第四級アンモニウム化合物と、その抗ムスカリン性剤としての使用
式（Ｉ）の新規な第四級アンモニウム化合物と、その任意の立体異性体。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＸ-は本願に定義されている。この化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と称される呼吸障害の群、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、及び泌尿器系疾患を治療するための医薬として有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新種の第四級アンモニウム化合物と、この化合物を含有する薬剤組成物と、この化合物の医薬としての使用と、特定の医薬の製造におけるこの化合物の使用方法とに関する。本発明は、この化合物の投与に関連する治療方法にも関する。
【０００２】
この新規な化合物は、ムスカリン性受容体拮抗薬として有用である。より詳細には、この化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)）と称される呼吸障害の群、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、及び泌尿器系疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
「喘息」は、気道周囲の筋肉の炎症（膨張）及び引き締まりによって発生する気管支収縮（気道の狭まり）を原因とする慢性肺疾患である。炎症はまた、粘液の生成量を増大させて咳を長時間に亘り継続させる場合がある。喘息は一般に、反回性の無呼吸症状の発現、喘鳴、咳、及び憎悪と称される胸部圧迫感に特徴付けられる。憎悪の深刻さの程度は、軽いものから生死に関わるもの迄存在し得る。憎悪は、例えば呼吸器感染、埃、カビ、花粉、冷気、運動、ストレス、煙草の煙、及び大気汚染物質などに晒される結果、発症し得る。
【０００４】
「ＣＯＰＤ」とは慢性閉塞性肺疾患を意味し、主として過去及び現在の喫煙と関連する。「ＣＯＰＤ」は、主として、気腫及び慢性気管支炎と関連した気道の閉塞を意味する。気腫は肺の空気嚢を弱化し破壊して、不可逆的な肺損傷を引き起こす。慢性気管支炎は炎症疾患であり、気道の粘液を増加させて、気管支内を細菌感染させる結果、気道を閉塞させる。
【０００５】
「アレルギー性鼻炎」は、花粉症を含む急性鼻炎、即ち鼻炎を意味する。アレルギー性鼻炎は花粉又は埃などのアレルゲンを原因とし、鼻、喉、目、及び耳において、くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び痒みを生じさせる場合がある。
【０００６】
「感染性鼻炎」は、病原菌を原因とする急性鼻炎、即ち鼻炎を意味する。感染性鼻炎は、感染性ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コサッキーウイルス、エコウイルス、又はＡ群β溶連菌を原因とするもので、一般に風邪と称される上気道感染症により発症する。感染性鼻炎はくしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、目、耳に痒みを引き起こし得る。
【０００７】
「泌尿器系疾患」とその症状とは、以下の幾つか又は全部を含む：尿意切迫感、頻尿、尿失禁、尿洩れ、遺尿、排尿困難、尿が出にくいこと、及び膀胱の排出困難。特に、泌尿器系疾患は、例えば不安定膀胱又は過活動膀胱を原因とする尿失禁を含む。
【０００８】
過活動膀胱は、泌尿器系疾患の異型を包含し、それらは過活動排尿筋（排尿筋の不安定性、排尿筋過反射）及び神経性尿意促迫を含み、また過活動排尿筋の症状、例えば急迫性尿失禁、尿意切迫感、頻尿、及び尿放出の遅延、排尿後の尿滴下、排尿困難及び／又は許容される速度で排尿するための緊張の必要性等の閉塞性泌尿器症状を含むＬＵＴＳ（下部尿路症状(Lower Urinary Tract Symptoms)、又は頻尿及び／又は尿意切迫感等の刺激症状を含む。
【０００９】
より多数の個人の生活の質をさらに改善する新規な薬剤化合物の開発が所望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これら及び他を目的として、本発明の目的は、喘息の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、アレルギー性鼻炎の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的は、風邪を原因とする鼻漏を治療するための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的は、泌尿器系疾患の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、肺投与の際に、肺内で延長された滞留時間を有する、薬剤的に有効な３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
本発明の別の目的は、延長された全身暴露及び作用の持続時間を有する、薬剤的に有効な３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
本発明の目的は、好都合な性質を有する新規な組の３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
これら及び他の目的は、以下の開示から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は
【化１】
の式を有する第四級アンモニウム化合物と、その任意の立体異性体とを提供し、式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル、及びＣ3−Ｃ6−アルキニルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、またＲ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボキシルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよく、
【００１２】
Ｒ4は
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1であり、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、若しくは
−ＮＲ4-2Ｒ4-3であり、ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して−Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）のうちの一つ又はそれ以上で置換され、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンである。
【００１３】
本発明による化合物の実施態様において、炭素の立体中心は（Ｒ）である。本発明による化合物の別の実施態様において、炭素の立体中心は（Ｓ）である。また別の実施態様において、本発明による化合物は立体異性体の混合物である。
【００１４】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1及びＲ2は結合して、第四級アンモニウム窒素と共に環を形成する。より好ましい実施態様において、環は４〜６個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＣＯ−Ｒ4-1であり、ここでＲ4-1はＣ1−Ｃ4アルキルである。より好ましい実施態様において、Ｒ4は−Ｈである。
【００１６】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ5は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり、より好ましくは−ＣＨ3である。
【００１７】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方、より好ましくは両方は−Ｈである。
【００１８】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｘ-は、以下の酸のアニオンからなる群のうちから選択される：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ及び安息香酸。より好ましい実施態様において、Ｘ-はヨウ化物、臭化物及び塩化物のうちから選択される。別の好ましい実施態様において、Ｘ-はヨウ化物である。更に別の好ましい実施態様において、Ｘ-は塩化物である。更に別の好ましい実施態様において、Ｘ-は臭化物である。
【００１９】
本発明の別の態様において、式Ｉの第四級アンモニウム化合物の薬剤的に有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。この薬剤組成物は、好適な薬剤担体を含有していてもよい。
【００２０】
また本発明の別の態様において、式Ｉの第四級アンモニウム化合物の医薬としての使用を提供する。本発明は、式Ｉの第四級アンモニウム化合物を、喘息、泌尿器系疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎を治療する医薬の製造に使用する方法にも関する。
【００２１】
更に本発明の別の態様において、ほ乳類、好ましくはヒトの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎を治療する方法であって、このような治療を必要とするほ乳類に対して式Ｉの第四級アンモニウム化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
最後に、本発明は、ほ乳類、好ましくはヒトの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、又は泌尿器系疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とするほ乳類に対して、本発明による第四級アンモニウム化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
定義
別に説明しない限り、以下の定義を用いる。
【００２４】
炭化水素を含む種々の部分の炭素原子数は、その部分の炭素原子の最小数及び最大数を表す接頭部により示される。即ち、接頭部Ｃi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」（両端を含む）の炭素原子からなる部分を示す。従って、例えばＣ1-7アルキルは、１〜７個（両端を含む）の炭素原子からなるアルキルを指す。
【００２５】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＦから選択されるハロゲン原子を指す。
用語「アルキル」は、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルケニル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの−Ｃ≡Ｃ−を含む直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルキニル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル部分を指す。別に詳細に述べない限り、シクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含むであろう。
用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル部分を指す。別に詳細に述べない限り、シクロアルケニル部分は、環内に３〜７個の炭素原子と、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−基とを含むであろう。
用語「アミノ」は、−ＮＨ2を指す。
用語「アリール」は、フェニル及びナフチルを指す。
【００２７】
用語「ヘテロ」（ｈｅｔ）は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環系又は二環系を指す。各単環は、飽和、又は部分的に不飽和である芳香環であってもよい。二環系は、シクロアルキル基又はアリール基と縮合された少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環を有してもよい。二環系はまた、別のヘテである単環系と縮合された少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環系を含んでもよい。用語ヘテロは、本願に説明される用語ヘテロ1、ヘテロ2、及びヘテロシクロアルキルを包含する。
【００２８】
「ヘテロ」の例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−酸化物、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリニジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、及びアザビシクロ[２．２．１]ヘプチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は芳香族ヘテロを指し、その例はピリジン及びチオフェンを含むが、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
好ましい実施態様を説明する際、明確化のため一定の専門用語が使用されるであろう。これらの専門用語は、引用される実施態様と、同様の結果を得るため同様の目的で同様の方法を使用して実施される技術的等価物の全てとを包含することを意図する。任意の薬剤的に活性な化合物が開示されるか、又は特許請求される限り、インビボにて生成される全ての活性代謝産物を含み、化合物がその鏡像体、異性体又は互換異性体の形態で存在し得る場合には、それら全ての鏡像体、異性体又は互換異性体を含むことが明白に意図される。
【００３１】
本発明の化合物は、製造されるべき化合物の化学構造を単に知ることによって、当業者により製造されることが可能である。本発明は化合物そのものであり、化合物を製造するプロセス化学ではない。そのプロセス化学は当業者に公知である。
【００３２】
例えば、本発明の化合物は、図表Ｉに示す合成スキームを経由して製造され得る。
図表Ｉ
【化２】
【００３３】
図表Ｉを参照すると、ラクトン１は当業者に公知の方法、例えばＲ５−置換フェノールを酸性、又はルイス酸性の条件下でＲ６−Ｒ７−置換ケイ皮酸と反応させてラクトンを形成することによって製造され得る。ラクトン１の更なる製造方法は、とりわけ Simpson, J. D. 及びStephen, Henry., Journal of the Chemical Society, Abstracts(1956); Manimaran, T. 及び Ramakrishnan, V.T., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1979), 18B(4), 324-30; Talapatra, Bani, Deb, Tulika 及び Talapatra,Suil, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1986), 25B(11), 1122-5; Bhattacharjee, J. 及び Paknikar, S. K., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989), 28B(3), 205-7；及び Kirtany, J. K., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1993), 32B(9), 993にも見出すことができ、又はこれらから採用されてもよい。当業者は、公知の方法によって、適切に置換された対応するフェノール及びケイ皮酸を製造し得ることを理解するであろう。
【００３４】
水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ）を用いてラクトン１を還元すると、ラクトール２が生成する。ラクトールを例えば水素存在下でパラジウムなどの触媒、又はＮａＨＢ（ＯＡｃ）3と、第二級アミンとにより還元的アミノ化すると、第三級アミンを与える。第三級アミンを所望のアリル、アルキル、又はベンジルのハロゲン化物と反応させると、所望の第四級アンモニウム化合物が生成する。
【００３５】
ここではフェノールとして示されているが、水酸基は第四級化に先立って誘導されてもよい。例えば、フェノールの水酸基を酸塩化物、又は酸、及びカップリング剤と反応させるとエステルが生成され、このエステルは更にイソシアネートなどによって誘導されてウレタンを生成し得る。
【００３６】
従って、本発明の化合物は第四級アンモニウム化合物であり、出発物質として米国特許第５,３８２,６００号に記載されている第三級アミン、及び他の公知の化合物を用いて、第三級アミンから第四級アンモニウム化合物を製造する公知の手段により製造される。一般的な用語「第四級アンモニウム化合物」は、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩から、そのＮＨ4+イオンの全ての４個の水素原子を有機基で置換することにより誘導されると見なされてもよい任意の化合物に関連している。
【００３７】
この特定の化合物は、命名法的理由から（例、ケミカルアブストラクト参照）「アミニウム」化合物として命名されるが、名称に用語「アンモニウム」を使用することが可能である。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミドは、アンモニウム化合物、即ち（３Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ジイソプロピルメチルアンモニウムブロミドと命名されてもよい。
【００３８】
より詳細には、本発明は、式
【化３】
の第四級アンモニウム化合物と、それらの任意の立体異性体とに関し、式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル、及びＣ3−Ｃ6−アルキニルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成してもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボニルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよい。
【００３９】
Ｒ4は、
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、又は
−ＮＲ4-2Ｒ4-3、を表し、ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表し、場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）のうちの一つ又は二つで置換され、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンを表す。
【００４０】
例として、米国特許第５,３８２,６００号に従った第三級アミン、又はその第三級アミンの塩を好適な溶媒中に溶解する。第三級アミンは、例えば有機ハロゲン化物などの有機基質と反応される。
【００４１】
基質は、Ｃ3−Ｃ7アルケニル、好ましくはＣ3−Ｃ5アルケニルと脱離基とを含む。脱離基の種類は重要ではないが、例えばヨウ化物、又は臭化物などのハロゲン化物であることが好ましい。従って、典型的な基質は、臭化アリル、ヨウ化アリル、２−メチルプロパ−２−エニルブロミド、２−メチルプロパ−２−エニルヨージド、シス−１−ブロモ−２−ブテン、シス−１−ヨード−２−ブテン、トランス−１−ブロモ−２−ブテン、トランス−１−ヨード−２−ブテン、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン、又は１−ヨード−３−メチル−２−ブテンを含む。
【００４２】
得られる反応生成物は第四級アンモニウム化合物であり、これは当業者に公知の好適な溶媒中で容易に結晶化する。かように生成された結晶は、第四級アンモニウム塩である。この化合物は、例えば融点測定、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）分析及び質量分析法などの標準的方法によって確認される。
【００４３】
本発明の第四級アンモニウム化合物は、少なくとも一つの立体中心、即ち位置３の炭素（下の式にてＣ3）を有し、この炭素に２個の（置換）アリール基が結合されている。場合により、（Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が全て異なる場合）第二の立体中心が存在してもよく、それは正電荷を有する第四級アンモニウム窒素原子である。一般式
【化４】
を参照されたい。式中、Ａｒ1及びＡｒ2は（置換）アリール基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は上述した通りであり、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3は、プロピルアンモニウムのバックボーン内の個々の炭素原子を示す。従って、立体異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオマー）が生成される。全ての立体異性体は、有用な活性を示す。従って、本発明は各立体異性体の個別の使用、及びこれら立体異性体の混合物の使用に関する。特に、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｒ）型である立体異性体は有用な活性を有する。さらに、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｓ）型である立体異性体は有用な活性を有する。Ｃ3炭素の立体中心が（Ｒ）型である立体異性体と、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｓ）型である立体異性体とを含む立体異性体混合物もまた、有用な活性を有する。
【００４４】
本発明の第四級アンモニウム化合物は、好ましくは製薬的に許容される酸と共に塩として投与される。Ｒ4が−Ｈの場合、化合物は分子内塩として単離されてもよく、これは第四級窒素上の正電荷を均衡化するフェノキシドアニオンを有する。製薬的に許容される好ましい塩は、以下の酸の塩を含む。酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸。許容される他の塩は、Int. J. Pharm, 33, 201-217(1986)を参照されたい。特に好ましい塩は塩化物、ヨウ化物及び臭化物で、特に臭化物塩及びヨウ化物が好ましい。
【００４５】
従って、Ｘ-は製薬的に許容される酸のアニオンを表す。Ｘ-は、以下のアニオンから選択されることが好ましい。酒石酸アニオン、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、硫酸水素アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、硝酸アニオン、クエン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、２〜６個の炭素を含むカルボン酸アニオン、２〜６個の炭素を含むジカルボン酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン、及び安息香酸アニオン。詳細には、Ｘ-は塩化物アニオン、ヨウ化物アニオン又は臭化物アニオンであり得る。
【００４６】
所定の実施態様において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であっても、異なっていてもよい。これらは、直鎖又は分岐鎖のＣ2−Ｃ6アルケニル、好ましくはＣ2−Ｃ5アルケニルの群から選択される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のうちの少なくとも一つは、例えばアリル（プロパ−２−エニル）のような直鎖又は分岐鎖のＣ2−Ｃ4アルケニルを表す。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の任意の二つは結合して、正電荷を帯びた窒素と共に環構造を形成し得る。形成された環構造は４〜６個の炭素原子を有することが好ましい。
【００４８】
置換基Ｒ4は、酸素原子を介してそのアリール環に結合されている。−ＯＲ4基は、プロピルアンモニウム基に関して環の２位の炭素原子に結合されている。置換基Ｒ4は水素、メチル又はアシル（−ＣＯ−Ｒ4-1）を表していてもよく、ここでアシルは以下の任意の一つを含む：２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシカルボニル、及び場合により第一級、若しくは独立して１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルで置換されたアミド。従って、置換基Ｒ4-1は以下の任意の一つを表す：直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルコキシ、並びにＲ4-2及びＲ4-3が同一又は異なり−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表す、直鎖又は分岐鎖のＮＲ4-2Ｒ4-3。それ故、置換基Ｒ4は、水素、メチル又はアシルのうちの任意の一つを表していてもよく、アシル基はアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルであってもよく、ここでアルキル基は直鎖又は分岐鎖で、同一又は異なり、各々１〜４個の炭素原子を有する。この状態のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、並びにＮ−プロピル−Ｎブチルカルバモイルを含む。Ｒ4は、この化合物が第四級窒素上の正電荷を均衡させるフェノシドアニオンを有する分子内塩として単離されることが可能であるため、水素を表すことが好ましい。またＲ4は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル、例えばアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、又はイソペンタノイルを表すことが好ましい。さらに、Ｒ4はメチルを表すことが好ましい。
【００４９】
置換基Ｒ5は、その芳香環の任意の炭素原子に結合され得るか、さもなければ置換されない。即ち、Ｒ5は、−ＯＲ4基又は（置換）フェニルプロパンアンモニウム基が接続された任意の炭素原子に接続せず、芳香環の残りの４個のうちの任意の炭素原子に接続し得る。
【００５０】
Ｒ5は、以下の任意の一つを表し得る：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル
、スルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基。場合により、このアルキル基は、独立して、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、カルボキシル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル））で一置換、又は二置換されてもよい。Ｒ5は、以下の任意の一つを表すことが好ましい：水素、臭素、塩素、メチル又はヒドロキシメチル。Ｒ5はメチルを表すことが特に好ましい。Ｒ5が水素を表さない場合、Ｒ5は−ＯＲ4基の反対側、即ち、プロピルアンモニウム基に関して環の位置５の炭素上に位置することが好ましい。
【００５１】
置換基Ｒ6及びＲ7は、置換基Ｒ4及びＲ5が結合されている芳香環と異なる同一の芳香環に結合される。Ｒ6及びＲ7は、同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ6及びＲ7は、独立して、以下の任意の一つを表す：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基。場合により、このアルキル基は、独立してヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、カルボキシル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル））で一置換又は二置換されてもよい。
【００５２】
Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方、好ましくは両方が水素を表すことが好ましい。Ｒ6及びＲ7の一方が水素を表し、両方ともが水素を表すのではない場合、他方（各々、Ｒ7又はＲ6）はプロピルアンモニウム基に関して環の２位に結合される。Ｒ6及びＲ7のいずれも水素を表さない場合、一方はプロピルアンモニウム基に関して環の２位の炭素に結合され、他方は３位、４位又は５位のいずれかの炭素に結合されることが好ましい。
【００５３】
本発明による新規な組の化合物は、抗ムスカリン性剤である。「抗ムスカリン性剤」とは、ムスカリン受容体拮抗薬を意味する。公知の抗ムスカリン性剤の例は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、及びチオトロピウムを含む。
【００５４】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル−α，α−ジフェニル−α−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東ドイツ特許第１０６,６４３号及びＣＡＳ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。オキシブチニンは、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルアルファフェニルシクロヘキサングリコレートであり、英国特許第９４０,５４０号に開示されている。トロスピウムは、３−α−ヒドロキシスピロ[１−α−Ｈ、５−α−Ｈ−ノルトロパン−８，１’−ピロリジニウム]クロリドベンジレートであり、米国特許第３,４８０,６２３号に開示されている。ダリフェナシンは、３−ピロリジンアセトアミド、１−[２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル]−α，α−ジフェニル−、であり、米国特許第５,０９６,８９０号に開示されている。テミベリンは、ベンゼン酢酸、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−、４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニルエステルであり、米国特許第５,０３６,０９８号に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン（isopropylnoratropine）メトブロミドであり、米国特許第３,５０５,３３７号に開示されている。チオトロピウムは、（１−α，２−β，４−β，５−α，７−β）−７−[（ヒドロキシジ−（２−チエニル）アセチル）オキシ]−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３．３．１．０２，４]ノナンであり、欧州特許第４１８,７１６号に開示されている。
【００５５】
本発明の化合物は、抗コリン特性を有する。従って、本発明の化合物は、アセチルコリンを媒介とする疾患の治療に有用である。詳細には、本発明の化合物は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、及び泌尿器系疾患の治療に有用である。
【００５６】
頻尿、尿意切迫感、及び／又は尿失禁を引き起こす他の状況も含む。過活動膀胱疾患はまた、夜間尿と、混合型尿失禁とを含む。過活動膀胱は排尿筋不安定と関連していること多いが、膀胱機能疾患は例えば多発性硬化症及び卒中等の脊髄及び脳の障害を含む中枢神経系の障害を原因とする場合もある（排尿筋過反射）。過活動膀胱の症状は、例えば男性の膀胱出口部狭窄（通常、前立腺肥大症を原因とする）、間質性膀胱炎、局所膀胱癌を原因とする局所浮腫及び刺激、骨盤の放射線治療を原因とする放射線膀胱炎、並びに膀胱炎からも発生し得る。
【００５７】
本願にて特許請求される方法により治療することが可能な特定の問題は、頻尿、尿意切迫感及び夜間尿を含む、尿失禁を伴わない過活動膀胱である。
【００５８】
本発明の化合物は、ヒト及び馬を含むほ乳類の治療に使用される。ほ乳類はヒトであることが好ましい。
【００５９】
本発明に従った化合物は、遊離塩基、若しくは製薬的に許容される酸に伴う塩、又はそれらの溶液の形態を有し、例えば許容される薬剤的処置に従って経口的に、直腸経由で、非経口的に、鼻経由で、又は経肺的に投与される組成物等、適切な投薬形態に構成することができる。詳細には、組成物は吸入法又は通気法によって投与され得る。本発明による薬剤組成物は、当業者に公知であるように、適合性を有する薬剤的に許容される担体材料又は賦形剤を伴った本発明による化合物を含む。担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等の投与するに適した有機又は無機の任意の不活性材料であり得る。この粗成物はまた、薬剤的に活性な他の薬物、及び安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味矯臭剤、緩衝剤、結合剤、錠剤崩壊物質、滑沢剤、滑剤、固結防止剤、噴射剤等の従来の添加剤を含んでもよい。
【００６０】
本発明による新規化合物は、任意の適切な方法で投与することができる。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル及びその同様物、噴霧剤、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液等、固体又は液体の形態で製造され得る。これらは、吸入又は通気により、有利に投与される。投与形態が吸入又は通気である場合、化合物はエアゾル又は粉末のいずれかの形態を有することが好ましい。
【００６１】
用語「有効量」は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、又は泌尿器系疾患を治療する治療的有効量を指す。用語「治療」及び「治療的」は、予防を含む全ての種類の治療を包含する。詳細には、「治療的有効」は、抗コリン作動薬による治療に有効であることを意味する。
【００６２】
本発明による特定の化合物の投薬量は、効力、投与方法、患者の年齢及び体重、並びに治療するべき状況の重要度に応じて変動する。
【００６３】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）又は定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）等の吸入器によって投与される投与量は、一吹き、又は二吹きで提供されることが好ましく、これは一日の総投与量からなることが好ましい。対象が人である場合、１マイクログラム（μｇ）から１ミリグラム（ｍｇ）の範囲内を投与されることが好ましい。
【００６４】
一般に、ネブライザー溶液による投与量は吸入器による投与量よりも多い。対象が人である場合、ネブライザー溶液によって投与される総投与量は、１マイクログラム（μｇ）から１０ミリグラム（１０ｍｇ）の範囲内であることが好ましい。
【００６５】
従って、本発明の化合物の臨床的有効量は、約１μｇから約１０ｍｇである。臨床的有効量は約１μｇから約１ｍｇが好ましく、約０．０１ｍｇから約１ｍｇが好ましい。
【００６６】
本発明の化合物は、一日に１〜４回投与され得る。化合物は一日に１回又は２回投与されることが好ましく、一日に１回投与されることがより好ましい。
【００６７】
吸入用の投与形態は、エアゾルであり得る。エアゾル供給の最小量は約０．２ｍｌで、最大量は約５ｍｌである。本発明の化合物の濃度は、供給されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌの範囲内であり、しかも有効量を供給する限り変動し得る。濃度がこれよりも高いと、同一有効量を供給するために投与量を減ずることが当業者により公知である。
【００６８】
吸入用の投与形態はまた、鼻腔内スプレーであってもよい。エアゾル供給の最小量は、鼻孔毎約０．０２ｍｌで、最大量は鼻孔毎約０．２ｍｌである。本発明の化合物の濃度は、供給されるスプレーの総量が鼻孔毎約０．０２ｍｌから約０．２ｍｌの範囲内、例えば、鼻孔毎約０．０５ｍｌから約０．０８ｍｌの間であり、しかも式Ｉの化合物の治療的有効量を供給する限り、変動し得る。
【００６９】
勿論、式Ｉの化合物の治療的有効量を供給するエアゾル又は鼻腔内スプレーの体積は、エアゾル又は鼻腔内スプレー中の化合物の濃度に依存する。即ち、式Ｉの化合物の濃度が高くなると、必要な治療的有効量を供給する投与量の体積は減少し、式Ｉの化合物の濃度が低くなると、必要な治療的有効量を供給する投与量の体積は増大する。
【００７０】
種々の薬剤の吸入用のエアゾルは当業者に良く知られており、喘息を治療する多数のエアゾルが含まれる。エアゾルはネブライザーと共に製造されてもよい。通常、ネブライザーには、担体溶液と、抗ムスカリン性化合物の治療的有効量を効果的に供給するに十分な量の式Ｉの化合物とが充填される。例えば、ネブライザーとその作動条件とに従って、式Ｉの化合物の約１μｇから１０００μｇ、例えば約１０μｇから約１０００μｇ、又は約５０μｇから約５００μｇ供給するために抗ムスカリン性化合物が数百ｍｇ充填され得る。
【００７１】
不活性成分又は担体は、活性薬剤が高い溶解性を有するようなｐＨに調整された単なる（無菌）水であってもよい。ｐＨは７又は７前後であることが好ましい。代替的に及び好ましくは、不活性担体剤は、適切に調整されたｐＨを有する生理食塩水であるべきである。種々の薬剤を吸入するためのエアゾルは当業者に良く知られており、それらには喘息を治療する多数のエアゾルが含まれる。
【００７２】
代替的に、吸入用の投与形態は粉末であってもよい。種々の薬剤を吸入するための粉末は当業者に良く知られており、それらには喘息を治療する多数の粉末が含まれる。投与形態が粉末である場合、本発明の化合物は純粋な形態であっても、又は不活性担体で希釈されていてもよい。不活性担体が使用される場合、本発明の化合物は供給される粉末の総量が本発明の化合物の「有効量」を供給するように混合される。活性化合物の実際の濃度は変動し得る。濃度が低い場合、本発明の活性化合物の有効量を提供するためには、より多量の粉末を供給する必要があり、濃度が高い場合、より少量の総材料を供給する必要がある。
【００７３】
鼻漏、特に風邪による鼻漏の治療には、本発明による化合物をステロイド、クロモグリケート、及び充血除去剤（アルファ作動薬）と一緒に投与することが有利であり得る。このような組合せ治療は、風邪による鼻漏の治療において有用である。
【００７４】
本発明を更に、以下の非限定的な実施例及び製剤試験にて説明する。
【００７５】
製薬的に許容される、とは、薬理学的／毒物学的観点から患者が許容可能である性質及び／又は物質と、組成、処方、安定性、患者の受け入れ、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点からの薬剤化合物の製造とを意味する。
【００７６】
実施例
当業者は、更に詳しく述べなくとも、前述の説明により本発明をその完全な範囲で実施し得るものと確信する。以下の詳細な実施例において、種々の化合物の製造方法、及び／又は本発明の種々の工程の実施方法を説明するが、これらは単に説明を意図するものであり、いずれの点においても前述の開示の限定を意図するものではない。これらの工程から、当業者は反応物と反応条件及び反応技術との双方に関して、適切な別例を即時に理解するであろう。
【００７７】
全ての温度は、摂氏で示される。
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
生理食塩水は、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を指す。
溶媒の組が用いられる場合、使用される溶媒比は体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒に対する固体の溶解度が用いられる場合、固体と溶媒の比は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【００７８】
還元的アミノ化
一般的工程Ａ：
【化５】
【００７９】
活性炭素上のパラジウム（１．７６ｇ、５重量％、Aldrich２０、５６８−０）を窒素下で水素化容器に投入した後、ラセミ体のラクトールのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液と、第二級アミン（４２ｍｍｏｌ、２．５等量）とを投入した。容器を水素（５０ｐｓｉ）で充填して、反応混合物を５０℃で一夜、激しく攪拌した。セライトを介して水素化反応混合物を濾過した。得られたメタノール溶液を真空下で濃縮した。ヘキサンにより摩砕した後、Ｒ1及びＲ2と窒素とが環を形成する環状アミンが得られた。
【００８０】
一般工程Ｂ：
【化６】
【００８１】
固体ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、窒素下でラセミ体ラクトール（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び第二級アミン（０．９７ｇ、１．２３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、層を分離して水性層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過した後、真空下で溶媒を除去して粗第三級アミンを油状物として得た。この工程により得られた第三級アミンを精製することなく第四級化ステップにおいて使用した。
【００８２】
第三級アミンの第四級化
一般的工程
ハライドのような対アニオン（１０当量）を含むアルキル、ベンジル、又はアリルを、アセトン（４ｍＬ）の第三級アミン（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の遊離塩基溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を濃縮して第四級アンモニウム塩の沈殿を開始させた。白色沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して相当する第四級化塩を得た。
【００８３】
実施例１：１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド
【化７】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノール（チャート１の化合物２）をピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いてプロパ−２−エニルブロミドで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.90, 2.0-2.25, 2.47-2.71, 3.21-3.31, 3.50-3.64, 3.97, 4.38, 5.36, 5.41, 6.70, 6.88, 6.95,
7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８４】
実施例２：１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル−]−１−（３−メチルブタ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド
【化８】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノールをピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いて３−メチルブタ−２−エニルブロミドで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.88, 1.90, 2.0-2.25, 2.40-2.65, 3.18-3.24, 3.38-3.60, 3.97, 4.38, 5.20, 5.41, 6.68, 6.88, 6.95, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８５】
実施例３：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムヨージド
【化９】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノールをピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いてヨウ化アリルで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.0-2.25, 2.40-2.70, 3.17-3.29, 3.38-3.61, 3.97, 4.38, 5.26-5.70, 5.80-6.01, 6.68, 6.88, 6.97, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８６】
実施例４：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムクロリド
【化１０】
表題の化合物を、イオン交換反応により製造した。実施例３のヨウ素化合物を、２００ｍＬのアセトニトリル／水混合物（３０／７０）中でイオン交換樹脂ＡＧ−２−Ｘ８ Ｂｉｏ−Ｒａｄの塩化物形態（６０ｇ）と共に４時間激しく攪拌した。樹脂を焼成ガラス漏斗上で濾過し、アセトニトリル／水混合物（３０／７０）（４０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留水を凍結乾燥器で除去して０．３５ｇ（７２％）の僅かに黄色がかった白色の表題の化合物の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.0-2.25, 2.40-2.70, 3.17-3.29, 3.38-3.61, 3.97, 4.38, 5.26-5.70, 5.80-6.01, 6.68, 6.88, 6.97, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８７】
実施例５：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
【化１１】
【００８８】
２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノールの製造
上述した工程によりラクトールの還元的アミノ化反応によって第三級アミンを製造した。
【００８９】
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
ヨウ化メチル（２．２ｇ、０．９６ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）を、エーテル（３ｍＬ）とアセトン（１ｍＬ）混合物の第三級アミン（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過除去し、エーテルで粉砕し、濾過して真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.19, 2.48-2.67, 2.98, 3.1-3.28, 3.96, 4.36, 5.61-5.7, 5.86-6.00, 6.68, 6.84, 7.01, 7.18, 7.29, 7.38.
【００９０】
実施例６：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−エチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
【化１２】
ヨウ化エチル（２．４２ｇ、１．２４ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）中の２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノール（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過した後、エーテルで洗浄して、真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.25, 2.19, 2.44-2.65, 3.09-3.22, 3.29-3.36, 3.91, 4.35, 5.6-5.7, 5.85-5.99, 6.8, 6.85, 7.0, 7.19, 7.30, 7.39.
【００９１】
実施例７：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジニウムクロリド
【化１３】
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジンを、上述した工程により、ラクトールをピペリジンで還元的アミノ化して製造した。
【００９２】
ヨウ化アリル（１．６４ｇ、０．８８ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）と塩化メチレン（３ｍＬ）の混合物中の１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をエーテルで粉砕した。粉砕した固体をイオン交換樹脂ＡＧ−２−Ｘ８（７０ｇ）の塩化物形態と共に、２００ｍＬのアセトニトリル／水混合物（３０／７０）中で４時間、激しく攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留水を凍結乾燥器上で除去して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.64-1.83, 2.19, 2.4-2.59, 3.15-3.33, 4.0, 4.36, 5.56-5.66, 5.76-5.87, 6.68, 6.85, 7.19, 7.28-7.39.
【００９３】
実施例８：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアリル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミド
【化１４】
臭化アリル（１．８８ｇ、１．３４ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中の２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノール（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して、白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.18, 2.47-2.67, 3.09-3.26, 3.92, 4.34, 5.64-5.70, 5.9-6.04, 6.68, 6.85, 6.92, 7.20, 7.28-7.37.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新種の第四級アンモニウム化合物と、この化合物を含有する薬剤組成物と、この化合物の医薬としての使用と、特定の医薬の製造におけるこの化合物の使用方法とに関する。本発明は、この化合物の投与に関連する治療方法にも関する。
【０００２】
この新規な化合物は、ムスカリン性受容体拮抗薬として有用である。より詳細には、この化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)）と称される呼吸障害の群、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、及び泌尿器系疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
「喘息」は、気道周囲の筋肉の炎症（膨張）及び引き締まりによって発生する気管支収縮（気道の狭まり）を原因とする慢性肺疾患である。炎症はまた、粘液の生成量を増大させて咳を長時間に亘り継続させる場合がある。喘息は一般に、反回性の無呼吸症状の発現、喘鳴、咳、及び憎悪と称される胸部圧迫感に特徴付けられる。憎悪の深刻さの程度は、軽いものから生死に関わるもの迄存在し得る。憎悪は、例えば呼吸器感染、埃、カビ、花粉、冷気、運動、ストレス、煙草の煙、及び大気汚染物質などに晒される結果、発症し得る。
【０００４】
「ＣＯＰＤ」とは慢性閉塞性肺疾患を意味し、主として過去及び現在の喫煙と関連する。「ＣＯＰＤ」は、主として、気腫及び慢性気管支炎と関連した気道の閉塞を意味する。気腫は肺の空気嚢を弱化し破壊して、不可逆的な肺損傷を引き起こす。慢性気管支炎は炎症疾患であり、気道の粘液を増加させて、気管支内を細菌感染させる結果、気道を閉塞させる。
【０００５】
「アレルギー性鼻炎」は、花粉症を含む急性鼻炎、即ち鼻炎を意味する。アレルギー性鼻炎は花粉又は埃などのアレルゲンを原因とし、鼻、喉、目、及び耳において、くしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び痒みを生じさせる場合がある。
【０００６】
「感染性鼻炎」は、病原菌を原因とする急性鼻炎、即ち鼻炎を意味する。感染性鼻炎は、感染性ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コサッキーウイルス、エコウイルス、又はＡ群β溶連菌を原因とするもので、一般に風邪と称される上気道感染症により発症する。感染性鼻炎はくしゃみ、鼻づまり、鼻水、及び鼻、目、耳に痒みを引き起こし得る。
【０００７】
「泌尿器系疾患」とその症状とは、以下の幾つか又は全部を含む：尿意切迫感、頻尿、尿失禁、尿洩れ、遺尿、排尿困難、尿が出にくいこと、及び膀胱の排出困難。特に、泌尿器系疾患は、例えば不安定膀胱又は過活動膀胱を原因とする尿失禁を含む。
【０００８】
過活動膀胱は、泌尿器系疾患の異型を包含し、それらは過活動排尿筋（排尿筋の不安定性、排尿筋過反射）及び神経性尿意促迫を含み、また過活動排尿筋の症状、例えば急迫性尿失禁、尿意切迫感、頻尿、及び尿放出の遅延、排尿後の尿滴下、排尿困難及び／又は許容される速度で排尿するための緊張の必要性等の閉塞性泌尿器症状を含むＬＵＴＳ（下部尿路症状(Lower Urinary Tract Symptoms)、又は頻尿及び／又は尿意切迫感等の刺激症状を含む。
【０００９】
より多数の個人の生活の質をさらに改善する新規な薬剤化合物の開発が所望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
これら及び他を目的として、本発明の目的は、喘息の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、アレルギー性鼻炎の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的は、風邪を原因とする鼻漏を治療するための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的は、泌尿器系疾患の治療のための非常に有効な薬剤化合物を提供することにある。
本発明の目的はまた、肺投与の際に、肺内で延長された滞留時間を有する、薬剤的に有効な３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
本発明の別の目的は、延長された全身暴露及び作用の持続時間を有する、薬剤的に有効な３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
本発明の目的は、好都合な性質を有する新規な組の３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することにある。
これら及び他の目的は、以下の開示から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は
【化１】
の式を有する第四級アンモニウム化合物と、その任意の立体異性体とを提供し、式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル、及びＣ3−Ｃ6−アルキニルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、またＲ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボキシルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよく、
【００１２】
Ｒ4は
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1であり、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、若しくは
−ＮＲ4-2Ｒ4-3であり、ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して−Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）のうちの一つ又はそれ以上で置換され、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンである。
【００１３】
本発明による化合物の実施態様において、炭素の立体中心は（Ｒ）である。本発明による化合物の別の実施態様において、炭素の立体中心は（Ｓ）である。また別の実施態様において、本発明による化合物は立体異性体の混合物である。
【００１４】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1及びＲ2は結合して、第四級アンモニウム窒素と共に環を形成する。より好ましい実施態様において、環は４〜６個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ4は−Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＣＯ−Ｒ4-1であり、ここでＲ4-1はＣ1−Ｃ4アルキルである。より好ましい実施態様において、Ｒ4は−Ｈである。
【００１６】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ5は−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨであり、より好ましくは−ＣＨ3である。
【００１７】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方、より好ましくは両方は−Ｈである。
【００１８】
本発明による化合物の好ましい実施態様において、Ｘ-は、以下の酸のアニオンからなる群のうちから選択される：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ及び安息香酸。より好ましい実施態様において、Ｘ-はヨウ化物、臭化物及び塩化物のうちから選択される。別の好ましい実施態様において、Ｘ-はヨウ化物である。更に別の好ましい実施態様において、Ｘ-は塩化物である。更に別の好ましい実施態様において、Ｘ-は臭化物である。
【００１９】
本発明の別の態様において、式Ｉの第四級アンモニウム化合物の薬剤的に有効な量を含有する薬剤組成物を提供する。この薬剤組成物は、好適な薬剤担体を含有していてもよい。
【００２０】
また本発明の別の態様において、式Ｉの第四級アンモニウム化合物の医薬としての使用を提供する。本発明は、式Ｉの第四級アンモニウム化合物を、喘息、泌尿器系疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び感染性鼻炎を治療する医薬の製造に使用する方法にも関する。
【００２１】
更に本発明の別の態様において、ほ乳類、好ましくはヒトの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、又は感染性鼻炎を治療する方法であって、このような治療を必要とするほ乳類に対して式Ｉの第四級アンモニウム化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
最後に、本発明は、ほ乳類、好ましくはヒトの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、又は泌尿器系疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とするほ乳類に対して、本発明による第四級アンモニウム化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
定義
別に説明しない限り、以下の定義を用いる。
【００２４】
炭化水素を含む種々の部分の炭素原子数は、その部分の炭素原子の最小数及び最大数を表す接頭部により示される。即ち、接頭部Ｃi-jは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」（両端を含む）の炭素原子からなる部分を示す。従って、例えばＣ1-7アルキルは、１〜７個（両端を含む）の炭素原子からなるアルキルを指す。
【００２５】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＦから選択されるハロゲン原子を指す。
用語「アルキル」は、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルケニル」は、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルケニル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルキニル」は、少なくとも一つの−Ｃ≡Ｃ−を含む直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を指す。別に詳細に述べない限り、アルキニル部分は１〜６個の炭素原子を含む。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル部分を指す。別に詳細に述べない限り、シクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を含むであろう。
用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル部分を指す。別に詳細に述べない限り、シクロアルケニル部分は、環内に３〜７個の炭素原子と、少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−基とを含むであろう。
用語「アミノ」は、−ＮＨ2を指す。
用語「アリール」は、フェニル及びナフチルを指す。
【００２７】
用語「ヘテロ」（ｈｅｔ）は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環系又は二環系を指す。各単環は、飽和、又は部分的に不飽和である芳香環であってもよい。二環系は、シクロアルキル基又はアリール基と縮合された少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環を有してもよい。二環系はまた、別のヘテである単環系と縮合された少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環系を含んでもよい。用語ヘテロは、本願に説明される用語ヘテロ1、ヘテロ2、及びヘテロシクロアルキルを包含する。
【００２８】
「ヘテロ」の例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−酸化物、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリニジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、及びアザビシクロ[２．２．１]ヘプチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は芳香族ヘテロを指し、その例はピリジン及びチオフェンを含むが、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
好ましい実施態様を説明する際、明確化のため一定の専門用語が使用されるであろう。これらの専門用語は、引用される実施態様と、同様の結果を得るため同様の目的で同様の方法を使用して実施される技術的等価物の全てとを包含することを意図する。任意の薬剤的に活性な化合物が開示されるか、又は特許請求される限り、インビボにて生成される全ての活性代謝産物を含み、化合物がその鏡像体、異性体又は互換異性体の形態で存在し得る場合には、それら全ての鏡像体、異性体又は互換異性体を含むことが明白に意図される。
【００３１】
本発明の化合物は、製造されるべき化合物の化学構造を単に知ることによって、当業者により製造されることが可能である。本発明は化合物そのものであり、化合物を製造するプロセス化学ではない。そのプロセス化学は当業者に公知である。
【００３２】
例えば、本発明の化合物は、図表Ｉに示す合成スキームを経由して製造され得る。
図表Ｉ
【化２】
【００３３】
図表Ｉを参照すると、ラクトン１は当業者に公知の方法、例えばＲ５−置換フェノールを酸性、又はルイス酸性の条件下でＲ６−Ｒ７−置換ケイ皮酸と反応させてラクトンを形成することによって製造され得る。ラクトン１の更なる製造方法は、とりわけ Simpson, J. D. 及びStephen, Henry., Journal of the Chemical Society, Abstracts(1956); Manimaran, T. 及び Ramakrishnan, V.T., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1979), 18B(4), 324-30; Talapatra, Bani, Deb, Tulika 及び Talapatra,Suil, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1986), 25B(11), 1122-5; Bhattacharjee, J. 及び Paknikar, S. K., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989), 28B(3), 205-7；及び Kirtany, J. K., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1993), 32B(9), 993にも見出すことができ、又はこれらから採用されてもよい。当業者は、公知の方法によって、適切に置換された対応するフェノール及びケイ皮酸を製造し得ることを理解するであろう。
【００３４】
水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ）を用いてラクトン１を還元すると、ラクトール２が生成する。ラクトールを例えば水素存在下でパラジウムなどの触媒、又はＮａＨＢ（ＯＡｃ）3と、第二級アミンとにより還元的アミノ化すると、第三級アミンを与える。第三級アミンを所望のアリル、アルキル、又はベンジルのハロゲン化物と反応させると、所望の第四級アンモニウム化合物が生成する。
【００３５】
ここではフェノールとして示されているが、水酸基は第四級化に先立って誘導されてもよい。例えば、フェノールの水酸基を酸塩化物、又は酸、及びカップリング剤と反応させるとエステルが生成され、このエステルは更にイソシアネートなどによって誘導されてウレタンを生成し得る。
【００３６】
従って、本発明の化合物は第四級アンモニウム化合物であり、出発物質として米国特許第５,３８２,６００号に記載されている第三級アミン、及び他の公知の化合物を用いて、第三級アミンから第四級アンモニウム化合物を製造する公知の手段により製造される。一般的な用語「第四級アンモニウム化合物」は、水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩から、そのＮＨ4+イオンの全ての４個の水素原子を有機基で置換することにより誘導されると見なされてもよい任意の化合物に関連している。
【００３７】
この特定の化合物は、命名法的理由から（例、ケミカルアブストラクト参照）「アミニウム」化合物として命名されるが、名称に用語「アンモニウム」を使用することが可能である。例えば、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミドは、アンモニウム化合物、即ち（３Ｒ）−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ジイソプロピルメチルアンモニウムブロミドと命名されてもよい。
【００３８】
より詳細には、本発明は、式
【化３】
の第四級アンモニウム化合物と、それらの任意の立体異性体とに関し、式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル、及びＣ3−Ｃ6−アルキニルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成してもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボニルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよい。
【００３９】
Ｒ4は、
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、又は
−ＮＲ4-2Ｒ4-3、を表し、ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表し、場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）のうちの一つ又は二つで置換され、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンを表す。
【００４０】
例として、米国特許第５,３８２,６００号に従った第三級アミン、又はその第三級アミンの塩を好適な溶媒中に溶解する。第三級アミンは、例えば有機ハロゲン化物などの有機基質と反応される。
【００４１】
基質は、Ｃ3−Ｃ7アルケニル、好ましくはＣ3−Ｃ5アルケニルと脱離基とを含む。脱離基の種類は重要ではないが、例えばヨウ化物、又は臭化物などのハロゲン化物であることが好ましい。従って、典型的な基質は、臭化アリル、ヨウ化アリル、２−メチルプロパ−２−エニルブロミド、２−メチルプロパ−２−エニルヨージド、シス−１−ブロモ−２−ブテン、シス−１−ヨード−２−ブテン、トランス−１−ブロモ−２−ブテン、トランス−１−ヨード−２−ブテン、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン、又は１−ヨード−３−メチル−２−ブテンを含む。
【００４２】
得られる反応生成物は第四級アンモニウム化合物であり、これは当業者に公知の好適な溶媒中で容易に結晶化する。かように生成された結晶は、第四級アンモニウム塩である。この化合物は、例えば融点測定、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）分析及び質量分析法などの標準的方法によって確認される。
【００４３】
本発明の第四級アンモニウム化合物は、少なくとも一つの立体中心、即ち位置３の炭素（下の式にてＣ3）を有し、この炭素に２個の（置換）アリール基が結合されている。場合により、（Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が全て異なる場合）第二の立体中心が存在してもよく、それは正電荷を有する第四級アンモニウム窒素原子である。一般式
【化４】
を参照されたい。式中、Ａｒ1及びＡｒ2は（置換）アリール基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ-は上述した通りであり、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3は、プロピルアンモニウムのバックボーン内の個々の炭素原子を示す。従って、立体異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオマー）が生成される。全ての立体異性体は、有用な活性を示す。従って、本発明は各立体異性体の個別の使用、及びこれら立体異性体の混合物の使用に関する。特に、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｒ）型である立体異性体は有用な活性を有する。さらに、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｓ）型である立体異性体は有用な活性を有する。Ｃ3炭素の立体中心が（Ｒ）型である立体異性体と、Ｃ3炭素の立体中心が（Ｓ）型である立体異性体とを含む立体異性体混合物もまた、有用な活性を有する。
【００４４】
本発明の第四級アンモニウム化合物は、好ましくは製薬的に許容される酸と共に塩として投与される。Ｒ4が−Ｈの場合、化合物は分子内塩として単離されてもよく、これは第四級窒素上の正電荷を均衡化するフェノキシドアニオンを有する。製薬的に許容される好ましい塩は、以下の酸の塩を含む。酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸。許容される他の塩は、Int. J. Pharm, 33, 201-217(1986)を参照されたい。特に好ましい塩は塩化物、ヨウ化物及び臭化物で、特に臭化物塩及びヨウ化物が好ましい。
【００４５】
従って、Ｘ-は製薬的に許容される酸のアニオンを表す。Ｘ-は、以下のアニオンから選択されることが好ましい。酒石酸アニオン、塩化物アニオン、臭化物アニオン、ヨウ化物アニオン、硫酸アニオン、硫酸水素アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、硝酸アニオン、クエン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、２〜６個の炭素を含むカルボン酸アニオン、２〜６個の炭素を含むジカルボン酸アニオン、マレイン酸アニオン、フマル酸アニオン、及び安息香酸アニオン。詳細には、Ｘ-は塩化物アニオン、ヨウ化物アニオン又は臭化物アニオンであり得る。
【００４６】
所定の実施態様において、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一であっても、異なっていてもよい。これらは、直鎖又は分岐鎖のＣ2−Ｃ6アルケニル、好ましくはＣ2−Ｃ5アルケニルの群から選択される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のうちの少なくとも一つは、例えばアリル（プロパ−２−エニル）のような直鎖又は分岐鎖のＣ2−Ｃ4アルケニルを表す。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の任意の二つは結合して、正電荷を帯びた窒素と共に環構造を形成し得る。形成された環構造は４〜６個の炭素原子を有することが好ましい。
【００４８】
置換基Ｒ4は、酸素原子を介してそのアリール環に結合されている。−ＯＲ4基は、プロピルアンモニウム基に関して環の２位の炭素原子に結合されている。置換基Ｒ4は水素、メチル又はアシル（−ＣＯ−Ｒ4-1）を表していてもよく、ここでアシルは以下の任意の一つを含む：２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシカルボニル、及び場合により第一級、若しくは独立して１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルで置換されたアミド。従って、置換基Ｒ4-1は以下の任意の一つを表す：直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルコキシ、並びにＲ4-2及びＲ4-3が同一又は異なり−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表す、直鎖又は分岐鎖のＮＲ4-2Ｒ4-3。それ故、置換基Ｒ4は、水素、メチル又はアシルのうちの任意の一つを表していてもよく、アシル基はアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルであってもよく、ここでアルキル基は直鎖又は分岐鎖で、同一又は異なり、各々１〜４個の炭素原子を有する。この状態のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、並びにＮ−プロピル−Ｎブチルカルバモイルを含む。Ｒ4は、この化合物が第四級窒素上の正電荷を均衡させるフェノシドアニオンを有する分子内塩として単離されることが可能であるため、水素を表すことが好ましい。またＲ4は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルカルボニル、例えばアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、又はイソペンタノイルを表すことが好ましい。さらに、Ｒ4はメチルを表すことが好ましい。
【００４９】
置換基Ｒ5は、その芳香環の任意の炭素原子に結合され得るか、さもなければ置換されない。即ち、Ｒ5は、−ＯＲ4基又は（置換）フェニルプロパンアンモニウム基が接続された任意の炭素原子に接続せず、芳香環の残りの４個のうちの任意の炭素原子に接続し得る。
【００５０】
Ｒ5は、以下の任意の一つを表し得る：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル
、スルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基。場合により、このアルキル基は、独立して、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、カルボキシル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル））で一置換、又は二置換されてもよい。Ｒ5は、以下の任意の一つを表すことが好ましい：水素、臭素、塩素、メチル又はヒドロキシメチル。Ｒ5はメチルを表すことが特に好ましい。Ｒ5が水素を表さない場合、Ｒ5は−ＯＲ4基の反対側、即ち、プロピルアンモニウム基に関して環の位置５の炭素上に位置することが好ましい。
【００５１】
置換基Ｒ6及びＲ7は、置換基Ｒ4及びＲ5が結合されている芳香環と異なる同一の芳香環に結合される。Ｒ6及びＲ7は、同一であっても、異なっていてもよい。Ｒ6及びＲ7は、独立して、以下の任意の一つを表す：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基。場合により、このアルキル基は、独立してヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシ基、カルボキシル、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル））で一置換又は二置換されてもよい。
【００５２】
Ｒ6及びＲ7の少なくとも一方、好ましくは両方が水素を表すことが好ましい。Ｒ6及びＲ7の一方が水素を表し、両方ともが水素を表すのではない場合、他方（各々、Ｒ7又はＲ6）はプロピルアンモニウム基に関して環の２位に結合される。Ｒ6及びＲ7のいずれも水素を表さない場合、一方はプロピルアンモニウム基に関して環の２位の炭素に結合され、他方は３位、４位又は５位のいずれかの炭素に結合されることが好ましい。
【００５３】
本発明による新規な組の化合物は、抗ムスカリン性剤である。「抗ムスカリン性剤」とは、ムスカリン受容体拮抗薬を意味する。公知の抗ムスカリン性剤の例は、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、及びチオトロピウムを含む。
【００５４】
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル−α，α−ジフェニル−α−（ｎ−プロポキシ）アセテートであり、東ドイツ特許第１０６,６４３号及びＣＡＳ８２−１５５８４１ｓ（１９７５）に開示されている。オキシブチニンは、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルアルファフェニルシクロヘキサングリコレートであり、英国特許第９４０,５４０号に開示されている。トロスピウムは、３−α−ヒドロキシスピロ[１−α−Ｈ、５−α−Ｈ−ノルトロパン−８，１’−ピロリジニウム]クロリドベンジレートであり、米国特許第３,４８０,６２３号に開示されている。ダリフェナシンは、３−ピロリジンアセトアミド、１−[２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル]−α，α−ジフェニル−、であり、米国特許第５,０９６,８９０号に開示されている。テミベリンは、ベンゼン酢酸、α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−、４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニルエステルであり、米国特許第５,０３６,０９８号に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピン（isopropylnoratropine）メトブロミドであり、米国特許第３,５０５,３３７号に開示されている。チオトロピウムは、（１−α，２−β，４−β，５−α，７−β）−７−[（ヒドロキシジ−（２−チエニル）アセチル）オキシ]−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３．３．１．０２，４]ノナンであり、欧州特許第４１８,７１６号に開示されている。
【００５５】
本発明の化合物は、抗コリン特性を有する。従って、本発明の化合物は、アセチルコリンを媒介とする疾患の治療に有用である。詳細には、本発明の化合物は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、及び泌尿器系疾患の治療に有用である。
【００５６】
頻尿、尿意切迫感、及び／又は尿失禁を引き起こす他の状況も含む。過活動膀胱疾患はまた、夜間尿と、混合型尿失禁とを含む。過活動膀胱は排尿筋不安定と関連していること多いが、膀胱機能疾患は例えば多発性硬化症及び卒中等の脊髄及び脳の障害を含む中枢神経系の障害を原因とする場合もある（排尿筋過反射）。過活動膀胱の症状は、例えば男性の膀胱出口部狭窄（通常、前立腺肥大症を原因とする）、間質性膀胱炎、局所膀胱癌を原因とする局所浮腫及び刺激、骨盤の放射線治療を原因とする放射線膀胱炎、並びに膀胱炎からも発生し得る。
【００５７】
本願にて特許請求される方法により治療することが可能な特定の問題は、頻尿、尿意切迫感及び夜間尿を含む、尿失禁を伴わない過活動膀胱である。
【００５８】
本発明の化合物は、ヒト及び馬を含むほ乳類の治療に使用される。ほ乳類はヒトであることが好ましい。
【００５９】
本発明に従った化合物は、遊離塩基、若しくは製薬的に許容される酸に伴う塩、又はそれらの溶液の形態を有し、例えば許容される薬剤的処置に従って経口的に、直腸経由で、非経口的に、鼻経由で、又は経肺的に投与される組成物等、適切な投薬形態に構成することができる。詳細には、組成物は吸入法又は通気法によって投与され得る。本発明による薬剤組成物は、当業者に公知であるように、適合性を有する薬剤的に許容される担体材料又は賦形剤を伴った本発明による化合物を含む。担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等の投与するに適した有機又は無機の任意の不活性材料であり得る。この粗成物はまた、薬剤的に活性な他の薬物、及び安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味矯臭剤、緩衝剤、結合剤、錠剤崩壊物質、滑沢剤、滑剤、固結防止剤、噴射剤等の従来の添加剤を含んでもよい。
【００６０】
本発明による新規化合物は、任意の適切な方法で投与することができる。本発明による化合物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル及びその同様物、噴霧剤、滅菌溶液、懸濁液又は乳濁液等、固体又は液体の形態で製造され得る。これらは、吸入又は通気により、有利に投与される。投与形態が吸入又は通気である場合、化合物はエアゾル又は粉末のいずれかの形態を有することが好ましい。
【００６１】
用語「有効量」は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻漏、又は泌尿器系疾患を治療する治療的有効量を指す。用語「治療」及び「治療的」は、予防を含む全ての種類の治療を包含する。詳細には、「治療的有効」は、抗コリン作動薬による治療に有効であることを意味する。
【００６２】
本発明による特定の化合物の投薬量は、効力、投与方法、患者の年齢及び体重、並びに治療するべき状況の重要度に応じて変動する。
【００６３】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）又は定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）等の吸入器によって投与される投与量は、一吹き、又は二吹きで提供されることが好ましく、これは一日の総投与量からなることが好ましい。対象が人である場合、１マイクログラム（μｇ）から１ミリグラム（ｍｇ）の範囲内を投与されることが好ましい。
【００６４】
一般に、ネブライザー溶液による投与量は吸入器による投与量よりも多い。対象が人である場合、ネブライザー溶液によって投与される総投与量は、１マイクログラム（μｇ）から１０ミリグラム（１０ｍｇ）の範囲内であることが好ましい。
【００６５】
従って、本発明の化合物の臨床的有効量は、約１μｇから約１０ｍｇである。臨床的有効量は約１μｇから約１ｍｇが好ましく、約０．０１ｍｇから約１ｍｇが好ましい。
【００６６】
本発明の化合物は、一日に１〜４回投与され得る。化合物は一日に１回又は２回投与されることが好ましく、一日に１回投与されることがより好ましい。
【００６７】
吸入用の投与形態は、エアゾルであり得る。エアゾル供給の最小量は約０．２ｍｌで、最大量は約５ｍｌである。本発明の化合物の濃度は、供給されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌの範囲内であり、しかも有効量を供給する限り変動し得る。濃度がこれよりも高いと、同一有効量を供給するために投与量を減ずることが当業者により公知である。
【００６８】
吸入用の投与形態はまた、鼻腔内スプレーであってもよい。エアゾル供給の最小量は、鼻孔毎約０．０２ｍｌで、最大量は鼻孔毎約０．２ｍｌである。本発明の化合物の濃度は、供給されるスプレーの総量が鼻孔毎約０．０２ｍｌから約０．２ｍｌの範囲内、例えば、鼻孔毎約０．０５ｍｌから約０．０８ｍｌの間であり、しかも式Ｉの化合物の治療的有効量を供給する限り、変動し得る。
【００６９】
勿論、式Ｉの化合物の治療的有効量を供給するエアゾル又は鼻腔内スプレーの体積は、エアゾル又は鼻腔内スプレー中の化合物の濃度に依存する。即ち、式Ｉの化合物の濃度が高くなると、必要な治療的有効量を供給する投与量の体積は減少し、式Ｉの化合物の濃度が低くなると、必要な治療的有効量を供給する投与量の体積は増大する。
【００７０】
種々の薬剤の吸入用のエアゾルは当業者に良く知られており、喘息を治療する多数のエアゾルが含まれる。エアゾルはネブライザーと共に製造されてもよい。通常、ネブライザーには、担体溶液と、抗ムスカリン性化合物の治療的有効量を効果的に供給するに十分な量の式Ｉの化合物とが充填される。例えば、ネブライザーとその作動条件とに従って、式Ｉの化合物の約１μｇから１０００μｇ、例えば約１０μｇから約１０００μｇ、又は約５０μｇから約５００μｇ供給するために抗ムスカリン性化合物が数百ｍｇ充填され得る。
【００７１】
不活性成分又は担体は、活性薬剤が高い溶解性を有するようなｐＨに調整された単なる（無菌）水であってもよい。ｐＨは７又は７前後であることが好ましい。代替的に及び好ましくは、不活性担体剤は、適切に調整されたｐＨを有する生理食塩水であるべきである。種々の薬剤を吸入するためのエアゾルは当業者に良く知られており、それらには喘息を治療する多数のエアゾルが含まれる。
【００７２】
代替的に、吸入用の投与形態は粉末であってもよい。種々の薬剤を吸入するための粉末は当業者に良く知られており、それらには喘息を治療する多数の粉末が含まれる。投与形態が粉末である場合、本発明の化合物は純粋な形態であっても、又は不活性担体で希釈されていてもよい。不活性担体が使用される場合、本発明の化合物は供給される粉末の総量が本発明の化合物の「有効量」を供給するように混合される。活性化合物の実際の濃度は変動し得る。濃度が低い場合、本発明の活性化合物の有効量を提供するためには、より多量の粉末を供給する必要があり、濃度が高い場合、より少量の総材料を供給する必要がある。
【００７３】
鼻漏、特に風邪による鼻漏の治療には、本発明による化合物をステロイド、クロモグリケート、及び充血除去剤（アルファ作動薬）と一緒に投与することが有利であり得る。このような組合せ治療は、風邪による鼻漏の治療において有用である。
【００７４】
本発明を更に、以下の非限定的な実施例及び製剤試験にて説明する。
【００７５】
製薬的に許容される、とは、薬理学的／毒物学的観点から患者が許容可能である性質及び／又は物質と、組成、処方、安定性、患者の受け入れ、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点からの薬剤化合物の製造とを意味する。
【００７６】
実施例
当業者は、更に詳しく述べなくとも、前述の説明により本発明をその完全な範囲で実施し得るものと確信する。以下の詳細な実施例において、種々の化合物の製造方法、及び／又は本発明の種々の工程の実施方法を説明するが、これらは単に説明を意図するものであり、いずれの点においても前述の開示の限定を意図するものではない。これらの工程から、当業者は反応物と反応条件及び反応技術との双方に関して、適切な別例を即時に理解するであろう。
【００７７】
全ての温度は、摂氏で示される。
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
生理食塩水は、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を指す。
溶媒の組が用いられる場合、使用される溶媒比は体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒に対する固体の溶解度が用いられる場合、固体と溶媒の比は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【００７８】
還元的アミノ化
一般的工程Ａ：
【化５】
【００７９】
活性炭素上のパラジウム（１．７６ｇ、５重量％、Aldrich２０、５６８−０）を窒素下で水素化容器に投入した後、ラセミ体のラクトールのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液と、第二級アミン（４２ｍｍｏｌ、２．５等量）とを投入した。容器を水素（５０ｐｓｉ）で充填して、反応混合物を５０℃で一夜、激しく攪拌した。セライトを介して水素化反応混合物を濾過した。得られたメタノール溶液を真空下で濃縮した。ヘキサンにより摩砕した後、Ｒ1及びＲ2と窒素とが環を形成する環状アミンが得られた。
【００８０】
一般工程Ｂ：
【化６】
【００８１】
固体ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、窒素下でラセミ体ラクトール（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び第二級アミン（０．９７ｇ、１．２３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、層を分離して水性層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過した後、真空下で溶媒を除去して粗第三級アミンを油状物として得た。この工程により得られた第三級アミンを精製することなく第四級化ステップにおいて使用した。
【００８２】
第三級アミンの第四級化
一般的工程
ハライドのような対アニオン（１０当量）を含むアルキル、ベンジル、又はアリルを、アセトン（４ｍＬ）の第三級アミン（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の遊離塩基溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を濃縮して第四級アンモニウム塩の沈殿を開始させた。白色沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して相当する第四級化塩を得た。
【００８３】
実施例１：１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド
【化７】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノール（チャート１の化合物２）をピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いてプロパ−２−エニルブロミドで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.90, 2.0-2.25, 2.47-2.71, 3.21-3.31, 3.50-3.64, 3.97, 4.38, 5.36, 5.41, 6.70, 6.88, 6.95,
7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８４】
実施例２：１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル−]−１−（３−メチルブタ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド
【化８】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノールをピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いて３−メチルブタ−２−エニルブロミドで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.88, 1.90, 2.0-2.25, 2.40-2.65, 3.18-3.24, 3.38-3.60, 3.97, 4.38, 5.20, 5.41, 6.68, 6.88, 6.95, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８５】
実施例３：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムヨージド
【化９】
表題の化合物を、６−メチル−４−フェニル−２−クロマノールをピロリジンで還元的アミノ化した後、上述した工程を用いてヨウ化アリルで第四級化することにより製造した。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.0-2.25, 2.40-2.70, 3.17-3.29, 3.38-3.61, 3.97, 4.38, 5.26-5.70, 5.80-6.01, 6.68, 6.88, 6.97, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８６】
実施例４：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムクロリド
【化１０】
表題の化合物を、イオン交換反応により製造した。実施例３のヨウ素化合物を、２００ｍＬのアセトニトリル／水混合物（３０／７０）中でイオン交換樹脂ＡＧ−２−Ｘ８ Ｂｉｏ−Ｒａｄの塩化物形態（６０ｇ）と共に４時間激しく攪拌した。樹脂を焼成ガラス漏斗上で濾過し、アセトニトリル／水混合物（３０／７０）（４０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留水を凍結乾燥器で除去して０．３５ｇ（７２％）の僅かに黄色がかった白色の表題の化合物の固体を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.0-2.25, 2.40-2.70, 3.17-3.29, 3.38-3.61, 3.97, 4.38, 5.26-5.70, 5.80-6.01, 6.68, 6.88, 6.97, 7.18-7.24, 7.25-7.40.
【００８７】
実施例５：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
【化１１】
【００８８】
２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノールの製造
上述した工程によりラクトールの還元的アミノ化反応によって第三級アミンを製造した。
【００８９】
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
ヨウ化メチル（２．２ｇ、０．９６ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）を、エーテル（３ｍＬ）とアセトン（１ｍＬ）混合物の第三級アミン（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過除去し、エーテルで粉砕し、濾過して真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.19, 2.48-2.67, 2.98, 3.1-3.28, 3.96, 4.36, 5.61-5.7, 5.86-6.00, 6.68, 6.84, 7.01, 7.18, 7.29, 7.38.
【００９０】
実施例６：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−エチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド
【化１２】
ヨウ化エチル（２．４２ｇ、１．２４ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）中の２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノール（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過した後、エーテルで洗浄して、真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.25, 2.19, 2.44-2.65, 3.09-3.22, 3.29-3.36, 3.91, 4.35, 5.6-5.7, 5.85-5.99, 6.8, 6.85, 7.0, 7.19, 7.30, 7.39.
【００９１】
実施例７：１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジニウムクロリド
【化１３】
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジンを、上述した工程により、ラクトールをピペリジンで還元的アミノ化して製造した。
【００９２】
ヨウ化アリル（１．６４ｇ、０．８８ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）と塩化メチレン（３ｍＬ）の混合物中の１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をエーテルで粉砕した。粉砕した固体をイオン交換樹脂ＡＧ−２−Ｘ８（７０ｇ）の塩化物形態と共に、２００ｍＬのアセトニトリル／水混合物（３０／７０）中で４時間、激しく攪拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残留水を凍結乾燥器上で除去して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ1.64-1.83, 2.19, 2.4-2.59, 3.15-3.33, 4.0, 4.36, 5.56-5.66, 5.76-5.87, 6.68, 6.85, 7.19, 7.28-7.39.
【００９３】
実施例８：３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアリル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミド
【化１４】
臭化アリル（１．８８ｇ、１．３４ｍＬ、０．０１５５ｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中の２−[３−（ジアリルアミノ）−１−フェニルプロピル]−４−メチルフェノール（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌して、白色沈殿を得た。白色沈殿を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ2.18, 2.47-2.67, 3.09-3.26, 3.92, 4.34, 5.64-5.70, 5.9-6.04, 6.68, 6.85, 6.92, 7.20, 7.28-7.37.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル及びＣ3−Ｃ6−アルキニルを表し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成してもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボキシルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよく、
Ｒ4は
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、又は
−ＮＲ4-2Ｒ4-3（ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表す）
を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、の一つ又は二つで置換される）
を表わし、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンを表す］
で表わされる第四級アンモニウム化合物と、その任意の立体異性体。
【請求項２】
炭素立体中心が（Ｒ）である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項３】
炭素立体中心が（Ｓ）である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項４】
立体異性体の混合物である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つがＣ2−Ｃ5アルケニルを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つがアリルを表す請求項５に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも二つがアリルを表す請求項６に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項８】
Ｒ1とＲ2とが結合して、第四級アンモニウム窒素と共に環を形成する請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1はＣ1−Ｃ4アルキルを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１１】
Ｘ-は、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選択される請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１２】
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド、
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（３−メチルブタ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムヨージド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムクロリド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−エチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジニウムクロリド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアリル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミド
からなる群から選択される請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム化合物の治療的有効量と、その適切な薬剤担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、風邪による鼻漏、アレルギー性鼻炎、又は泌尿器系疾患を治療する医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム化合物の使用。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ4−Ｃ8−シクロアルケニル及びＣ3−Ｃ6−アルキニルを表し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは不飽和炭素結合を含み、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つは第四級アンモニウム窒素と共に環を形成してもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、場合により環内又は環外の炭素二重結合を含んでもよく、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の任意の二つから形成された環は、更にＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びカルボキシルを含む一つ又はそれ以上の置換基を含んでもよく、
Ｒ4は
−Ｈ、
−ＣＨ3、又は
−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、又は
−ＮＲ4-2Ｒ4-3（ここでＲ4-2及びＲ4-3は、独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を表す）
を表し、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立して、
−Ｈ、
−ＯＣＨ3、
−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ2、
−ＳＯ2ＮＨ2、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＦ3、又は
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（場合により
−ＯＨ、
−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、
−ＣＯＯＨ、又は
−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、の一つ又は二つで置換される）
を表わし、
Ｘ-は、製薬的に許容される酸のアニオンを表す］
で表わされる第四級アンモニウム化合物と、その任意の立体異性体。
【請求項２】
炭素立体中心が（Ｒ）である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項３】
炭素立体中心が（Ｓ）である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項４】
立体異性体の混合物である請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つがＣ2−Ｃ5アルケニルを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つがアリルを表す請求項５に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも二つがアリルを表す請求項６に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項８】
Ｒ1とＲ2とが結合して、第四級アンモニウム窒素と共に環を形成する請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−Ｈ、−ＣＨ3、又は−ＣＯ−Ｒ4-1を表し、ここでＲ4-1はＣ1−Ｃ4アルキルを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、又は−ＣＨ2ＯＨを表す請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１１】
Ｘ-は、酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタスルホン酸、ＣＨ3−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜４）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及び安息香酸のアニオンからなる群から選択される請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１２】
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド、
１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]−１−（３−メチルブタ−２−エニル）ピロリジニウムブロミド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムヨージド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピロリジニウムクロリド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−エチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムヨージド、
１−アリル−１−[３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル]ピペリジニウムクロリド、
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアリル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロミド
からなる群から選択される請求項１に記載の第四級アンモニウム化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム化合物の治療的有効量と、その適切な薬剤担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、風邪による鼻漏、アレルギー性鼻炎、又は泌尿器系疾患を治療する医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５２３６７６（Ｐ２００６−５２３６７６Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６５３８（Ｐ２００６−５０６５３８）
【出願日】平成１６年４月１３日（２００４．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６０７
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１３日（２００４．４．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６０７
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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