第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法
【課題】第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法。
【解決手段】下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）を過マンガン酸カリウム処理することにより、下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（２）記載の通りである。）
【解決手段】下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）を過マンガン酸カリウム処理することにより、下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（２）記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フッ素原子は全元素中で最も大きな電気陰性度を有し，生理活性物質中に組み込むことで脂溶性の増加や生理活性の増加などがみられることから，医薬農薬分野において注目を集めている。そんな中，トリフルオロメチル基を有する化合物は，フッ素原子を単独で用いた場合に比べ電気陰性度や立体的な効果において異なる性質を示し，近年，その合成法が盛んに研究されている。しかしその中で，α-トリフルオロメチルカルボニル化合物の合成法は，反応に用いる出発原料のエノラートや塩基により容易に脱フッ素化反応が進行し，反応性の細かな調整が必要となる。そのためα-トリフルオロメチルカルボニル化合物の合成には収率の低さや副反応などの問題点が存在する(非特許文献１，２，３)。 そのためより簡便に，かつ高効率に第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を合成する手法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Sato, K.; Omoto, M.; Ando, A.; Kumadaki, I. Org. Lett., 2004, 6, 4359.
【非特許文献２】Sato, K.; Yuki, T.; Tarui, A.; Omoto, M.; Kumadaki, I.; Ando, A. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 3558.
【非特許文献３】Cahard, D.; Ma, J. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 8726.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，簡便に，かつ高収率に第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため，発明者らは以下の[１]および[２]を提供する。
【０００６】
[１] 下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
【化１】
（（１）を記入したものに差替えをお願いします）
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
【０００７】
[２] 上記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンにたいして過マンガン酸カリウム処理を行う工程を備えることを特徴とする製造方法。
【化２】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）記載の通りである。）
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
【００１０】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
【００１１】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３，又はＲ２およびＲ３を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。これらの環状構造はヘテロ原子を有してもよい。
【００１３】
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１４】
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよく２個以上の置換基が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
本発明の化合物の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
【００１６】
本発明の第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法は特に限定されないが，前記式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンに対して，過マンガン酸カリウムをもちいて溶媒中で反応させることによって前記式（１）の第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を製造することができる。
【００１７】
前記式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンは特に限定されないが，非特許文献４，５などによって合成されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンなどを用いることができる。
【００１８】
【非特許文献４】Noritake, S.; Shibata, N.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro，M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465.
【非特許文献５】Matsnev, A.; Noritake, S.; Nomura, Y.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 572.
【００１９】
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル，ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；水，超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられるが，アセトンが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００２０】
前記式（１）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは−２０℃乃至室温付近である。
【００２１】
反応後、前記式（１）で示される第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【実施例】
【００２２】
以下，実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが，本発明下記の実施例に限定されることはない。
【００２３】
（第１実施例）
前記式（１）の一般的な製造方法 を説明する。
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2a (20 mg, 0.0763 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (18.1 mg, 0.114 mmol)，硫酸マグネシウム (18.4 mg, 0.153 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 4 g，benzene:hexane=5:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1a (11.0 mg, 67%)を黄色固体として得た。
【化３】
Compound １a: ２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロ−２−メチルインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 3.57, 3.01 (AB quartet, J=17.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -73.6 (s, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 200.87, 151.54, 136.18, 135.17, 128.56, 126.81, 126.63 (q, J=281 Hz), 125.38, 53.19 (q, J=26 Hz), 36.91 (q, J=1.8 Hz), 19.02 (q, J=2.7 Hz) ppm;
【００２４】
（第２実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2b (20 mg, 0.0674 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (16.0 mg, 0.101 mmol)，硫酸マグネシウム (16.2 mg, 0.135 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1b (13.6 mg, 81%)を白黄色固体として得た。
【化４】
Compound １b: ５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロ−２−メチルインデン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 3.55, 3.00 (AB quartet, J=17.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -74.4 (s, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 199.39, 152.92, 142.91, 133.60, 129.46, 127.05, 126.45, 126.41 (q, J=282 Hz), 53.46 (q, J=26 Hz), 36.61, 18.96 pm;
【００２５】
（第３実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2c(20 mg, 0.0724 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.2 mg, 0.109 mmol)，硫酸マグネシウム (17.4 mg, 0.145 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1c (13.5 mg, 82%)を白黄色油状物として得た。
【化５】
Compound １c: ２−(トリフルオロメチル)−３，４−ジヒドロ−２−メチルナフタレン−１（２Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55-7.7.49 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -73.6 (s, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 194.01, 142.97, 134.39, 131.53, 129.08, 128.79, 127.49, 127.10 (q, J=283 Hz), 50.81 (q, J=24 Hz), 29.70, 25.02, 17.10 (q, J=2 Hz) ppm;
【００２６】
（第４実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2d(20 mg, 0.0633 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (13.0 mg, 0.0822 mmol)，硫酸マグネシウム (15.2 mg, 0.127 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1d (8.4 mg, 49%)を白色固体として得た。
【化６】
Compound １d: ２，２−ビス(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 3.60 (s, 2H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -68.8 (s, 6F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 190.51, 151.01, 137.13, 134.70, 129.21, 126.59, 126.06, 122.97 (q, J=283 Hz), 59.97 (sep, J=26.3 Hz), 31.56 ppm;
【００２７】
（第５実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2e(7.2 mg, 0.0217 mmol)のアセトン 0.5 ml溶液に過マンガン酸カリウム (5.1 mg, 0.0325 mmol)，硫酸マグネシウム (5.2 mg, 0.0434 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 3 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1e (2.1 mg, 34%)を白黄色油状物として得た。
【化７】
Compound １d: ２，２−ビス(トリフルオロメチル)−１−フェニルブタン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.53 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 2.45 (q, J=7.2 Hz, 2H) 0.922 (t, J=7.8 Hz, 3H)ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -64.0 (s, 6F)ppm;
【００２８】
（第６実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2f(20 mg, 0.0724 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.2 mg, 0.109 mmol)，硫酸マグネシウム (17.4 mg, 0.145 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1f (10.8 mg, 65%)を無色油状物として得た。
【化８】
Compound １d: ６− (トリフルオロメチル)−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ[７]アヌレン−５−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 3H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -68.1 (d, J=7.9 Hz, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 197.12, 142.18, 138.62, 132.66, 130.59, 129.28, 127.17, 125.56 (q, J=277 Hz), 53.56 (q, J=26 Hz), 33.59, 24.831, 24.232 ppm;
【００２９】
（第７実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2g(20 mg, 0.0757 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.9 mg, 0.134 mmol)，硫酸マグネシウム (18.2 mg, 0.151 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1g (12.2 mg, 75%)を白黄色油状物として得た。
【化９】
Compound １d: ２−(トリフルオロメチル)−１−フェニルブタン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.49 (m, 3H), 4.19-7.06 (m, 1H), 2.20-1.89 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H) 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -66.7 (d, J=7.9 Hz, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 194.92, 137.32, 134.32, 129.26, 128.89, 125.37 (q, J=281 Hz ), 51.11 (q, J=25 Hz), 20.78, 11.93 ppm;
【産業上の利用可能性】
【００３０】
γ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより得られる第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトンは医薬農薬分野に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は，第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フッ素原子は全元素中で最も大きな電気陰性度を有し，生理活性物質中に組み込むことで脂溶性の増加や生理活性の増加などがみられることから，医薬農薬分野において注目を集めている。そんな中，トリフルオロメチル基を有する化合物は，フッ素原子を単独で用いた場合に比べ電気陰性度や立体的な効果において異なる性質を示し，近年，その合成法が盛んに研究されている。しかしその中で，α-トリフルオロメチルカルボニル化合物の合成法は，反応に用いる出発原料のエノラートや塩基により容易に脱フッ素化反応が進行し，反応性の細かな調整が必要となる。そのためα-トリフルオロメチルカルボニル化合物の合成には収率の低さや副反応などの問題点が存在する(非特許文献１，２，３)。 そのためより簡便に，かつ高効率に第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を合成する手法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Sato, K.; Omoto, M.; Ando, A.; Kumadaki, I. Org. Lett., 2004, 6, 4359.
【非特許文献２】Sato, K.; Yuki, T.; Tarui, A.; Omoto, M.; Kumadaki, I.; Ando, A. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 3558.
【非特許文献３】Cahard, D.; Ma, J. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 8726.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，簡便に，かつ高収率に第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため，発明者らは以下の[１]および[２]を提供する。
【０００６】
[１] 下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
【化１】
（（１）を記入したものに差替えをお願いします）
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
【０００７】
[２] 上記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンにたいして過マンガン酸カリウム処理を行う工程を備えることを特徴とする製造方法。
【化２】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）記載の通りである。）
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書において，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
【００１０】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
【００１１】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３，又はＲ２およびＲ３を組み合わせて形成されうる前記環状構造の例としては，３員環から２０員環でなる単環，双環，またはそれ以上の多環の構造を示すことができる。これらの環状構造はヘテロ原子を有してもよい。
【００１３】
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１４】
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよく２個以上の置換基が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
本発明の化合物の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
【００１６】
本発明の第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体及びその製造法は特に限定されないが，前記式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンに対して，過マンガン酸カリウムをもちいて溶媒中で反応させることによって前記式（１）の第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体を製造することができる。
【００１７】
前記式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンは特に限定されないが，非特許文献４，５などによって合成されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンなどを用いることができる。
【００１８】
【非特許文献４】Noritake, S.; Shibata, N.; Nakamura, S.; Toru, T.; Shiro，M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3465.
【非特許文献５】Matsnev, A.; Noritake, S.; Nomura, Y.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 572.
【００１９】
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル，ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；水，超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられるが，アセトンが最も好ましい。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
【００２０】
前記式（１）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは−２０℃乃至室温付近である。
【００２１】
反応後、前記式（１）で示される第三級及び第四級α‐トリフルオロメチルケトン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【実施例】
【００２２】
以下，実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが，本発明下記の実施例に限定されることはない。
【００２３】
（第１実施例）
前記式（１）の一般的な製造方法 を説明する。
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2a (20 mg, 0.0763 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (18.1 mg, 0.114 mmol)，硫酸マグネシウム (18.4 mg, 0.153 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 4 g，benzene:hexane=5:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1a (11.0 mg, 67%)を黄色固体として得た。
【化３】
Compound １a: ２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロ−２−メチルインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 3.57, 3.01 (AB quartet, J=17.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -73.6 (s, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 200.87, 151.54, 136.18, 135.17, 128.56, 126.81, 126.63 (q, J=281 Hz), 125.38, 53.19 (q, J=26 Hz), 36.91 (q, J=1.8 Hz), 19.02 (q, J=2.7 Hz) ppm;
【００２４】
（第２実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2b (20 mg, 0.0674 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (16.0 mg, 0.101 mmol)，硫酸マグネシウム (16.2 mg, 0.135 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1b (13.6 mg, 81%)を白黄色固体として得た。
【化４】
Compound １b: ５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロ−２−メチルインデン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 3.55, 3.00 (AB quartet, J=17.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -74.4 (s, 3F) ppm; 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 199.39, 152.92, 142.91, 133.60, 129.46, 127.05, 126.45, 126.41 (q, J=282 Hz), 53.46 (q, J=26 Hz), 36.61, 18.96 pm;
【００２５】
（第３実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2c(20 mg, 0.0724 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.2 mg, 0.109 mmol)，硫酸マグネシウム (17.4 mg, 0.145 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1c (13.5 mg, 82%)を白黄色油状物として得た。
【化５】
Compound １c: ２−(トリフルオロメチル)−３，４−ジヒドロ−２−メチルナフタレン−１（２Ｈ）−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55-7.7.49 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -73.6 (s, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 194.01, 142.97, 134.39, 131.53, 129.08, 128.79, 127.49, 127.10 (q, J=283 Hz), 50.81 (q, J=24 Hz), 29.70, 25.02, 17.10 (q, J=2 Hz) ppm;
【００２６】
（第４実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2d(20 mg, 0.0633 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (13.0 mg, 0.0822 mmol)，硫酸マグネシウム (15.2 mg, 0.127 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1d (8.4 mg, 49%)を白色固体として得た。
【化６】
Compound １d: ２，２−ビス(トリフルオロメチル)−２，３−ジヒドロインデン−１−オン
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 3.60 (s, 2H) ppm; 19F NMR (188 MHz, CDCl3): δ -68.8 (s, 6F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 190.51, 151.01, 137.13, 134.70, 129.21, 126.59, 126.06, 122.97 (q, J=283 Hz), 59.97 (sep, J=26.3 Hz), 31.56 ppm;
【００２７】
（第５実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2e(7.2 mg, 0.0217 mmol)のアセトン 0.5 ml溶液に過マンガン酸カリウム (5.1 mg, 0.0325 mmol)，硫酸マグネシウム (5.2 mg, 0.0434 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 3 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1e (2.1 mg, 34%)を白黄色油状物として得た。
【化７】
Compound １d: ２，２−ビス(トリフルオロメチル)−１−フェニルブタン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.53 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 2.45 (q, J=7.2 Hz, 2H) 0.922 (t, J=7.8 Hz, 3H)ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -64.0 (s, 6F)ppm;
【００２８】
（第６実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2f(20 mg, 0.0724 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.2 mg, 0.109 mmol)，硫酸マグネシウム (17.4 mg, 0.145 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=95:5)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1f (10.8 mg, 65%)を無色油状物として得た。
【化８】
Compound １d: ６− (トリフルオロメチル)−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ[７]アヌレン−５−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 3H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H) ppm; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -68.1 (d, J=7.9 Hz, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 197.12, 142.18, 138.62, 132.66, 130.59, 129.28, 127.17, 125.56 (q, J=277 Hz), 53.56 (q, J=26 Hz), 33.59, 24.831, 24.232 ppm;
【００２９】
（第７実施例）
非特許文献４もしくは５によって合成したγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデン2g(20 mg, 0.0757 mmol)のアセトン 1.0 ml溶液に過マンガン酸カリウム (17.9 mg, 0.134 mmol)，硫酸マグネシウム (18.2 mg, 0.151 mmol)，水を一滴加え，室温下1時間撹拌した。反応を亜ジチオン酸ナトリウムにて停止させ水を加えた後に水溶液を酢酸エチル(3 ml *3)で抽出し，溶媒を留去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (silica gel 4 g, hexane:ethyl acetate=9:1)にて精製し，目的のα-トリフルオロメチルケトン 1g (12.2 mg, 75%)を白黄色油状物として得た。
【化９】
Compound １d: ２−(トリフルオロメチル)−１−フェニルブタン−１−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66-7.49 (m, 3H), 4.19-7.06 (m, 1H), 2.20-1.89 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H) 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -66.7 (d, J=7.9 Hz, 3F); 13C NMR (150.9 Hz, CDCl3): δ 194.92, 137.32, 134.32, 129.26, 128.89, 125.37 (q, J=281 Hz ), 51.11 (q, J=25 Hz), 20.78, 11.93 ppm;
【産業上の利用可能性】
【００３０】
γ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより得られる第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトンは医薬農薬分野に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
【化１】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
【請求項２】
上記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンにたいして過マンガン酸カリウム処理を行う工程を備えることを特徴とする製造方法。
【化２】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）記載の通りである。）
【請求項１】
下記一般式（２）で示されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンを過マンガン酸カリウム処理することにより下記一般式（１）で示される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン、および下記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体。
【化１】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アラルキル基，アルキニル基，アリール基，又はアリールオキシ基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ１およびＲ３又はＲ２およびＲ３が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
【請求項２】
上記一般式（１）で表される第三級及び第四級α-トリフルオロメチルケトン誘導体の合成法であって，下記一般式（２）で表されるγ-トリフルオロメチルジシアノアルキリデンにたいして過マンガン酸カリウム処理を行う工程を備えることを特徴とする製造方法。
【化２】
（式中，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は式（１）記載の通りである。）
【公開番号】特開２０１３−４０１３３（Ｐ２０１３−４０１３３Ａ）
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１７８１６５（Ｐ２０１１−１７８１６５）
【出願日】平成２３年８月１７日（２０１１．８．１７）
【出願人】（３０４０２１２７７）国立大学法人 名古屋工業大学 (784)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月１７日（２０１１．８．１７）
【出願人】（３０４０２１２７７）国立大学法人 名古屋工業大学 (784)
【Ｆターム（参考）】
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