神経障害の治療のための化合物
脳卒中、脳損傷、てんかん、神経精神障害、気分障害、慢性疼痛および関連状態を含む、神経精神障害、神経変性障害およびその他の神経疾患、障害および状態を含む、ＮＭＤＡ受容体活性化に関連した障害を含むある種の神経障害の治療または予防の化合物、医薬組成物および方法が提供される。一般式Ｉ［構造］の化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体が提供される：式中、Ａｒ１、Ａｒ２；ｍ、ｎ、ｐおよびｑ；Ａ；Ｒ３；Ｑ；Ｙ；Ｒ；Ｘ；およびＺは本明細書で定義されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグ：
【化１】
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換または非置換の、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＮＨ、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；
それぞれのＹは、独立して、ＣＲ２またはＣＲ２ＣＲ２であり；
それぞれのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル、特にＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、Ａｒ２と一緒になって、Ａｒ２を有する、置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化２】
（式中、
それぞれのＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロもしくはシアノから独立して選択される；または２個のＲ１は、Ａｒ１と一緒になって、二環式環系を形成してもよく；
それぞれのＲ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
ｒは、０、１、２、３、４または５から独立して選択され；および
ｓは、０、１、２、３、４または５から独立して選択される。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
（式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、そのフェニル部分を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、ヘテロ環式環
【化４】
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、
【化５】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療または予防を必要としている宿主に、場合によって医薬として許容される担体中の、請求項１に記載の化合物を有効量投与する段階を含む、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９】
障害が、神経変性障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
神経障害が、神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかんまたはその他の神経学的事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
投与が、神経障害性疼痛を患っている宿主の治療のためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
投与が、脳卒中または外傷性脳損傷を患っている宿主におけるニューロン損傷を軽減させるためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
神経障害が、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
神経障害が、神経精神障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
障害が、うつ病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
宿主が、大うつ病と診断されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、大うつ病エピソードを患うリスクにある宿主に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、医薬として許容される担体と併用して投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、第２の活性剤と併用してまたは交互に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはこの医薬として許容される塩、エステル、プロドラッグ：
【化１】
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、置換または非置換の、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１または２であり；
Ａは、結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
それぞれのＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲ２、ＮＨ、ＮＲ、ＯおよびＳから選択され；
それぞれのＹは、独立して、ＣＲ２またはＣＲ２ＣＲ２であり；
それぞれのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル、特にＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、Ａｒ２と一緒になって、Ａｒ２を有する、置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化２】
（式中、
それぞれのＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロもしくはシアノから独立して選択される；または２個のＲ１は、Ａｒ１と一緒になって、二環式環系を形成してもよく；
それぞれのＲ２およびＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロまたはシアノから独立して選択され；
ｒは、０、１、２、３、４または５から独立して選択され；および
ｓは、０、１、２、３、４または５から独立して選択される。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
（式中、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＨＯ、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾールもしくはＮＲ８−ジヒドロイミダゾール（ここで、それぞれのＲ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１２アラルキルである。）である、またはＺは、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、そのフェニル部分を有する置換もしくは非置換のヘテロ環式環系を形成する。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、ヘテロ環式環
【化４】
（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＲ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ−ＣＨ２−または−ＣＲ＝ＣＨ−である。）
を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、それが結合しているフェニル部分と一緒になって、
【化５】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアラルキルである。）
から選択されるヘテロ環式環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療または予防を必要としている宿主に、場合によって医薬として許容される担体中の、請求項１に記載の化合物を有効量投与する段階を含む、神経障害を治療または予防する方法。
【請求項９】
障害が、神経変性障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
神経障害が、神経障害性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかんまたはその他の神経学的事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
投与が、神経障害性疼痛を患っている宿主の治療のためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
投与が、脳卒中または外傷性脳損傷を患っている宿主におけるニューロン損傷を軽減させるためである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
神経障害が、ＮＭＤＡ受容体活性化に起因する事象である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
神経障害が、神経精神障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
障害が、うつ病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
宿主が、大うつ病と診断されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、大うつ病エピソードを患うリスクにある宿主に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、医薬として許容される担体と併用して投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、第２の活性剤と併用してまたは交互に投与される、請求項８に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１４３７９（Ｐ２０１３−５１４３７９Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４７９３（Ｐ２０１２−５４４７９３）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０５７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５５３７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５６１８７）ニユーロツプ・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０５７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５５３７
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５６１８７）ニユーロツプ・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
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