必要とされるのは、代わりとなるメリダマイシン誘導体である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において本発明は、以下の構造の化合物を提供する。
【０００７】
【化１７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
また別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、薬物を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の被検体に本発明の化合物を投与するステップを含む、神経障害を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様および利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書中に記載する通り、本発明は以下の構造の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を提供する
【００１３】
【化１８】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、またはＯ（ヘテロシクリル）、Ｏ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、Ｏ（ヘテロシクリル）、およびＯ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は結合する（一緒になる）ことによって、以下の構造を形成し
【００１４】
【化１９】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソ、ＯＨまたはＯ（アシル）から独立して選択される。１つの適切なＯ（アシル）は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。他の適切なＯ（アシル）が選択可能である。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、結合しており、この中で、ＸおよびＹは、ＣＨ３である。
【００１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）である。
【００１８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、結合しており、Ｒ５およびＲ６は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００１９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、結合しており、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）であり、ｎは、２である。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって以下の構造の環を形成する。
【００２６】
【化２０】
本発明の適切な化合物の例として、以下が挙げられる。
【００２７】
【化２１】
【００２８】
【化２２】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１〜１０個の炭素原子、望ましくは１〜８個の炭素原子、最も望ましくは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、飽和した脂肪炭化水素基を指す。「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２〜８個の炭素原子、望ましくは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、アルキル基を含むことを意図する。「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２〜８個の炭素原子、望ましくは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分鎖の両方の、アルキル基を網羅することを意図する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびｎ−ブチルを含む。アルケニルの例は、エテニル、プロプ−１−イル、およびプロプ−２−イルを含む。アルキニルの例は、エチニルを含む。
【００２９】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロシクリル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから選択される１〜３個の置換基を有する、上で定義したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を指す。２個以上の置換基がある場合には、それらは、同じでも異なっていてもよい。このような置換基は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の任意の炭素に結合してもよいが、但しこの場合そのような結合は、安定した化学的部分を構成するものとする。
【００３０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素環芳香族系を指すが、これは、単一の環、または複数の芳香環が共に溶融または結合することによって、その溶融または結合した環の少なくとも１つの部分が共役芳香族系を形成してもよい。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、およびインダンを含むが、これに限らない。アリールは、６〜１３炭素のアリールまたは６〜１０炭素のアリールが適切である。
【００３１】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから選択される１〜４個の置換基を有する、上に定義したアリールを指す。２個以上の置換基がある場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００３２】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳ原子を含む群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式または安定した多環式のヘテロシクリル環を記述するものである。Ｎ原子およびＳ原子は酸化していてもよい。ヘテロシクリル環は、上に定義したヘテロシクリル環のいずれかがアリール環と溶融している、任意の多環式の環も含む。そのようなヘテロシクリル環は、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよいが、但しこの場合、生成した構造は化学的に安定しているものとする。そのようなヘテロシクリル基は、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジンイル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジンイル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニル、およびテトラヒドロチオピランを含む。
【００３３】
「置換ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、および置換アリールチオから選択される１〜４個の置換基を有する、上に定義したヘテロシクリルを記述するものである。２個以上の置換基がある場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＯＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は、酸素原子上である。
【００３５】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＯＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアリールまたは置換アリールであり、結合点は酸素原子上である。
【００３６】
「アリールチオ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＳＲ基を指し、Ｒは上に定義した通りアリールまたは置換アリールであり、結合点は硫黄原子上である。
【００３７】
「アルキルカルボニル」または「アシル」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＲＣＯ基を指し、Ｒは上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は炭素原子上である。
【００３８】
「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書中で使用する場合、ＣＯＯＲ基を指し、Ｒは、上に定義した通りアルキルまたは置換アルキルであり、結合点は炭素原子上である。
【００３９】
「アミノアルキル」という用語は、第二級アミンおよび第三級アミンの両方を指し、アルキルまたは置換アルキル基は、上に定義した通り、例えば１〜８個の炭素原子を含有し、同じまたは異なっていてもよく、結合点は窒素原子上である。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを指す。
【００４１】
本発明の化合物は、医薬的または生理的に許容可能な酸または塩基に由来する塩の形態で使用することができる。このような塩は、有機および無機の、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および同様に知られている許容可能な酸、およびその混合物などの酸を有する塩を含むが、これに限らない。
【００４２】
このような塩、さらに本発明の他の化合物は、エステル、カルバミン酸塩、および従来の他の「プロドラッグ」の形態であってよく、このような形態で投与する場合、これらはインビボで活性部分へと変換される。一実施形態において、プロドラッグは、エステルである。例えば、Ｂ． Ｔｅｓｔａ ａｎｄ Ｊ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅ 『Ａｄ Ｈｏｃ』 Ａｐｐｒｏａｃｈ ａｓ ａ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６巻（３号）：２３３〜２４１頁、編集、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９６年）を参照されたい。
【００４３】
本発明の化合物は、以下のスキームにおいて全般的に記載した通りに調製することができる。このような方法またはその変法は、有機合成の当業者であれば、容易に理解されるであろう。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、有機合成の分野で知られている合成方法または当業者によるこのような方法の変法と一緒に用いて調製することができる。［一般的に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ， Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、編集、Ｉ． Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、「Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、編集、Ｊ．Ｆ． Ｓｔｏｄｄａｒｄ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７９年）を参照されたい］。適切な方法は、以下に概要を述べるものを含むが、それに限らない。
【００４４】
【化２３】
一態様において本発明は、構造Ｉを有する化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
この方法は、メリダマイシンをアルキル化剤またはアルキル無水物と反応させることを含む。
【００４５】
メリダマイシンおよびその誘導体は、参照により本明細書に組み込まれている米国公開特許出願第２００５−０２７２１３３ Ａ１号および米国特許出願公開第２００５−０１９７３７９−Ａ１号に記載の通り調製されてきた。しかし、本発明では、メリダマイシン源は限定しない。
【００４６】
【化２４】
適切なアルキル化剤は、アルキルハロゲン化物、アルキルトリフレート、またはアルキルメシレートから容易に選択し得る。しかし、他の適切な試薬は置換されていてもよい。本発明の化合物に対して、Ｒ１およびＲ２がＯアルキル基以外の場合、通常酸ハロゲン化物またはアリール無水物を利用することによって、本発明の化合物を得る。通常、アルキル化剤が無水物である場合、弱塩基（例えばピリジン）を利用する。あるいは、適切な無水物（例えば、無水酢酸）を利用して、反応を実行してもよい。
【００４７】
【化２５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合しており、Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。この方法は、酸触媒、例えば、ＴｓＯＨ、パラトルエンスルホン酸、または別の弱酸の存在下で、メリダマイシンをジアルコキシアルカンと反応させることを含む。一実施形態においてジアルコキシアルカンは、２，２−ジメトキシプロパンである。
【００４８】
【化２６】
さらなる実施形態において、本発明は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合しており、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。本方法は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を［式中、Ｒ１およびＲ２はＯＨであり、Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せは、結合して以下の構造を形成し
【００４９】
【化２７】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬と反応させることを含む。あるいは化合物は、ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシドと反応させる。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、構造Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法を提供する（式中、Ｒ１は、オキソであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、ｎは、１または２である）。本方法は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（またはルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシド）との反応の生成物を、弱酸、例えばパラトルエンスルホン酸と反応させることを含む。
【００５１】
【化２８−１】
【００５２】
【化２８−２】
一態様において、本発明は、本明細書に記載した経路で生成したメリダマイシン化合物の使用ならびに様々な神経障害のための、医薬組成物中の本発明の化合物および方法を提供する。
【００５３】
「神経変性を阻止する」という用語は、神経変性疾患を含むがそれに限らない病理的状態、虚血、トラウマ、およびグルタミン酸などの興奮性アミノ酸の過剰によって生じる任意の病状によって引き起こされるアポトーシス、オートファジー、または他の任意の機序によるニューロン細胞死を阻止することを指す。
【００５４】
「神経再生を促進する」という用語は、神経突起の伸長または長期の増強を含むが、それに限らないニューロン細胞の事象を誘発することを指す。神経保護薬は、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、虚血またはトラウマの後に起こるニューロンの損傷、およびニューロン損傷が関与する他の任意の病理的状態の治療に有用である。
【００５５】
治療用途に限定することを意図するわけではないが、本明細書に記載のメリダマイシン化合物は、中枢神経系の病状、神経障害、および末梢神経系障害の治療に使用するのが望ましい。中枢神経系に影響を及ぼす病状は、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、多発性硬化症、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、または外傷性脳損傷を含むが、それに限らない。
【００５６】
本発明に従い、神経障害は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄性遺伝性筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ， ｒｕｐｔｕｒｅｄ ｏｒ ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛、アクリルアミド、γ−ジケトン（接着剤を嗅いだことによる神経障害）、２硫化炭素、ダプソン、マダニなどで引き起こされる末梢性神経障害、ポルフィリン症、ギランバレー症候群、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病を含むがそれに限らない神経変性に関連した様々な末梢性の神経疾患および神経障害を含むが、それに限らない。
【００５７】
神経栄養性治療が認められたことが示された特異的なケースは、中枢神経系障害、アルツハイマー病、高齢化、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、てんかん、炎症性障害、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、乾癬、成人呼吸促拍症候群、中枢神経系トラウマ、および卒中を含むが、それに限らない。
【００５８】
本発明のメリダマイシン化合物は、老年認知症、レビー小体型認知症、軽度の認知障害、アルツハイマー病、認知の低下に伴う神経変性疾患を阻止、治療、または阻害し、さらに神経保護または認知亢進を得るのにも有用である。
【００５９】
「被検体」または「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を指し、ヒトでも非ヒトの動物でもよい。
【００６０】
「投与する」、「投与している」または「投与」という用語は、本明細書で使用する場合、患者に直接化合物または組成物を投与するか、または化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与するかのいずれかを指し、この投与によって、患者の身体内に等しい量の活性化合物または物質が形成されることになる。
【００６１】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、患者に投与すると、患者が患っていると疑われる病状を少なくとも部分的に回復するのに有効である化合物の量を指す。
【００６２】
ある特定の疾患の状態または障害の治療または抑制のために投与する場合、有効投与量は、利用する特定の化合物、投与の形態、病状およびその重症度、治療されるべき状態、さらには治療する個々の被検体に関連する様々な物理的要素によって変更してもよいことが理解されている。本発明のメリダマイシン化合物の有効な投与は、毎月、毎週、もしくは毎日、または他の適切な間隔で与えてもよい。例えば、非経口の投与量を、週単位で、１週間につき約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの投与量で与えてもよい。適切な経口の投与量は、約０．１ｍｇ／日を超えてもよい。投与は、好ましくは約１０ｍｇ／日を超え、具体的には単一用量、または２回以上に分割した投与量で、約５０ｍｇ／日を超えることになる。経口での投与量は、一般的に約１，０００ｍｇ／日を超えず、より具体的には、約６００ｍｇ／日を超えない。１日の計画投与量は、投与経路で変わることが予想される。
【００６３】
そのような投与量は、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な任意の方法で投与してもよく、そのような方法には、経口的、インプラントを介して、非経口的（静脈内、腹腔内および皮下投与を含む）、直腸から、鼻腔内から、膣から、および経皮的な投与が含まれる。
【００６４】
本発明の活性化合物を含有する経口用の配合物は、従来法で使用した任意の経口形態を含んでもよく、錠剤、カプセル剤、口腔剤の形態、トローチ、ロゼンジ、および経口用の液体、懸濁液、または溶液を含む。カプセル剤は、活性化合物（複数可）と、医薬的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味剤、結晶性および微結晶性セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム、などの不活性な賦形剤および／または希釈剤との混合物を含有してもよい。有用な錠剤の配合物は、従来の加圧式、湿式造粒方式、または乾式造粒方式により作製してもよく、医薬的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、または安定化剤を利用してもよく、これらは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、ザンサンガム、クエン酸ナトリウム、シリカ錯体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末状の糖を含むが、それに限らない。好ましい表面改質剤は、非イオンおよびアニオンの表面改質剤を含む。表面改質剤の代表的例は、ポロキサマー１１８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを含むが、それに限らない。本明細書の経口の配合物は、標準的な遅延性または持効性の配合物を利用することによって、活性化合物の吸収を変質し得る。経口の配合物は、必要に応じて、適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果実ジュース中の活性成分を投与することからもなり得る。
【００６５】
エアロゾルという形態で化合物を直接気道に投与することが望ましいこともある。
【００６６】
メリダマイシン化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与することもできる。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としてのこのような活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ざり合った水の中で調整することができる。分散液を、オイル中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で調製することもできる。普通の保存および使用の状態では、このような調製物は、微生物の増殖を防ぐため、保存剤を含有している。
【００６７】
注射剤への使用に適する医薬的な形態は、無菌水溶液または分散液および無菌の注射用溶液または分散液の即時調合のための無菌パウダーを含む。全ての場合において形態は、無菌でなければならず、注射が容易な程度まで流動性を有していなければならない。製造および保存の条件下で安定しているべきで、微生物、例えば、細菌および真菌の夾雑作用に対して保存性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。
【００６８】
本開示の目的で、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含めた身体表面および身体の通路の内層を通過するすべての投与を含むということが理解されている。そのような投与は、本発明の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を用いて、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の形で実行し得る。
【００６９】
経皮投与は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、全身での吸収のために、皮膚を介して血流に薬剤を送達することができる担体とを含有する経皮パッチの使用を介して達成し得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞デバイスなど任意の数の形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、粘稠性の液体またはその水中油型もしくは油中水型のいずれかの半流動性の乳濁液であってよい。活性成分を含有する鉱油または親水性の鉱油の中に分散した吸収性粉末から構成されるペーストも適切である。担体有りまたは無しで、活性成分を含有する容器を包む半浸透性の膜、または活性成分を含有するマトリックスなど、様々な閉塞デバイスを使用して、活性成分を血流に放出し得る。他の閉塞デバイスは、文献で知られている。
【００７０】
坐剤用配合物は、坐剤融点を変えるためのワックスを添加した、または添加していない、ココアバターを含めた従来の物質およびグリセリンから作製してもよい。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水可溶性の坐剤用塩基を使用してもよい。
【００７１】
本発明は、送達用に配合した化合物を含有する、パッケージングを含めた製品をさらに提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物を送達するための、例えば、ニードル、シリンジ、および他のパッケージングを含めたキットを提供する。任意選択で、そのようなキットは、本発明の化合物の固体形態を混合するための薬物、希釈剤、および／または担体の投与に対する指示を含んでもよい。
【００７２】
本発明の化合物の調製に使用した試薬は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載された標準的手順で調製することができるかのいずれかである。
【００７３】
以下の例は、例示のみであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
【００７５】
【化２９】
メリダマイシン（０．０６９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解した。過剰の２，２−ジメトキシプロパン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２０時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）をこの混合物に加え、生成した溶液を塩基性アルミナの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５０ｘ２０ガード、移動相：５０から８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ１５分以内、９０％でさらに１５分間保つ）、生成物を得た（０．０２８ｇ、３７％収率、ｔＲ＝１０．６分、分析用ＨＰＬＣ条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９０１．５９１５３
理論的元素：Ｃ５１Ｈ８３ＮＯ１２。
【００７６】
正確な高分解能質量の結果
【００７７】
【表１】
（実施例２）
【００７８】
【化３０】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に無水酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、画分を得、さらにこれを、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ５分以内、９５％でさらに１０分間保つ）、生成物を得た（０．００６ｇ、９％収率、ｔＲ＝８．０７分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：１０７３．５９２３１
理論的元素：Ｃ５７Ｈ８７ＮＯ１８。
【００７９】
正確な高分解能質量の結果
【００８０】
【表２】
（実施例３）
【００８１】
【化３１】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１．０ｍＬ）をこのピリジン溶液に加え、その反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いでその生成物を、逆相のＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、１４％収率、ｔＲ＝７．４０分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８９．５７１１９
理論的元素：Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ１６。
【００８２】
正確な高分解能質量の結果
【００８３】
【表３】
（実施例４）
【００８４】
【化３２】
メリダマイシン（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（１．５０ｍＬ）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）をその溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５０ｘ２０ガード、移動相：５０から８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ１５分以内、９０％でさらに１５分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、８％収率、ｔＲ＝１０．０分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８６１．５６０２３
理論的元素：Ｃ４８Ｈ７９ＮＯ１２。
正確な高分解能質量の結果
【００８５】
【表４】
（実施例５）
【００８６】
【化３３】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（１．０ｍＬ）をこのピリジン溶液に加え、その反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、次いでその生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）、画分を得、さらにそれを、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：８０％アセトニトリル：水へ３０分以内、次いで９０％アセトニトリルへ５分以内、９５％でさらに１０分間保つ）、生成物を得た（０．００３ｇ、５％収率、ｔＲ＝７．７２分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：１０３１．５８１７５
理論的元素：Ｃ５５Ｈ８５ＮＯ１７。
【００８７】
正確な高分解能質量の結果
【００８８】
【表５】
（実施例６）
【００８９】
【化３４】
無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０μＬ）中の０．３ＭのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン溶液の中の実施例１の化合物（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物をアルゴン下で４時間撹拌し、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）を加え、有機層を飽和した炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で還元し、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から９５％アセトニトリル：水へ２０分以内、９５％でさらに３０分間保つ）生成物を得た（０．００８ｇ、７４％収率、ｔＲ＝１０．１３分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８９７．５６０２３
理論的元素：Ｃ５１Ｈ７９ＮＯ１２。
【００９０】
正確な高分解能質量の結果
【００９１】
【表６】
（実施例７）
【００９２】
【化３５】
触媒量のパラトルエンスルホン酸を、２：１メタノール：水（３ｍＬ）中の実施例６の生成物（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２４時間撹拌し、溶媒を真空中で取り除き、その生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１０分以内、８０％でさらに２０分間保つ）、生成物を得た（０．００２ｇ、４１％収率、ｔＲ＝６．２１分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：８１７．４９７６３
理論的元素：Ｃ４５Ｈ７１ＮＯ１２。
【００９３】
正確な高分解能質量の結果
【００９４】
【表７】
（実施例８）
【００９５】
【化３６】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。過剰のｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ、２．１当量）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を、この溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介したクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１５分以内、次いで９５％で３５分間保つ）、生成物を得た（０．００８ｇ、１３％収率、ｔＲ＝７．３３分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８７．４７０７４
理論的元素：Ｃ５２Ｈ７８ＢｒＮＯ１２。
【００９６】
正確な高分解能質量の結果
【００９７】
【表８】
（実施例９）
【００９８】
【化３７】
メリダマイシン（０．０５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。過剰のｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ、２．１当量）および触媒量のパラトルエンスルホン酸をこのＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間、磁気撹拌で撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）を溶液に加え、生成した溶液を炭酸水素ナトリウムの小型カラムで濾過した。次いで生成物を、逆相ＨＰＬＣを介してクロマトグラフィーにかけ（カラム：２５０ｘ１０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、移動相：５０％から８０％アセトニトリル：水へ１５分以内、次いで９５％へ３５分以内）、生成物を得た（０．００２ｇ、３％収率、ｔＲ＝６．９４分、分析用ＨＰＬＣの条件：カラム＝ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−３ １２０Å、移動相／勾配：９５％水（＋０．０２５％ギ酸）／アセトニトリル（＋０．０２５％ギ酸）から５％水へ６分以内、５％で９分間保つ）。
理論的中性質量：９８７．４７０７４
理論的元素：Ｃ５２Ｈ７８ＢｒＮＯ１２。
【００９９】
正確な高分解能質量の結果
【０１００】
【表９】
（実施例１０）
解離した皮層のニューロン培養物を以前に述べたように調製した（Ｐｏｎｇら、２００１）。まもなく、胎芽日１５のラットの胎仔を収集し、氷冷したＰＢＳ中で解剖した。解剖した皮質を一緒に集めて、パパインを含有する酵素解離の媒体へ移送した。３０分後、先端熱加工したガラス製パスツールピペットでその組織を力学的に粉砕した。完全培地の中の単一細胞の懸濁液を、ポリ−Ｌ−オルニチンおよびラミニンでコーティングした９６穴プレートに播種した。２４時間後、培養物を様々な濃度の化合物で７２時間処置した。次いで培養物を固定し、抗チューブリン一次抗体（ＴＵＪ−１）および蛍光タグをつけた二次抗体で染色した。神経突起伸長をＣｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎによる亢進した神経突起伸長（ＥＮＯ）アルゴリズムを用いて求め、神経突起の長さの平均または一細胞ごとの全神経突起の長さとして表わした。
【０１０１】
実施例１〜６の化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０による皮層のニューロンアッセイにてすべて活性があった。
【０１０２】
本明細書に引用したすべての出版物は、本明細書に参照により組み込まれている。本発明は、特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明の趣旨から逸脱することなしに、修正が可能なことを認識されたい。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造の化合物、または医薬的に許容可能なその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、またはＯ（ヘテロシクリル）、Ｏ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、Ｏ（ヘテロシクリル）、およびＯ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ３およびＲ４ならびに／またはＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、以下の構造を形成し、
【化２】
またはＲ４およびＲ５は、結合して、以下の構造を形成し
【化３】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、オキソ、ＯＨ、またはＯ（アシル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｏ（アシル）がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５が結合しており、ＸおよびＹがＣＨ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＣ（Ｏ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【化５】
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が結合しており、Ｒ５およびＲ６が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がオキソであり、Ｒ３およびＲ４ならびにＲ５およびＲ６が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がオキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５が一緒になって以下の構造の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２であり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって以下の構造の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＯＨ、オキソ、またはＯ（アシル）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ＯＨおよびＯ（アシル）からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せが、結合して以下の構造を形成し
【化８】
（式中、ＸおよびＹは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７がＣ＝Ｏであり、
ｎが２である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
哺乳動物の神経障害を治療するための薬物の調製における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記神経障害が、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、外傷性脳損傷、老年認知症、軽度の認知障害、または認知の低下からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
メリダマイシンをアルキル化剤またはアルキル無水物と反応させるステップを含む方法。
【請求項２０】
前記アルキル化剤がアルキルハロゲン化物、アルキルトリフレート、またはアルキルメシレートである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルキル無水物が無水酢酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１１】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは１または２である］、
酸触媒の存在下でメリダマイシンを、ジアルコキシアルカンと反応させるステップを含む方法。
【請求項２３】
前記ジアルコキシアルカンが２，２−ジメトキシプロパンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸触媒がパラトルエンスルホン酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１３】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
請求項２２に記載の化合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬と反応させるステップを含む方法。
【請求項２６】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１４】
［式中、
Ｒ１は、オキソであり、
Ｒ２は、ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１５】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
請求項２２に記載の化合物を、ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシドで処理するステップを含む方法。
【請求項２７】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１６】
（式中、
Ｒ１は、オキソであり、
Ｒ２は、ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である）、
請求項２６に記載の生成物を弱酸と反応させるステップを含む方法。
【請求項２８】
前記弱酸がパラトルエンスルホン酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む、神経障害を治療する方法。
【請求項３１】
前記化合物が、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経障害が、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、外傷性脳損傷、老年認知症、軽度の認知障害、または認知の低下である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
以下の構造の化合物、または医薬的に許容可能なその塩
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、またはＯ（ヘテロシクリル）、Ｏ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｏ（アシル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、Ｏ（ヘテロシクリル）、およびＯ（置換ヘテロシクリル）からなる群から独立して選択されるか、または、
Ｒ３およびＲ４ならびに／またはＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、以下の構造を形成し、
【化２】
またはＲ４およびＲ５は、結合して、以下の構造を形成し
【化３】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、オキソ、ＯＨ、またはＯ（アシル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｏ（アシル）がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５が結合しており、ＸおよびＹがＣＨ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７がＣ（Ｏ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
【化５】
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が結合しており、Ｒ５およびＲ６が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がオキソであり、Ｒ３およびＲ４ならびにＲ５およびＲ６が結合しており、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がオキソであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２であり、Ｒ４およびＲ５が一緒になって以下の構造の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＯＨであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）であり、ｎが２であり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって以下の構造の環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＯＨ、オキソ、またはＯ（アシル）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、ＯＨおよびＯ（アシル）からなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはその組合せが、結合して以下の構造を形成し
【化８】
（式中、ＸおよびＹは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７がＣ＝Ｏであり、
ｎが２である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
哺乳動物の神経障害を治療するための薬物の調製における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記神経障害が、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、外傷性脳損傷、老年認知症、軽度の認知障害、または認知の低下からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ（置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
メリダマイシンをアルキル化剤またはアルキル無水物と反応させるステップを含む方法。
【請求項２０】
前記アルキル化剤がアルキルハロゲン化物、アルキルトリフレート、またはアルキルメシレートである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルキル無水物が無水酢酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１１】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは１または２である］、
酸触媒の存在下でメリダマイシンを、ジアルコキシアルカンと反応させるステップを含む方法。
【請求項２３】
前記ジアルコキシアルカンが２，２−ジメトキシプロパンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸触媒がパラトルエンスルホン酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、オキソであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１３】
（式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
請求項２２に記載の化合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬と反応させるステップを含む方法。
【請求項２６】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１４】
［式中、
Ｒ１は、オキソであり、
Ｒ２は、ＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４ならびに／もしくはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、結合して、以下の構造を形成し
【化１５】
（ＸおよびＹは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である］、
請求項２２に記載の化合物を、ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびＮ−モルホリンオキシドで処理するステップを含む方法。
【請求項２７】
以下の構造の化合物または医薬的に許容可能なその塩を調製する方法であって
【化１６】
（式中、
Ｒ１は、オキソであり、
Ｒ２は、ＯＨであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＯＨであり、
Ｒ７は、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣ＝Ｏであり、
ｎは、１または２である）、
請求項２６に記載の生成物を弱酸と反応させるステップを含む方法。
【請求項２８】
前記弱酸がパラトルエンスルホン酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む、神経障害を治療する方法。
【請求項３１】
前記化合物が、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経障害が、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、アルパーズ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、レット症候群、神経因性疼痛、脊髄外傷、外傷性脳損傷、老年認知症、軽度の認知障害、または認知の低下である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２９０４９（Ｐ２００９−５２９０４９Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８３４６（Ｐ２００８−５５８３４６）
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５６４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３３４７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００５６４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０３３４７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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