第四級アンモニウム神経筋遮断剤
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬を含む筋弛緩剤は、少なくとも６つの炭素原子を持ち、さらに４．０未満（好ましくは０．５から３．５の範囲）のｐＫａを持つ１種類以上の有機アニオン類と組み合わせたときに、加水分解劣化を減少させる傾向があり、したがってより長い貯蔵寿命安定性がある。とりわけ、水に非常に低い溶解度を持つ酸、たとえば室温で１％未満しか溶解しないゲンチジン酸の様なものを用いた場合によい結果を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は広くベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、その他の様な第四級アンモニウム神経筋遮断薬に関し、これらは骨格筋弛緩剤として気管内チューブ挿入用および他の用途に用いられ、処方は水連続、低粘度、注射に安全、およびすぐに使える様に、しかし加水分解速度を押さえ安定性および貯蔵寿命を改善するために水および薬剤上の加水分解性の基との接触は制限される様に設計されている。
【背景技術】
【０００２】
ベクロニウム、ロクロニウムおよびパンクロニウムの様な第四級アンモニウム化合物の塩は現在骨格筋弛緩薬として用いられ、通常は例えば静脈注射により挿管に先だって与えられる。これらの薬品が成功した主な特長はその速やかな発現性および短時間作用性にある。臭化ベクロニウムの場合、０．０８から０．１ｍｇ／Ｋｇの投与で通常、バランス麻酔の下では、約１分でけいれん反応の最初の機能低下が起こり、２．５から３分以内に良好なまたは優れた挿管状態となり、４５から６５分以内に９５％の回復が完了する。
【０００３】
しかしながら、使用中のこのクラスの医薬品化合物、しかもとりわけ市販されているベクロニウムおよびパンクロニウム剤は、ロクロニウムはいくらか安定であるが、加水分解に不安定である。とりわけ酢酸エステル基は水溶液中で時間と共に加水分解し、これにより効き目が低下することになりかねず、安全性に影響し、さらに貯蔵寿命を限定する。この加水分解を制限するために３つの方法が採られてきたが、それらのいずれにも明確な欠点および／または限界がある。一つの方法は加水分解速度を下げるために製品を室温に対して冷蔵庫温度で貯蔵することである。この方法は費用を著しく増加させ、さらに利便性を低下させ、これらの化合物の全て、少なくともこのクラスの最も不安定な臭化ベクロニウムの様な化合物については、室温の貯蔵寿命をわずか約６ヶ月足らずしか延ばすことができない。別の方法は製品を低いｐＨの水溶液で処方することにより加水分解速度を低下させることである。例えば、臭化パンクロニウム調合薬はＧｅｎｓｉａ−Ｓｉｃｏｒ製薬からｐＨが３．８〜４．２のものが市販されている。この酸性のｐＨからは２つの問題が起きる：注射の際にひどく痛むこと、および筋弛緩剤に続いて投与した他の製剤、とりわけチオペンタールナトリウムの様な鎮痛剤で危険な沈殿を引き起こす傾向がある。さらに、上の２つの方法は貯蔵寿命を幾分か延長するだけでまだ加水分解の問題を解決していない。第３の方法は薬剤を元に戻せる粉末として処方し、これに使用直前に注射用の水を加えるものである。これは外科または麻酔の医師団に別の処置を招来するもので、したがってこれだけでも望ましくない。加えて、この様な元に戻せる処方は一般に必ず高価なガンマ線照射殺菌充填処置により殺菌されねばならない。さらに、注射前の処理の際に薬剤の全てが再溶解または再分散されていない場合、これは肺塞栓の様な危険な塞栓につながることもあり得る。
【０００４】
第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬は共通して独特な構造的および物理化学的な特徴の組合せを持ち、このことがこれらを安定した処方に組み入れることを難しいが挑戦的なものにしている。先ず、これらは少なくとも１つ（さらに例えばパンクロニウムの場合は、２つ）の恒常的なカチオン電荷（第四級アンモニウム）を持ち、本質的に全ての値のｐＨで、そして当然ながら薬剤の搬送に適した全ての値のｐＨで分子に陽電荷を与えている。薬学的に容認できるほとんど全てのイオン性界面活性剤はアニオン性なので、カチオン電荷を持った薬の存在は事実上全てのタイプの粒子または液滴のゼータ電位の大きさを削減してしまう。このことは静電気的な安定を達成しようとする通常の試みの効果を無くしてしまうか、または必要とする界面活性剤の水準を著しく増やし、かくしてその望まぬ効果を増幅してしまう。これらの化合物が共有する第２の特徴は分子内に著しく疎水性の部分があることで、代表的には１９炭素ステロイド環の構造（側面のメチル基の数）のものであるが、これはそれにもかかわらず薬に高いオクタノール・水分配係数をもたらさない。このことが多くの普通の処方配合において活性化合物を水との接触から守るうえで主要な障害となる。第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬の全てのクラスでオクタノール・水分配係数は一般にかなり低く、１．０未満なので（すなわち、低Ｋｏｗ＜０）（Ｋｏｗ：オクタノール・水分配係数）、このことがこれらの化合物の水・薬の接触を減少させる試みに脂質ベースの担体を用いることを遠ざける様に教えている傾向がある。さらに、グリセリンおよび他の注射可能な溶媒に対するこれらの薬剤の溶解度は一般に極めて低い。かくして、第四級アンモニウム神経筋遮断薬のクラスに属する薬剤は絡み合った特徴の組合せを持っていてその様な化合物の処方を保護環境内に作ることを非常に難しいがやりがいのあるものにしている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
当発明の模範的な実施形態において、第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬（または他の神経筋遮断薬）は水性系内の安定性および貯蔵寿命を改善し、戻しを必要とせずにすぐに使える、さらに薬学的に静脈注射に容認される様に処方されている。
【０００６】
当発明によると、薬剤を保護的な環境内、とりわけ、疎水性または両親媒性の環境内に高度に分配することが薬剤の加水分解による分解を制限するために非常に効果的な手段であることが見いだされていて、多分それは薬剤分子上の加水分解により易変性の基が疎水性領域または局部的な環境内にある場合に、水とその基との接触を制限するためである。ある添加物は薬剤の安定性を改善するために驚くほど効果的であることが判ってきている。これらの添加物は有機アニオンで（十分に疎水性の環境を確立するために）６つ以上の炭素原子を持ち、かつ薬剤分子のカチオン基またはプロトン化した基との静電気的結合または会合（および攻撃的水酸化イオンの排除）のために、ｐＫａは４未満、すなわち約０．５〜３．５の範囲、より好ましくは１．５〜３．０の範囲である。これらの添加物は酸の形でもよく、酸の形（プロトン化）では純水に対して、水溶解度が５％未満である。例えば、本発明で最も好まれる化合物の１つであるゲンチジン酸は、酸としては室温で水に１％未満しか溶解しない；一方で塩の形ではかなり溶解するが、当開示の目的では溶解の基準としては考慮しない。さらにこの発明の目的のために、特性を議論する際には酸と塩（または「アニオン」）は互換性があるものとして言及するが、それは酸（プロトン化）およびアニオン（塩、脱プロトン化）の形の相対的な量はｐＫａおよび薬剤ｐＨにより当業者なら誰でも知っている式で簡単に計算できるからである。特によい結果がゲンチジン酸、ベンゼンスルホン酸、および／またはサッカリンを、単独でまたは組み合わせて用いて達成されている。この実施例では加水分解に対するベクロニウムの化学安定性が特にこのクラスの添加物類のここで論じた濃度により非常に増進することを証明し、一方でこれらの基準を満たさない他の添加物は安定剤としてずっと効果的でないか、または事実上（酢酸の場合の様に）実際に薬剤の劣化を促進するかの何れかである。
【０００７】
当発明において、薬剤安定化有機アニオンは、総合的には、一般に薬剤に対して、より正確には、薬剤の分子上のカチオン基（通常は第四アンモニウム基）のモルに対して、極めてモル過剰である。つまり、薬剤が１つ以上のカチオン基を持っている、例えばパンクロニウムの様な場合、モル比は有機アニオンのモル数の合計を薬剤分子のカチオン基のモル数の合計で割ったものとして計算するべきである；後者は薬剤のモル数に１分子当たりのカチオン基の数を乗じて計算され、通常は１か２の何れかである。好まれるモル過剰率は（このモル比から１を引いて１００を乗じて計算する）は約１００％以上（すなわち、モル比は２：１）となることが好ましく、約２００％以上となることがより好ましく、さらにベクロニウムの場合、約８００％以上となることが最も好ましいが、例外は１０以上の炭素がある有機アニオンの場合でここでは好まれる比はゼロ（過剰無し）以上の何であってもよい。理論に束縛されるものではないが、１００％以上のモル過剰率で、薬剤のわずかな対イオン（臭素、塩素、他）および分子上のカチオン基または他の塩基性の（すなわち、アミノ）基に結合したすべての水酸化イオンの両方を置きかえる最良のチャンスがあると考えられている。
【０００８】
今書いたとおりこのクラスの幾つかの薬剤は１つを超えるカチオン（第四級アンモニウム）基を持っているが、ベクロニウムの様なこのクラスのモノ第四級を代表するものは、心血管系副作用が少なく動力学的に優れているため臨床用途には一層より強く好まれる。本発明ではこのクラスのモノ第四級薬剤が好まれ、なかんずくベクロニウムがとりわけ好まれている。
【０００９】
ここにより詳細に論じる様に、疎水性および慎重に選定されたｐＫａの相乗作用を持つ特定の有機アニオンは、塩基または薬剤のカチオンの形（すなわち、対イオンが無い）の何れかと有機塩の形で、または薬剤の溶液または分散液内で結合すると、第四級アンモニウム神経筋遮断薬クラスの薬剤に対する非常に効果的な薬剤安定化賦形剤である。例えば、ゲンチジン酸エタノールアミンの添加は例え２から３％の濃度でも強力な薬剤安定化効果を持つ。意味深いことに、ゲンチジン酸エタノールアミンにはベンゼンスルホン酸およびサッカリンと同様に静脈注射薬剤処方に安全に用いることができるという歴史がある。理論に束縛されるものではないが、薬剤安定化賦形剤として作用するものとして発見された有機イオンに求められるｐＫａの範囲、つまり０．５〜３．５、またはより好ましくは１．５〜３．０は、酸が薬剤の分子と会合している水酸基を置換できる程度に強いが、しかし酸が強すぎると薬剤上の第四級アンモニウム基との結合がより緩やかになってしまう、ほど十分強い必要があると考えられている。かくして、最も好まれる酸（アニオン）であるゲンチジン酸（ゲンチセート）のｐＫａは約２．９でこのクラスの代表的な薬品類のｐＫｂより低く、しかし単離した自由アニオンの形のゲンチセートがエネルギー的に有利なほどには低くない（勿論、水化物の形で）。ｐＫａが約０．５より大きいこと、モル過剰、および十分に大きな炭素数が必要であることの例として、臭化水素酸（ＨＢｒ）のｐＫａが約−９（負数の９）であること、および非常に不安定な臭化ベクロニウム分子がＨＢｒとベクロニウムの等モルからなる生成物であると見なすことができることを考慮すればよい。アニオン類のモル過剰が必要だというさらなる証拠は後出の実施例の１つで与えられていて、ここではアミノ酸グリシンが臭化ベクロニウムに組み入れられているが、それぞれのグリシンの分子が１つのアニオンと共に１つの陽電気に帯電した基を持ち込むため、両性イオン化合物を加えた正味の結果は単純なアニオンのモル過剰率の加算で得られるものと同一ではない。
【００１０】
アニオン上の疎水基は、そのアニオンが少なくとも６つの炭素原子を最も好ましくは隣接した疎水基として持つ様な場合、アニオン性化合物とカチオン性薬剤との結合、または会合性、さらには続く安定性を１つ以上の効果の組合せにより向上させることができ、これには：Ａ）薬剤の疎水部分（これはこのクラスの薬剤ではかなりのＭＷである）との疎水的相互作用；Ｂ）並進エントロピーの減少およびこの結果として、例えば、原子カチオンまたはアミノ酸よりも大きな分子量によるより強い結合；Ｃ）薬剤および／または薬剤に結合したアニオンと結合する際に、十分に疎水性の局所的周囲状況（または「環境」）を薬剤の回りに、特に易変性の基の位置に作ること；およびＤ）水に乏しい領域を含む系において他の添加物の力による水領域への分配の減少、が含まれる。
【００１１】
要約すれば、アニオン・薬剤間の電荷相互作用の相乗効果があるかもしれず、これらの相互作用がアニオン上の疎水基によるもので、かつ順繰りにこれが添加物または他の添加物または脂質マトリックスによる疎水化／水分除去効果に対して添加物的または相乗的であり得る。脂質マトリックスは次の１つ以上を含むことができる。第１に、グアニジン、尿素、またはチオシアナートイオンの様なカオトロピック剤（カオトロープ）を、ある意味で、水の分子間の水素結合を分離することにより水を「もっと疎水性」にするために用いることができる。第２に、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ化合物）またはさほど好ましくはないがグリセリンを組み入れることも可能で、これらは水溶性であるにもかかわらずかなり疎水性で、好まれるＰＥＧの場合では温度が増すと共にさらにそうなる；ＰＥＧの好まれる濃度は重量で約１５および４０％の間である。さらに第３に、後出のいくつかの実施例で示す様に脂質または界面活性剤のミクロ構造を行使することができ、ここでは逆リオトロピック液晶相素材の粒子、すなわち逆立方相および逆六方相素材の好ましいミクロ構造の成分を組み入れ、水寄りでそのため加水分解的に不安定な基に対してより優しい疎水性領域をもたらす。実施例で示す様に、本発明による好まれるアニオン類の一つを組み入れることで実際に薬剤の分子を、疎水性アニオンおよび強いイオンペアリングとの連携のおかげで、疎水性物質に富んだ粒子（これは粒子マトリックスおよび水の間で測った分配係数により定量化されている）にすることができ、かくして薬剤・アニオン電荷相互作用、薬剤・アニオン疎水性相互作用、および薬剤・アニオン・粒子の３方向の相互作用間の有益な相乗効果を明らかにしている。
【００１２】
当発明による実用的なアニオン性化合物については、１つまたは２つだけアニオン基を持つ化合物が好まれ、さらには１つだけアニオン基を持つものが特に好まれるが、ここでは上で論じたところにしたがって約７未満のｐＫａを持つ場合にのみイオン性基はアニオンと見なされる。つまり、本発明の薬剤においては、約７を超えるｐＫａの酸はこの薬剤内ではイオン化されないｐＨということである。１つを超えるアニオン基を持つ化合物の場合の炭素の数は、当発明の文脈においては、炭素の数をアニオン基の数で割って計算されるべきである。かくして、例えば、化合物ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）については、炭素の数１０、がアニオン基の数、ｐＫａ群を考慮した３で割られる（ｐＫａ１＝２．０、ｐＫａ２＝２．７、ｐＫａ３＝６．２、およびｐＫａ４＝１０．０の値である）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のために好まれる製薬成分は非−脱分極骨格筋弛緩薬のクラスに属するもので、最も好まれるものはそのクラス内の第四級アンモニウムステロイド性遮断剤化合物であり、これらに制約されないが、これには、ベクロニウム、ロクロニウム、アルクロニウム、デカメトニウム、ラパクロニウム、パンクロニウム、３−デアセチルパンクロニウム、３−デアセチルベクロニウム、ピペクロニウム、ロクロニウム、および３−デアセチルピペクロニウムの塩が含まれる。その他の第四級アンモニウム化合物で非−脱分極骨格筋弛緩薬のクラスに属するものには、アトラキュリウム、ベンゾキノニウム、ドキサキュリウム、ミバキュリウム、Ｃ−カレバッシン、デカメトニウム、ファザジニウム、ガラミン、ヘキサカルバコリン、ヘキサフルオレニウム、ラウデキシウム、レプトダクチリン、メトクリン、およびツボクラリンの塩が含まれる。これらのそれぞれの筋弛緩化合物は第四級アンモニウムカチオン基（または原子、厳密には）、およびとりわけステロイド性の骨格鎖を伴った、かなりの疎水性部分を持っている。エステル（一般には酢酸エステル）のような加水分解しやすい基が存在するために加水分解に関して不安定なものはこの開示においては特段の関心事で、とりわけベクロニウムがエステルの加水分解により速やかに分解するために特に重要である。とりわけこのクラスのステロイド性化合物はステロイド性骨格鎖に直結した加水分解性エステルを持ち、このことがステロイド性骨格鎖および当発明による有機アニオン類の間の疎水性相互作用のために、当発明をとりわけ有効なものにしている、というのはステロイド性薬剤の場合にはこの相互作用が有機アニオンおよび加水分解性の基の間の一層の親密な連携を、したがって後者の保護を促進しているからである。
【００１４】
当発明を実施する中で、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は６つ以上の炭素原子、および０．５〜３．５（１．５〜３．０がさらに好ましい）の範囲のｐＫａを伴った１種類以上の有機アニオン類と混合される。これらの有機アニオン類のそれぞれが薬剤の加水分解による分解を制限する安定剤として作用することが見いだされていて、多分それは加水分解的に易変性の薬剤上の基と水との接触を制限することによるものであろう。薬剤（または実際には、上で定義した様に薬剤分子のカチオン性分子）に対する有機アニオン類のモル過剰率は約１００％以上が好ましく、約２００％以上がより好ましく、さらにベクロニウムの場合は約８００％以上が最も好ましいが、例外的に１０以上の炭素の有機アニオン類ではモル過剰は必要としない。ゲンチジン酸、ベンゼンスルホン酸、およびサッカリンは当発明を実施する上でとりわけ好まれる有機アニオン類である；しかしながら、さらに薬学的に注射に容認される他のいくつかの物質も薬学的活性の加水分解部分のために疎水性環境を作る様に機能する限り、使用することができる。他の適切な有機アニオン類の例にはグリココール酸、Ｎ−アセチルトリプトファナート、ジアシルホスファチジルグリセリン、トルエンスルホン酸、およびトコフェロールホスファートが含まれる。
【００１５】
このクラスの薬剤は水溶液中では通常アルカリ性であるため、酸の形の添加物（いわば、プロトン化した有機アニオン）を加えることはこの酸の最初の部分が薬剤により脱プロトン化されることになってしまう。この先は、さらに望む薬剤のｐＨにより、通常は追加的な塩基を必要とし、これにより望ましくない低ｐＨを防ぎさらに有機添加物を溶解度の高い塩の形にするという両方をおこなう。これを達成するために好まれる塩基類がここに記載されているが、最も好まれるのはナトリウムまたはカリウムの水酸化物、ピペリジン、およびエタノールアミンである。実際、この研究の途中で塩基上の水酸基の数が増えるにつれ、薬剤の安定性という面からは有利でなくなること、および単純な塩基の方が塩基アミノ酸より有利であることが見いだされた；好まれる塩基は１分子当たり最大で１つの水酸基を持っている。エタノールアミンは水酸化アルカリと共に、好まれる塩基である。ピペリジンはこのクラスの薬剤を安定させるという意味ではより効果的であるが、注射製品における安全使用の実績がなく、この点からエタノールアミンほどには好まれない。
【００１６】
薬剤およびアニオンの組合せは液体キャリヤー内で処方されている方が好ましい。しかしながら、さらにピル、タブレット、またはトローチ剤の様なマトリックス材料で実施することもできる。液体の形なら、薬剤およびアニオンは溶液でも、または分散の形（例えば、エマルジョン）であってもよい。さらに、処方はリオトロピック液晶材料を含む粒子内に組み入れることもできる（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６９９１８０９、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６９８９１９５、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６６３８６２１、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６４８２５１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許公開２００５００７７４９７、およびＡｎｄｅｒｓｏｎの米国特許出願２００４０１５６８１６を参照。これらのすべてを本願に引用して本明細書とする）。有機アニオニオンが存在するため、活性医薬成分（ＡＰＩ）は貯蔵中に加水分解性の分解を受ける頻度が減り、したがって貯蔵寿命が長くなる。この発明により意図された多くの筋弛緩剤にあっては、貯蔵は冷蔵庫温度において行われている。しかしながら、当発明が室温安定性を改善することは当然である。さらに、筋弛緩剤のｐＨは生理的なそれかまたはそれに近いものである。低いｐＨ（例えばｐＨ４）では安定性が向上できる一方で、この様な酸性ｐＨ状態では注射の痛みは増大する。さらにキレート剤、緩衝液、その他を含む様々な他の化合物を本発明による組成物中に含むことができる。水が高度に純粋であること、重金属汚染物質が極めて少ないこと、が本発明の安定性のために不可欠である。
【００１７】
当発明による好ましい実施形態は「すぐに使える」処方で、注射の前に、水（ＷＦＩ）の様な成分の追加も、長期（例えば、１５秒を超える）にわたる震盪も必要としないものである。その様な措置を必要とすることは、外科的または外来手術の状況の中では、複雑化および不便さだけでなく、汚染の可能性および未溶解の粒子物質を注射するという形の危険をもたらす。薬剤、賦形剤（当発明に関しては１種類以上の有機アニオン類を含む）、および場合によっては粒子を、注射用水を含むことが最も好ましいが、液体キャリヤー内に組み入れることで、これらの実施形態はもどし作業を必要としないすぐに使える処方として供給することができる。
【００１８】
これらの医薬品は筋弛緩剤を必要とする人および動物の患者に与えられる。実施例には挿管のために一時的な麻酔を必要とする人間被験者、もしくは外科手術または機械呼吸を必要とする人間被験者が含まれる。これらの医薬品は単独でまたは他の医薬品（例えば、麻酔薬、他）と組み合わせて与えられる。これらの医薬品は注射（例えば、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｉ．ｍ．（筋肉内）、ｓｕｂＱ、他）、または他の経路（経口、鼻腔、舌下、経皮、直腸、眼球、他）で与えられることが好ましいが、静脈注射が最も好まれている。処方は液体の形にされることが好ましい；しかしながら、処方はさらにタブレット、ピル、トローチ剤、カプセル、経皮貼布、他で与えることもできる。ここに記載した水が欠乏した賦形剤環境（例えば、疎水性領域および拡張した極性・無極性界面の存在）を利用していない市販の処方に比べて、酸性ｐＨが少ない本発明による剤は、当剤を他の剤、例えばチオペンタールナトリウムまたはその類縁の様な鎮静剤と組み合わせて投与した場合に沈殿の危険性を低減することができる。ここに記載した医薬品の液体分散物はカテーテル経由で送り込むことを可能にする（ボーラス投与、メンテナンス投与、持続注入、他）。
【００１９】
＜実施例＞
後出の実施例においてベクロニウムに関するＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析結果が報告されているが、以下にＨＰＬＣ測定のパラメータを示す。ＨＰＬＣシステムは島津のＶＰシリーズで以下の構成機器から成る：ＳＰＤ・・ＭＩＯＡダイオードアレーディテクター、ＳＩＬ・・ＩＯＡＤオートサンプラー、ＬＣ・・ＩＯＡＴポンプ、ＳＣＬ・・ＩＯＡコントローラ、および島津ＥＺスタートバージョン７．２ＳＰＩ改訂Ｂソフトウェア。クロマトグラフィーのパラメータ：移動相・・６０％アセトニトリル、２５％メタノール、１５％の０．１モル濃度ＴＭＡＨ（ｐＨ６．５）、カラム・・２５ｃｍ X ４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＣｌ８ ５μｍ、波長・・２１０ｎｍ、注入容量・・５μＬ、流速・・１．０ｍＬ／分、標準調整・・０．００１ＮのＨＣＬ／メタノール中に１ｍｇ／ｍＬ、およびサンプル調整・・１ｍｇ／ｍＬ・・未希釈。
【００２０】
水に１ｍｇ／ｍＬ溶解し、研究途上で種々のｐＨ値に対して中和した臭化ベクロニウムのサンプルによると、上で定義したこれらのコントロール溶液の貯蔵寿命（すなわち、薬剤の有効性の１５％が失われた時点）は、次の様にｐＨおよび温度の関数である：
ｐＨ６および２５℃におけるベクロニウムの場合、マレイン酸塩ＴＲＩＳ緩衝液およびＨＣｌ酸性化ベクロニウム溶液の両方で１週間に少し欠ける貯蔵寿命を記録した。
【００２１】
＜実施例１＞
当実施例においては、種々のｐＫａおよび炭素数を持ついくつかのアニオン性化合物についてそれらが溶液中のベクロニウムを安定化させる能力を比較した。とりわけ、以下のアニオン類（または酸、滴定の状態による；ここでは両方の用語がこれらの化合物を意味する）について調査しそのｐＫａおよび炭素数を記載してある。
【００２２】
次の表は時間経過に対する安定性をＨＰＬＣで検査するために作成した化合物を示す。それぞれのサンプルはおよそ１ｍｇ／ｍＬの臭化ベクロニウムを含んでいた。それぞれのサンプルはｐＨ６．０まで滴定したが、例外は塩酸とオクタノン酸のサンプルでこれらはそれぞれｐＨ６．７および６．９まで滴定した；表の６列目はｐＨを滴定するために用いた化合物の実体を示し、最後から２番目の列は目標とするアニオン濃度を示し、最も右の列がベクロニウムに対する有機アニオンのモル過剰率を示している。同様に最初の２つの記入はコントロールであり、大半のサンプルに比べ無視できる量の酸を含む。表に記入された全ての数値は実際に記録されたグラム表示の重量である：
【００２３】
【表１】
サンプルは表示どおりベクロニウムの有効性について１週間または２週間の時点でＨＰＬＣにより分析し、その結果は次の表に示してあり、最後の蘭にＨＰＬＣで判定したベクロニウム濃度をｍｇ／ｍＬで示している。
【００２４】
【表２】
＊２つのサンプルでは注入に誤りがありＨＰＬＣのデータ入手が不能であった
【００２５】
表からいくつかの点が注目に値する。第１に、より差異がある２５℃およびとりわけ４０℃のデータに焦点を合わせ、１週目の結果および２週目の結果に注目すると、明らかに最も安定している溶液は次の添加物のものである：サッカリン、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびゲンチジン酸。第２に、酢酸は安定性に対して非常に有害で、このことは従来技術ではこれらの薬剤の溶液の緩衝液として酢酸を使用する様に教えていることからとりわけ重要なことである。オクタン酸も、似た様なｐＫａ（約４．５）でありしかし炭素数はずっと高いが同様に悪く、ｐＫａの影響が非常に強いこと、とりわけ全ての安定のために、それどころか安定性が実際に減少することを回避するために、ｐＫａは４未満、好ましくは約３．５未満でなくてはならないことを示している。最近市販されている酢酸緩衝液（または酢酸）を組み入れた処方は本発明から離れたことを教えていることは明らかである。理論に束縛されるものではないが、酢酸およびオクタノン酸と同様に、カルボン酸のｐＫａが４．５近く（またはより大きい）の場合、これらの処方で使われるｐＨではかなりの割合の酸がプロトン化していて強い水素結合が得られるようになっていて、このことは薬剤周辺の局所環境の極性を事実上増加させ、および／または加水分解に関係する分子衝突を促進する。第３に、添加剤の３％の濃度は１：１のモル比よりも大幅により効果的である。
【００２６】
上の結果の中で、最も効果的に安定化させる酸のｐＫａは約３．５未満で、すなわち、ゲンチジン酸（ｐＫａ２．９）、サッカリン（２．０）、およびベンゼンスルホン酸（０．７）で、一方ｐＫａが約３．５を超えるものは明らかに効果が少なく、すなわち、マレイン酸（３．９）、アスコルビン酸（４．１）、コール酸（５．０）、およびデオキシコール酸（ｐＫａ約５．７）である；ｐＫａが３．４のＮＡＴ（Ｎ−アセチルトリプトファン）は高温では非常にまずい働きであったが、これは単に添加物そのものが加水分解してトリプトファンと酢酸になったためかも知れない。さらに、最適なｐＫａは約０．５〜３．５、またはより好ましくは１．５〜３．０の範囲にあるべきで、これは酸が薬剤上の水酸化イオンを置きかえるだけ強い必要がある一方で、これより強い酸（すなわち、ｐＫａ＜０．５、または＜１．５）では薬剤上の第四級アンモニウム基にしっかりとは結合しないことを根拠にしている。
【００２７】
繰り返しになるが、本発明の中で最も効果のある安定化化合物は疎水基を伴った有機アニオンの有機塩で、そのアニオンのｐＫａは約４未満、さらに約０．５〜３．５の範囲が好ましく、さらに約１．５〜３．０の範囲が最も好ましい。有機アニオンの疎水性の特性を十分に断言するためには、アニオン性化合物は少なくとも６つの炭素原子を含む必要がある。アニオン上の疎水基はアニオン性化合物のカチオン性薬剤に対する結合をいくつかの効果により改善することが可能で、これには水領域内への分配の減少、薬剤の疎水部分（これはかなりのＭＷとなる）との疎水的相互作用、および、例えば、原子カチオンまたはアミノ酸よりも大きな分子量による並進エントロピーの減少を含む。要するに、アニオン上の疎水基のおかげで、アニオン・薬剤間の電荷相互作用およびこれらの相互作用の間に相乗効果があり得るということである。
＜実施例２＞
【００２８】
水溶ポリエチレングリコール類の安定性促進効果を様々の添加物を含む溶液を作り、それぞれのサンプルに臭化ベクロニウムを１．０ｍｇ／ｍＬ入れ、次いで１週間の貯蔵の後に化学的に変わっていない（すなわち、劣化していない）臭化ベクロニウムの量を比較して検査した。かくして、混合物を作った日、および１週間時点でそれぞれのサンプルのＨＰＬＣ分析を実施した。臭化ベクロニウムの劣化は十分に早いのでこれは安定性促進効果を示している。それぞれのサンプルは二重に作られ、一方は室温で保管され他方は冷蔵庫内で保管された。
【００２９】
元来１．０ｍｇ／ｍＬ含んでいた溶液の１週間後の臭化ベクロニウムのＨＰＬＣによる検定の結果。
冷蔵サンプル：
コントロール・・０．３２２ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．９３７ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．６６９ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・値の計算不能；結合不良
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．９７３ｍｇ／ｍＬ
室温サンプル：
コントロール・・０．３４１ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．８１４ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．５０８ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・０．４８６ｍｇ／ｍＬ
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．７７８ｍｇ／ｍＬ
２週間時点のＨＰＬＣ結果
室温：
コントロール・・０．３２９ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．７００ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．４２２ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・０．０２８ｍｇ／ｍＬ
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．８３５ｍｇ／ｍＬ
冷蔵サンプル：
コントロール・・０．１２７ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．４５６ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．２８３ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・検出せず
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．５４２ｍｇ／ｍＬ
【００３０】
これらの結果はベクロニウム安定性がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の追加により著しく増加することを論証している。ＰＥＧ３３５０はその分子量が大きいため、浸透圧モル濃度を大きくは増加しないという付加的な利点がある。この添加物は温度を下げるよりも効果的で、さらにいくつかの測定では分解量を室温で約３倍（すなわち、６７％超）を超えて、冷蔵庫温度では約１０倍（９０％）を超えて減少させた（１週間時点において）。この実験により報告された驚くべき結果、すなわち室温安定性が冷蔵庫温度のそれに匹敵する様だということは、部分的にはＰＥＧおよびＰＥＧ関連界面活性剤の温度逆依存性によるものである。とりわけ、温度が上がるに連れ、ＰＥＧに富んだ領域が薬剤にとって保護となるものを形成する。
＜実施例３＞
【００３１】
この実施例においては有機アニオンのグリココール酸がベクロニウムの安定性を改善することを示している。第四級アンモニウムステロイド性神経筋遮断薬臭化ベクロニウムを含む逆立方相は、最初に臭化ベクロニウム（Ｃｈｅｍ Ｐａｃｉｆｉｃ）０．１１１ｇｍを０．０１Ｎの塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．２８３ｇｍに溶解して作った。溶解後、ビタミンＥ１．２７０ｇｍおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２２（Ｅｔｈｏｘ）２．８５９ｇｍを加えた。よくかき混ぜた後の原料は光学的には等方性で高粘度であった。次に、グリココール酸ナトリウム溶液をアニオン性界面活性剤のグリココール酸水和物（Ｓｉｇｍａ）０．２１７ｇｍ、ＬＯＮ水酸化ナトリウム０．４７４ｇｍ、および蒸留水１５．３１７ｇｍを混合して作った。グリココール酸のｐＫａはおよそ３．５で（ここに用いた濃度において）、２６炭素原子である。
【００３２】
次いで、グリシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）０．３０１ｇｍを１．３６％グリココール酸ナトリウム溶液１４．６９８ｇｍに溶解した。それから立方相４．９９０ｇｍの量を界面活性剤溶液に加え、最初にホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００）を用いて２９．５ｋＲＰＭで１分間、次いでマイクロフルイダイザーを１８ｋｐｓｉでそれぞれ１．５分ずつ４回用いて分散した。臭化ベクロニウム分散物は氷酢酸（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、カリフォルニア州ガルデナ）を用いて７．３から５．２にｐＨ調整した。分散物は次いで０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、アイルランド）を用いてろ過した。微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）モードで作動するＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｖａｒ顕微鏡による観察で、２００〜３００ナノメートル台の粒子径が達成されていることが示された。ｐＨ５．１の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は初期には４．１２ｍｇ／ｍＬと検定された。３週間後、ｐＨ５．１の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は３．１９ｍｇ／ｍＬと検定された。単純な水溶液中において臭化ベクロニウムが急速に分解するという観点から、このことは薬剤の分解速度が著しく低下したことを表している。
【００３３】
さらにほとんど同一の組成の別のサンプルを作り安定性を検定した。その実験において、ｐＨ５．２の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は初期には３．４９ｍｇ／ｍＬと検定された。４週間後２５℃で、散液中の臭化ベクロニウムの濃度は３．４１ｍｇ／ｍＬと検定され、有効性が９７．７％保持されたことを示した；これは有効性が約２週間で初期の８５％まで低下する同一ｐＨおよび温度のベクロニウムのコントロール溶液の貯蔵寿命に対して何倍もの改善である。
＜実施例４＞
【００３４】
第四級アンモニウムステロイド性神経筋遮断薬臭化ベクロニウムを含む、おそらくは六方の逆液晶相材料は、先ず精製したホスファチジルコリン、ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎＴＭ９０Ｇ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ社、コネチカット州オックスフォード）０．９００ｇｍ、およびジミリストイルホスファチジルグリセリンＮａ／ＮＨ４塩（ＮＯＦ社、日本）０．３００グラムをクロロホルム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１９．２４７ｇｍに溶解する。ジミリストイルホスファチジルグリセリン（ＤＭＰＧ）は約３．０のｐＫａおよび炭素数３４を持つ。溶液を１００ｍＬ丸底フラスコに移しクロロホルムを５ミリバールの真空（ＢｒａｎｄＴｅｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）で２０分間引いて蒸発除去した。次いで、臭化ベクロニウム（Ｃｈｅｍ Ｐａｃｉｆｉｃ）０．０３０ｇｍを蒸留水０．２５３ｇｍに溶解した。溶解した時点で、ＰＣ／ＤＭＰＧの均質な混合物０．８０７ｇｍをベクロニウム溶液内に完全に混合し粘度のある逆六方相を作った。次に、２０％ポリエチレングリコール３３５０溶液を、ＰＥＧ３３５０（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ミシガン州ミッドランド）２．６７２ｇｍおよび蒸留水１０．６８１ｇｍを混合して作った。臭化ベクロニウム六方相０．５０４ｇｍの量を２０％ＰＥＧ３３５０溶液中に分散し、ホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００）を用いて１８．８ｋＲＰＭで１分間分散した。１ｍｇ／ｍＬの臭化ベクロニウム分散物を０．１Ｍ塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を用いて７．３から５．８までｐＨ調節した。次いで分散物を０．４５ミクロンＰＶＤＦシリンジフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、アイルランド）を用いてろ過した。 微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）モードで作動するＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｖａｒ顕微鏡の観察により、ほとんどが２００〜５００ｎｍの四角形粒子で一部は長さ５００ｎｍの棒状になっていることを示した。この棒状の形態は少なくとも部分的には逆六方相になっている分散材料に関連するものと考えられている。
【００３５】
臭化ベクロニウムの分散はドップラー電気泳動光散乱解析のためにゼータ電位測定モードにセットしたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＤＥＬＳＡ４４０ＳＸを用いて分析した。この分散液は適切な感知レベルとするために１：５に水で希釈した。３つの角度を用いた測定のゼータ電位分布の結果は、中心を−５５ｍＶに持つ分布を示し、これは安定した分散を作るのに十分に強いゼータ電位である。この強い負のゼータ電位は粒子中の高濃度のＤＭＰＧまで遡ることができる。ＤＭＰＧおよびグリココール酸の両方ともｐＫａが４未満で炭素数が６より大きい有機アニオンである。
＜実施例５＞
【００３６】
立方相は、トコフェロール：ＰＣの比がおよそ１．０９：１の化合物を混合し、次いで臭化ベクロニウムの１０％溶液をこの疑似成分が化合物の１４．５％および３３％の間になるまで加えて作った。アニオン性の脂質ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセリン；ｐＫａおよそ３．０、ｎ＝３４）を立方相を基準として１０％のレベル、したがってカチオン性薬剤に対してモル比で約２：１組み入れると、ゼータ電位が−２５ｍＶである分散液ができた。さらにデオキシコール酸ナトリウムを立方相の５％組み入れることにより、ゼータ電位は−３５ｍＶまで増加した。この立方相を水の７０ｗｔ％グリセリン溶液中に分散した。ｐＨは６．１であった。
【００３７】
２５℃で６週間貯蔵後、このサンプルのベクロニウムの検定値は初期値の８６％で、したがってここに定義した貯蔵寿命は６週間余りであった。これはこの温度およびｐHのベクロニウムのコントロール溶液に対して６倍の改善を意味する。
＜実施例６＞
【００３８】
この実施例においては、ポロキサマーをベースとした立方相をカチオン性粒子として分散し、陽電荷は薬剤のそれによるものとして、さらにベンゼンスルホン酸ピペリジンを安定剤として加えた。８ｍLの試験管内に臭化ベクロニウム（Ｐｏｌｉ）０．１９４およびＨＰＬＣ級の水１．８１４ｇｍを加えた。すべての臭化ベクロニウムが溶解するまでサンプルをかき混ぜた。２本目の８ｍLの試験管内に、臭化ベクロニウム０．１９５ｇｍおよびリナロオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．７９３ｇｍを加えた。すべての臭化ベクロニウムが溶解するまでサンプルを激しくかき混ぜた。３０ｍＬのビーカー内に１０％臭化ベクロニウム溶液１．８５２ｇｍ、リナロオール中の１０％臭化ベクロニウム溶液１．３８４ｇｍ、および３．１０６ｇｍのＬ１２２を加えた。均質になるまでサンプルをかき混ぜた。
【００３９】
ビーカー内に、ベンゼンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．８３７ｇｍおよび蒸留水２７１．６０ｇｍを加えた。ベンゼンスルホン酸が溶解するまでサンプルをかき混ぜた。次いでサンプルを０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過しベンゼンスルホン酸から不純物を取り除いた。４００ｍＬビーカー内に、立方相５．１９ｇｍおよびベンゼンスルホン酸溶液２５４．８１ｇｍを加えた。サンプルを２分間ホモジナイズし、次にミクロ流動して立方相を分散した。１５０ｍＬビーカー内に、この分散液６０．００ｇｍを加えた。サンプルの当初のｐＨは１．９２であった。ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えてサンプルのｐＨを５．８０に調整した。
本発明によるこのベクロニウム処方の、４℃の貯蔵温度において１８週間の検定値は初期値の１００％であった。
＜実施例７＞
【００４０】
この実施例は水面上の脂質ベースの立方相内へのベクロニウムの分配がグリココール酸（ｐＫａ３．５、２６炭素）の存在により著しく増大することを報告し、したがってグリココール酸との結合によりベクロニウムの有効な疎水性が増加したことを論証している。この疎水性環境こそが、水と薬剤の易変性の基との間の接触を制限するための、当発明の中心なのである。
【００４１】
ＨＰＬＣ測定による互いに平衡な立方相および水相中のベクロニウム濃度は立方相・水分配係数が非常に高く、とりわけ、ＫＱＷはここで論じた好ましい範囲のｐＫａの二分子層結合アニオン性化合物を組み入れることによりさらに増加することを示した。測定されたデータは以下の通りであった：
帯電した界面活性剤無しの立方相内のベクロニウム
立方相内の濃度＝１０．０ｍｇ／ｍＬ
水相内の濃度＝０．００６ｍｇ／ｍＬ
Ｓｏ、ＫＱＷ＝１６６７ ｌｏｇＫＱＷ＝ ＋３．２
帯電した界面活性剤（グリココール酸ナトリウム）有りの立方相内のベクロニウム
立方相内の濃度＝１０．６ｍｇ／ｍＬ
水相内の濃度＝０．００１ｍｇ／ｍＬ
Ｓｏ、ＫＱＷ＝１００００ ｌｏｇＫＱＷ＝ ＋４
かくして、グリココール酸の組み入れにより脂質相内への分配が桁違いに増大した。
【００４２】
当発明は好まれる実施形態の観点から記載されてきたが、当発明が添付した請求項の精神と範囲内で変更して実施できることは当業者には認識できるであろう。
＜実施例８＞
【００４３】
３％のサッカリンを有機アニオン（ｐＫａ＝２．０、７炭素）とする上の実施例１の処方＃１６を、市販のチオペンタールナトリウム製品（２５ｍｇ／ｍＬナトリウムチオペンタール、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる）との比較のためにテストした。チオペンタール処方は添付文書にしたがって作り、同容積の処方＃１６と混合し、混合直後、および混合の２分、１０分、および４時間後に混合物の沈殿の兆候を検査した。コントロールとして、臭化ベクロニウムの市販されているＥｓｍｕｒｏｎ処方を説明書にしたがって戻し、次いで同様の方法でチオペンタール溶液と混合した。
【００４４】
Ｅｓｍｕｒｏｎ処方では広範にわたる沈殿物が観察された一方で、対照的にこの発明によるサッカリン含有処方では、４時間時点においてすら沈殿物のトレースしか認められなかった。かくして、本発明によるこの実施形態は、利便性および安全性の両観点から、市販されているチオペンタールナトリウム処方と、直接に接触および混合する上で相溶性があるという明確な長所がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は広くベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、その他の様な第四級アンモニウム神経筋遮断薬に関し、これらは骨格筋弛緩剤として気管内チューブ挿入用および他の用途に用いられ、処方は水連続、低粘度、注射に安全、およびすぐに使える様に、しかし加水分解速度を押さえ安定性および貯蔵寿命を改善するために水および薬剤上の加水分解性の基との接触は制限される様に設計されている。
【背景技術】
【０００２】
ベクロニウム、ロクロニウムおよびパンクロニウムの様な第四級アンモニウム化合物の塩は現在骨格筋弛緩薬として用いられ、通常は例えば静脈注射により挿管に先だって与えられる。これらの薬品が成功した主な特長はその速やかな発現性および短時間作用性にある。臭化ベクロニウムの場合、０．０８から０．１ｍｇ／Ｋｇの投与で通常、バランス麻酔の下では、約１分でけいれん反応の最初の機能低下が起こり、２．５から３分以内に良好なまたは優れた挿管状態となり、４５から６５分以内に９５％の回復が完了する。
【０００３】
しかしながら、使用中のこのクラスの医薬品化合物、しかもとりわけ市販されているベクロニウムおよびパンクロニウム剤は、ロクロニウムはいくらか安定であるが、加水分解に不安定である。とりわけ酢酸エステル基は水溶液中で時間と共に加水分解し、これにより効き目が低下することになりかねず、安全性に影響し、さらに貯蔵寿命を限定する。この加水分解を制限するために３つの方法が採られてきたが、それらのいずれにも明確な欠点および／または限界がある。一つの方法は加水分解速度を下げるために製品を室温に対して冷蔵庫温度で貯蔵することである。この方法は費用を著しく増加させ、さらに利便性を低下させ、これらの化合物の全て、少なくともこのクラスの最も不安定な臭化ベクロニウムの様な化合物については、室温の貯蔵寿命をわずか約６ヶ月足らずしか延ばすことができない。別の方法は製品を低いｐＨの水溶液で処方することにより加水分解速度を低下させることである。例えば、臭化パンクロニウム調合薬はＧｅｎｓｉａ−Ｓｉｃｏｒ製薬からｐＨが３．８〜４．２のものが市販されている。この酸性のｐＨからは２つの問題が起きる：注射の際にひどく痛むこと、および筋弛緩剤に続いて投与した他の製剤、とりわけチオペンタールナトリウムの様な鎮痛剤で危険な沈殿を引き起こす傾向がある。さらに、上の２つの方法は貯蔵寿命を幾分か延長するだけでまだ加水分解の問題を解決していない。第３の方法は薬剤を元に戻せる粉末として処方し、これに使用直前に注射用の水を加えるものである。これは外科または麻酔の医師団に別の処置を招来するもので、したがってこれだけでも望ましくない。加えて、この様な元に戻せる処方は一般に必ず高価なガンマ線照射殺菌充填処置により殺菌されねばならない。さらに、注射前の処理の際に薬剤の全てが再溶解または再分散されていない場合、これは肺塞栓の様な危険な塞栓につながることもあり得る。
【０００４】
第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬は共通して独特な構造的および物理化学的な特徴の組合せを持ち、このことがこれらを安定した処方に組み入れることを難しいが挑戦的なものにしている。先ず、これらは少なくとも１つ（さらに例えばパンクロニウムの場合は、２つ）の恒常的なカチオン電荷（第四級アンモニウム）を持ち、本質的に全ての値のｐＨで、そして当然ながら薬剤の搬送に適した全ての値のｐＨで分子に陽電荷を与えている。薬学的に容認できるほとんど全てのイオン性界面活性剤はアニオン性なので、カチオン電荷を持った薬の存在は事実上全てのタイプの粒子または液滴のゼータ電位の大きさを削減してしまう。このことは静電気的な安定を達成しようとする通常の試みの効果を無くしてしまうか、または必要とする界面活性剤の水準を著しく増やし、かくしてその望まぬ効果を増幅してしまう。これらの化合物が共有する第２の特徴は分子内に著しく疎水性の部分があることで、代表的には１９炭素ステロイド環の構造（側面のメチル基の数）のものであるが、これはそれにもかかわらず薬に高いオクタノール・水分配係数をもたらさない。このことが多くの普通の処方配合において活性化合物を水との接触から守るうえで主要な障害となる。第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬の全てのクラスでオクタノール・水分配係数は一般にかなり低く、１．０未満なので（すなわち、低Ｋｏｗ＜０）（Ｋｏｗ：オクタノール・水分配係数）、このことがこれらの化合物の水・薬の接触を減少させる試みに脂質ベースの担体を用いることを遠ざける様に教えている傾向がある。さらに、グリセリンおよび他の注射可能な溶媒に対するこれらの薬剤の溶解度は一般に極めて低い。かくして、第四級アンモニウム神経筋遮断薬のクラスに属する薬剤は絡み合った特徴の組合せを持っていてその様な化合物の処方を保護環境内に作ることを非常に難しいがやりがいのあるものにしている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
当発明の模範的な実施形態において、第四級アンモニウム骨格筋弛緩薬（または他の神経筋遮断薬）は水性系内の安定性および貯蔵寿命を改善し、戻しを必要とせずにすぐに使える、さらに薬学的に静脈注射に容認される様に処方されている。
【０００６】
当発明によると、薬剤を保護的な環境内、とりわけ、疎水性または両親媒性の環境内に高度に分配することが薬剤の加水分解による分解を制限するために非常に効果的な手段であることが見いだされていて、多分それは薬剤分子上の加水分解により易変性の基が疎水性領域または局部的な環境内にある場合に、水とその基との接触を制限するためである。ある添加物は薬剤の安定性を改善するために驚くほど効果的であることが判ってきている。これらの添加物は有機アニオンで（十分に疎水性の環境を確立するために）６つ以上の炭素原子を持ち、かつ薬剤分子のカチオン基またはプロトン化した基との静電気的結合または会合（および攻撃的水酸化イオンの排除）のために、ｐＫａは４未満、すなわち約０．５〜３．５の範囲、より好ましくは１．５〜３．０の範囲である。これらの添加物は酸の形でもよく、酸の形（プロトン化）では純水に対して、水溶解度が５％未満である。例えば、本発明で最も好まれる化合物の１つであるゲンチジン酸は、酸としては室温で水に１％未満しか溶解しない；一方で塩の形ではかなり溶解するが、当開示の目的では溶解の基準としては考慮しない。さらにこの発明の目的のために、特性を議論する際には酸と塩（または「アニオン」）は互換性があるものとして言及するが、それは酸（プロトン化）およびアニオン（塩、脱プロトン化）の形の相対的な量はｐＫａおよび薬剤ｐＨにより当業者なら誰でも知っている式で簡単に計算できるからである。特によい結果がゲンチジン酸、ベンゼンスルホン酸、および／またはサッカリンを、単独でまたは組み合わせて用いて達成されている。この実施例では加水分解に対するベクロニウムの化学安定性が特にこのクラスの添加物類のここで論じた濃度により非常に増進することを証明し、一方でこれらの基準を満たさない他の添加物は安定剤としてずっと効果的でないか、または事実上（酢酸の場合の様に）実際に薬剤の劣化を促進するかの何れかである。
【０００７】
当発明において、薬剤安定化有機アニオンは、総合的には、一般に薬剤に対して、より正確には、薬剤の分子上のカチオン基（通常は第四アンモニウム基）のモルに対して、極めてモル過剰である。つまり、薬剤が１つ以上のカチオン基を持っている、例えばパンクロニウムの様な場合、モル比は有機アニオンのモル数の合計を薬剤分子のカチオン基のモル数の合計で割ったものとして計算するべきである；後者は薬剤のモル数に１分子当たりのカチオン基の数を乗じて計算され、通常は１か２の何れかである。好まれるモル過剰率は（このモル比から１を引いて１００を乗じて計算する）は約１００％以上（すなわち、モル比は２：１）となることが好ましく、約２００％以上となることがより好ましく、さらにベクロニウムの場合、約８００％以上となることが最も好ましいが、例外は１０以上の炭素がある有機アニオンの場合でここでは好まれる比はゼロ（過剰無し）以上の何であってもよい。理論に束縛されるものではないが、１００％以上のモル過剰率で、薬剤のわずかな対イオン（臭素、塩素、他）および分子上のカチオン基または他の塩基性の（すなわち、アミノ）基に結合したすべての水酸化イオンの両方を置きかえる最良のチャンスがあると考えられている。
【０００８】
今書いたとおりこのクラスの幾つかの薬剤は１つを超えるカチオン（第四級アンモニウム）基を持っているが、ベクロニウムの様なこのクラスのモノ第四級を代表するものは、心血管系副作用が少なく動力学的に優れているため臨床用途には一層より強く好まれる。本発明ではこのクラスのモノ第四級薬剤が好まれ、なかんずくベクロニウムがとりわけ好まれている。
【０００９】
ここにより詳細に論じる様に、疎水性および慎重に選定されたｐＫａの相乗作用を持つ特定の有機アニオンは、塩基または薬剤のカチオンの形（すなわち、対イオンが無い）の何れかと有機塩の形で、または薬剤の溶液または分散液内で結合すると、第四級アンモニウム神経筋遮断薬クラスの薬剤に対する非常に効果的な薬剤安定化賦形剤である。例えば、ゲンチジン酸エタノールアミンの添加は例え２から３％の濃度でも強力な薬剤安定化効果を持つ。意味深いことに、ゲンチジン酸エタノールアミンにはベンゼンスルホン酸およびサッカリンと同様に静脈注射薬剤処方に安全に用いることができるという歴史がある。理論に束縛されるものではないが、薬剤安定化賦形剤として作用するものとして発見された有機イオンに求められるｐＫａの範囲、つまり０．５〜３．５、またはより好ましくは１．５〜３．０は、酸が薬剤の分子と会合している水酸基を置換できる程度に強いが、しかし酸が強すぎると薬剤上の第四級アンモニウム基との結合がより緩やかになってしまう、ほど十分強い必要があると考えられている。かくして、最も好まれる酸（アニオン）であるゲンチジン酸（ゲンチセート）のｐＫａは約２．９でこのクラスの代表的な薬品類のｐＫｂより低く、しかし単離した自由アニオンの形のゲンチセートがエネルギー的に有利なほどには低くない（勿論、水化物の形で）。ｐＫａが約０．５より大きいこと、モル過剰、および十分に大きな炭素数が必要であることの例として、臭化水素酸（ＨＢｒ）のｐＫａが約−９（負数の９）であること、および非常に不安定な臭化ベクロニウム分子がＨＢｒとベクロニウムの等モルからなる生成物であると見なすことができることを考慮すればよい。アニオン類のモル過剰が必要だというさらなる証拠は後出の実施例の１つで与えられていて、ここではアミノ酸グリシンが臭化ベクロニウムに組み入れられているが、それぞれのグリシンの分子が１つのアニオンと共に１つの陽電気に帯電した基を持ち込むため、両性イオン化合物を加えた正味の結果は単純なアニオンのモル過剰率の加算で得られるものと同一ではない。
【００１０】
アニオン上の疎水基は、そのアニオンが少なくとも６つの炭素原子を最も好ましくは隣接した疎水基として持つ様な場合、アニオン性化合物とカチオン性薬剤との結合、または会合性、さらには続く安定性を１つ以上の効果の組合せにより向上させることができ、これには：Ａ）薬剤の疎水部分（これはこのクラスの薬剤ではかなりのＭＷである）との疎水的相互作用；Ｂ）並進エントロピーの減少およびこの結果として、例えば、原子カチオンまたはアミノ酸よりも大きな分子量によるより強い結合；Ｃ）薬剤および／または薬剤に結合したアニオンと結合する際に、十分に疎水性の局所的周囲状況（または「環境」）を薬剤の回りに、特に易変性の基の位置に作ること；およびＤ）水に乏しい領域を含む系において他の添加物の力による水領域への分配の減少、が含まれる。
【００１１】
要約すれば、アニオン・薬剤間の電荷相互作用の相乗効果があるかもしれず、これらの相互作用がアニオン上の疎水基によるもので、かつ順繰りにこれが添加物または他の添加物または脂質マトリックスによる疎水化／水分除去効果に対して添加物的または相乗的であり得る。脂質マトリックスは次の１つ以上を含むことができる。第１に、グアニジン、尿素、またはチオシアナートイオンの様なカオトロピック剤（カオトロープ）を、ある意味で、水の分子間の水素結合を分離することにより水を「もっと疎水性」にするために用いることができる。第２に、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ化合物）またはさほど好ましくはないがグリセリンを組み入れることも可能で、これらは水溶性であるにもかかわらずかなり疎水性で、好まれるＰＥＧの場合では温度が増すと共にさらにそうなる；ＰＥＧの好まれる濃度は重量で約１５および４０％の間である。さらに第３に、後出のいくつかの実施例で示す様に脂質または界面活性剤のミクロ構造を行使することができ、ここでは逆リオトロピック液晶相素材の粒子、すなわち逆立方相および逆六方相素材の好ましいミクロ構造の成分を組み入れ、水寄りでそのため加水分解的に不安定な基に対してより優しい疎水性領域をもたらす。実施例で示す様に、本発明による好まれるアニオン類の一つを組み入れることで実際に薬剤の分子を、疎水性アニオンおよび強いイオンペアリングとの連携のおかげで、疎水性物質に富んだ粒子（これは粒子マトリックスおよび水の間で測った分配係数により定量化されている）にすることができ、かくして薬剤・アニオン電荷相互作用、薬剤・アニオン疎水性相互作用、および薬剤・アニオン・粒子の３方向の相互作用間の有益な相乗効果を明らかにしている。
【００１２】
当発明による実用的なアニオン性化合物については、１つまたは２つだけアニオン基を持つ化合物が好まれ、さらには１つだけアニオン基を持つものが特に好まれるが、ここでは上で論じたところにしたがって約７未満のｐＫａを持つ場合にのみイオン性基はアニオンと見なされる。つまり、本発明の薬剤においては、約７を超えるｐＫａの酸はこの薬剤内ではイオン化されないｐＨということである。１つを超えるアニオン基を持つ化合物の場合の炭素の数は、当発明の文脈においては、炭素の数をアニオン基の数で割って計算されるべきである。かくして、例えば、化合物ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）については、炭素の数１０、がアニオン基の数、ｐＫａ群を考慮した３で割られる（ｐＫａ１＝２．０、ｐＫａ２＝２．７、ｐＫａ３＝６．２、およびｐＫａ４＝１０．０の値である）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のために好まれる製薬成分は非−脱分極骨格筋弛緩薬のクラスに属するもので、最も好まれるものはそのクラス内の第四級アンモニウムステロイド性遮断剤化合物であり、これらに制約されないが、これには、ベクロニウム、ロクロニウム、アルクロニウム、デカメトニウム、ラパクロニウム、パンクロニウム、３−デアセチルパンクロニウム、３−デアセチルベクロニウム、ピペクロニウム、ロクロニウム、および３−デアセチルピペクロニウムの塩が含まれる。その他の第四級アンモニウム化合物で非−脱分極骨格筋弛緩薬のクラスに属するものには、アトラキュリウム、ベンゾキノニウム、ドキサキュリウム、ミバキュリウム、Ｃ−カレバッシン、デカメトニウム、ファザジニウム、ガラミン、ヘキサカルバコリン、ヘキサフルオレニウム、ラウデキシウム、レプトダクチリン、メトクリン、およびツボクラリンの塩が含まれる。これらのそれぞれの筋弛緩化合物は第四級アンモニウムカチオン基（または原子、厳密には）、およびとりわけステロイド性の骨格鎖を伴った、かなりの疎水性部分を持っている。エステル（一般には酢酸エステル）のような加水分解しやすい基が存在するために加水分解に関して不安定なものはこの開示においては特段の関心事で、とりわけベクロニウムがエステルの加水分解により速やかに分解するために特に重要である。とりわけこのクラスのステロイド性化合物はステロイド性骨格鎖に直結した加水分解性エステルを持ち、このことがステロイド性骨格鎖および当発明による有機アニオン類の間の疎水性相互作用のために、当発明をとりわけ有効なものにしている、というのはステロイド性薬剤の場合にはこの相互作用が有機アニオンおよび加水分解性の基の間の一層の親密な連携を、したがって後者の保護を促進しているからである。
【００１４】
当発明を実施する中で、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は６つ以上の炭素原子、および０．５〜３．５（１．５〜３．０がさらに好ましい）の範囲のｐＫａを伴った１種類以上の有機アニオン類と混合される。これらの有機アニオン類のそれぞれが薬剤の加水分解による分解を制限する安定剤として作用することが見いだされていて、多分それは加水分解的に易変性の薬剤上の基と水との接触を制限することによるものであろう。薬剤（または実際には、上で定義した様に薬剤分子のカチオン性分子）に対する有機アニオン類のモル過剰率は約１００％以上が好ましく、約２００％以上がより好ましく、さらにベクロニウムの場合は約８００％以上が最も好ましいが、例外的に１０以上の炭素の有機アニオン類ではモル過剰は必要としない。ゲンチジン酸、ベンゼンスルホン酸、およびサッカリンは当発明を実施する上でとりわけ好まれる有機アニオン類である；しかしながら、さらに薬学的に注射に容認される他のいくつかの物質も薬学的活性の加水分解部分のために疎水性環境を作る様に機能する限り、使用することができる。他の適切な有機アニオン類の例にはグリココール酸、Ｎ−アセチルトリプトファナート、ジアシルホスファチジルグリセリン、トルエンスルホン酸、およびトコフェロールホスファートが含まれる。
【００１５】
このクラスの薬剤は水溶液中では通常アルカリ性であるため、酸の形の添加物（いわば、プロトン化した有機アニオン）を加えることはこの酸の最初の部分が薬剤により脱プロトン化されることになってしまう。この先は、さらに望む薬剤のｐＨにより、通常は追加的な塩基を必要とし、これにより望ましくない低ｐＨを防ぎさらに有機添加物を溶解度の高い塩の形にするという両方をおこなう。これを達成するために好まれる塩基類がここに記載されているが、最も好まれるのはナトリウムまたはカリウムの水酸化物、ピペリジン、およびエタノールアミンである。実際、この研究の途中で塩基上の水酸基の数が増えるにつれ、薬剤の安定性という面からは有利でなくなること、および単純な塩基の方が塩基アミノ酸より有利であることが見いだされた；好まれる塩基は１分子当たり最大で１つの水酸基を持っている。エタノールアミンは水酸化アルカリと共に、好まれる塩基である。ピペリジンはこのクラスの薬剤を安定させるという意味ではより効果的であるが、注射製品における安全使用の実績がなく、この点からエタノールアミンほどには好まれない。
【００１６】
薬剤およびアニオンの組合せは液体キャリヤー内で処方されている方が好ましい。しかしながら、さらにピル、タブレット、またはトローチ剤の様なマトリックス材料で実施することもできる。液体の形なら、薬剤およびアニオンは溶液でも、または分散の形（例えば、エマルジョン）であってもよい。さらに、処方はリオトロピック液晶材料を含む粒子内に組み入れることもできる（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６９９１８０９、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６９８９１９５、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６６３８６２１、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許６４８２５１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎの米国特許公開２００５００７７４９７、およびＡｎｄｅｒｓｏｎの米国特許出願２００４０１５６８１６を参照。これらのすべてを本願に引用して本明細書とする）。有機アニオニオンが存在するため、活性医薬成分（ＡＰＩ）は貯蔵中に加水分解性の分解を受ける頻度が減り、したがって貯蔵寿命が長くなる。この発明により意図された多くの筋弛緩剤にあっては、貯蔵は冷蔵庫温度において行われている。しかしながら、当発明が室温安定性を改善することは当然である。さらに、筋弛緩剤のｐＨは生理的なそれかまたはそれに近いものである。低いｐＨ（例えばｐＨ４）では安定性が向上できる一方で、この様な酸性ｐＨ状態では注射の痛みは増大する。さらにキレート剤、緩衝液、その他を含む様々な他の化合物を本発明による組成物中に含むことができる。水が高度に純粋であること、重金属汚染物質が極めて少ないこと、が本発明の安定性のために不可欠である。
【００１７】
当発明による好ましい実施形態は「すぐに使える」処方で、注射の前に、水（ＷＦＩ）の様な成分の追加も、長期（例えば、１５秒を超える）にわたる震盪も必要としないものである。その様な措置を必要とすることは、外科的または外来手術の状況の中では、複雑化および不便さだけでなく、汚染の可能性および未溶解の粒子物質を注射するという形の危険をもたらす。薬剤、賦形剤（当発明に関しては１種類以上の有機アニオン類を含む）、および場合によっては粒子を、注射用水を含むことが最も好ましいが、液体キャリヤー内に組み入れることで、これらの実施形態はもどし作業を必要としないすぐに使える処方として供給することができる。
【００１８】
これらの医薬品は筋弛緩剤を必要とする人および動物の患者に与えられる。実施例には挿管のために一時的な麻酔を必要とする人間被験者、もしくは外科手術または機械呼吸を必要とする人間被験者が含まれる。これらの医薬品は単独でまたは他の医薬品（例えば、麻酔薬、他）と組み合わせて与えられる。これらの医薬品は注射（例えば、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｉ．ｍ．（筋肉内）、ｓｕｂＱ、他）、または他の経路（経口、鼻腔、舌下、経皮、直腸、眼球、他）で与えられることが好ましいが、静脈注射が最も好まれている。処方は液体の形にされることが好ましい；しかしながら、処方はさらにタブレット、ピル、トローチ剤、カプセル、経皮貼布、他で与えることもできる。ここに記載した水が欠乏した賦形剤環境（例えば、疎水性領域および拡張した極性・無極性界面の存在）を利用していない市販の処方に比べて、酸性ｐＨが少ない本発明による剤は、当剤を他の剤、例えばチオペンタールナトリウムまたはその類縁の様な鎮静剤と組み合わせて投与した場合に沈殿の危険性を低減することができる。ここに記載した医薬品の液体分散物はカテーテル経由で送り込むことを可能にする（ボーラス投与、メンテナンス投与、持続注入、他）。
【００１９】
＜実施例＞
後出の実施例においてベクロニウムに関するＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析結果が報告されているが、以下にＨＰＬＣ測定のパラメータを示す。ＨＰＬＣシステムは島津のＶＰシリーズで以下の構成機器から成る：ＳＰＤ・・ＭＩＯＡダイオードアレーディテクター、ＳＩＬ・・ＩＯＡＤオートサンプラー、ＬＣ・・ＩＯＡＴポンプ、ＳＣＬ・・ＩＯＡコントローラ、および島津ＥＺスタートバージョン７．２ＳＰＩ改訂Ｂソフトウェア。クロマトグラフィーのパラメータ：移動相・・６０％アセトニトリル、２５％メタノール、１５％の０．１モル濃度ＴＭＡＨ（ｐＨ６．５）、カラム・・２５ｃｍ X ４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＣｌ８ ５μｍ、波長・・２１０ｎｍ、注入容量・・５μＬ、流速・・１．０ｍＬ／分、標準調整・・０．００１ＮのＨＣＬ／メタノール中に１ｍｇ／ｍＬ、およびサンプル調整・・１ｍｇ／ｍＬ・・未希釈。
【００２０】
水に１ｍｇ／ｍＬ溶解し、研究途上で種々のｐＨ値に対して中和した臭化ベクロニウムのサンプルによると、上で定義したこれらのコントロール溶液の貯蔵寿命（すなわち、薬剤の有効性の１５％が失われた時点）は、次の様にｐＨおよび温度の関数である：
ｐＨ６および２５℃におけるベクロニウムの場合、マレイン酸塩ＴＲＩＳ緩衝液およびＨＣｌ酸性化ベクロニウム溶液の両方で１週間に少し欠ける貯蔵寿命を記録した。
【００２１】
＜実施例１＞
当実施例においては、種々のｐＫａおよび炭素数を持ついくつかのアニオン性化合物についてそれらが溶液中のベクロニウムを安定化させる能力を比較した。とりわけ、以下のアニオン類（または酸、滴定の状態による；ここでは両方の用語がこれらの化合物を意味する）について調査しそのｐＫａおよび炭素数を記載してある。
【００２２】
次の表は時間経過に対する安定性をＨＰＬＣで検査するために作成した化合物を示す。それぞれのサンプルはおよそ１ｍｇ／ｍＬの臭化ベクロニウムを含んでいた。それぞれのサンプルはｐＨ６．０まで滴定したが、例外は塩酸とオクタノン酸のサンプルでこれらはそれぞれｐＨ６．７および６．９まで滴定した；表の６列目はｐＨを滴定するために用いた化合物の実体を示し、最後から２番目の列は目標とするアニオン濃度を示し、最も右の列がベクロニウムに対する有機アニオンのモル過剰率を示している。同様に最初の２つの記入はコントロールであり、大半のサンプルに比べ無視できる量の酸を含む。表に記入された全ての数値は実際に記録されたグラム表示の重量である：
【００２３】
【表１】
サンプルは表示どおりベクロニウムの有効性について１週間または２週間の時点でＨＰＬＣにより分析し、その結果は次の表に示してあり、最後の蘭にＨＰＬＣで判定したベクロニウム濃度をｍｇ／ｍＬで示している。
【００２４】
【表２】
＊２つのサンプルでは注入に誤りがありＨＰＬＣのデータ入手が不能であった
【００２５】
表からいくつかの点が注目に値する。第１に、より差異がある２５℃およびとりわけ４０℃のデータに焦点を合わせ、１週目の結果および２週目の結果に注目すると、明らかに最も安定している溶液は次の添加物のものである：サッカリン、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびゲンチジン酸。第２に、酢酸は安定性に対して非常に有害で、このことは従来技術ではこれらの薬剤の溶液の緩衝液として酢酸を使用する様に教えていることからとりわけ重要なことである。オクタン酸も、似た様なｐＫａ（約４．５）でありしかし炭素数はずっと高いが同様に悪く、ｐＫａの影響が非常に強いこと、とりわけ全ての安定のために、それどころか安定性が実際に減少することを回避するために、ｐＫａは４未満、好ましくは約３．５未満でなくてはならないことを示している。最近市販されている酢酸緩衝液（または酢酸）を組み入れた処方は本発明から離れたことを教えていることは明らかである。理論に束縛されるものではないが、酢酸およびオクタノン酸と同様に、カルボン酸のｐＫａが４．５近く（またはより大きい）の場合、これらの処方で使われるｐＨではかなりの割合の酸がプロトン化していて強い水素結合が得られるようになっていて、このことは薬剤周辺の局所環境の極性を事実上増加させ、および／または加水分解に関係する分子衝突を促進する。第３に、添加剤の３％の濃度は１：１のモル比よりも大幅により効果的である。
【００２６】
上の結果の中で、最も効果的に安定化させる酸のｐＫａは約３．５未満で、すなわち、ゲンチジン酸（ｐＫａ２．９）、サッカリン（２．０）、およびベンゼンスルホン酸（０．７）で、一方ｐＫａが約３．５を超えるものは明らかに効果が少なく、すなわち、マレイン酸（３．９）、アスコルビン酸（４．１）、コール酸（５．０）、およびデオキシコール酸（ｐＫａ約５．７）である；ｐＫａが３．４のＮＡＴ（Ｎ−アセチルトリプトファン）は高温では非常にまずい働きであったが、これは単に添加物そのものが加水分解してトリプトファンと酢酸になったためかも知れない。さらに、最適なｐＫａは約０．５〜３．５、またはより好ましくは１．５〜３．０の範囲にあるべきで、これは酸が薬剤上の水酸化イオンを置きかえるだけ強い必要がある一方で、これより強い酸（すなわち、ｐＫａ＜０．５、または＜１．５）では薬剤上の第四級アンモニウム基にしっかりとは結合しないことを根拠にしている。
【００２７】
繰り返しになるが、本発明の中で最も効果のある安定化化合物は疎水基を伴った有機アニオンの有機塩で、そのアニオンのｐＫａは約４未満、さらに約０．５〜３．５の範囲が好ましく、さらに約１．５〜３．０の範囲が最も好ましい。有機アニオンの疎水性の特性を十分に断言するためには、アニオン性化合物は少なくとも６つの炭素原子を含む必要がある。アニオン上の疎水基はアニオン性化合物のカチオン性薬剤に対する結合をいくつかの効果により改善することが可能で、これには水領域内への分配の減少、薬剤の疎水部分（これはかなりのＭＷとなる）との疎水的相互作用、および、例えば、原子カチオンまたはアミノ酸よりも大きな分子量による並進エントロピーの減少を含む。要するに、アニオン上の疎水基のおかげで、アニオン・薬剤間の電荷相互作用およびこれらの相互作用の間に相乗効果があり得るということである。
＜実施例２＞
【００２８】
水溶ポリエチレングリコール類の安定性促進効果を様々の添加物を含む溶液を作り、それぞれのサンプルに臭化ベクロニウムを１．０ｍｇ／ｍＬ入れ、次いで１週間の貯蔵の後に化学的に変わっていない（すなわち、劣化していない）臭化ベクロニウムの量を比較して検査した。かくして、混合物を作った日、および１週間時点でそれぞれのサンプルのＨＰＬＣ分析を実施した。臭化ベクロニウムの劣化は十分に早いのでこれは安定性促進効果を示している。それぞれのサンプルは二重に作られ、一方は室温で保管され他方は冷蔵庫内で保管された。
【００２９】
元来１．０ｍｇ／ｍＬ含んでいた溶液の１週間後の臭化ベクロニウムのＨＰＬＣによる検定の結果。
冷蔵サンプル：
コントロール・・０．３２２ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．９３７ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．６６９ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・値の計算不能；結合不良
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．９７３ｍｇ／ｍＬ
室温サンプル：
コントロール・・０．３４１ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．８１４ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．５０８ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・０．４８６ｍｇ／ｍＬ
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．７７８ｍｇ／ｍＬ
２週間時点のＨＰＬＣ結果
室温：
コントロール・・０．３２９ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．７００ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．４２２ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・０．０２８ｍｇ／ｍＬ
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．８３５ｍｇ／ｍＬ
冷蔵サンプル：
コントロール・・０．１２７ｍｇ／ｍＬ
０．０５％ＥＤＴＡ・・０．４５６ｍｇ／ｍＬ
１０％Ｐ８５＋３％ビタミンＥ・・０．２８３ｍｇ／ｍＬ
７０／３０グリセリン／水＋ＥＤＴＡ・・検出せず
６０／４０ＰＥＧ３３５０／水＋ＥＤＴＡ・・０．５４２ｍｇ／ｍＬ
【００３０】
これらの結果はベクロニウム安定性がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の追加により著しく増加することを論証している。ＰＥＧ３３５０はその分子量が大きいため、浸透圧モル濃度を大きくは増加しないという付加的な利点がある。この添加物は温度を下げるよりも効果的で、さらにいくつかの測定では分解量を室温で約３倍（すなわち、６７％超）を超えて、冷蔵庫温度では約１０倍（９０％）を超えて減少させた（１週間時点において）。この実験により報告された驚くべき結果、すなわち室温安定性が冷蔵庫温度のそれに匹敵する様だということは、部分的にはＰＥＧおよびＰＥＧ関連界面活性剤の温度逆依存性によるものである。とりわけ、温度が上がるに連れ、ＰＥＧに富んだ領域が薬剤にとって保護となるものを形成する。
＜実施例３＞
【００３１】
この実施例においては有機アニオンのグリココール酸がベクロニウムの安定性を改善することを示している。第四級アンモニウムステロイド性神経筋遮断薬臭化ベクロニウムを含む逆立方相は、最初に臭化ベクロニウム（Ｃｈｅｍ Ｐａｃｉｆｉｃ）０．１１１ｇｍを０．０１Ｎの塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．２８３ｇｍに溶解して作った。溶解後、ビタミンＥ１．２７０ｇｍおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２２（Ｅｔｈｏｘ）２．８５９ｇｍを加えた。よくかき混ぜた後の原料は光学的には等方性で高粘度であった。次に、グリココール酸ナトリウム溶液をアニオン性界面活性剤のグリココール酸水和物（Ｓｉｇｍａ）０．２１７ｇｍ、ＬＯＮ水酸化ナトリウム０．４７４ｇｍ、および蒸留水１５．３１７ｇｍを混合して作った。グリココール酸のｐＫａはおよそ３．５で（ここに用いた濃度において）、２６炭素原子である。
【００３２】
次いで、グリシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）０．３０１ｇｍを１．３６％グリココール酸ナトリウム溶液１４．６９８ｇｍに溶解した。それから立方相４．９９０ｇｍの量を界面活性剤溶液に加え、最初にホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００）を用いて２９．５ｋＲＰＭで１分間、次いでマイクロフルイダイザーを１８ｋｐｓｉでそれぞれ１．５分ずつ４回用いて分散した。臭化ベクロニウム分散物は氷酢酸（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、カリフォルニア州ガルデナ）を用いて７．３から５．２にｐＨ調整した。分散物は次いで０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、アイルランド）を用いてろ過した。微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）モードで作動するＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｖａｒ顕微鏡による観察で、２００〜３００ナノメートル台の粒子径が達成されていることが示された。ｐＨ５．１の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は初期には４．１２ｍｇ／ｍＬと検定された。３週間後、ｐＨ５．１の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は３．１９ｍｇ／ｍＬと検定された。単純な水溶液中において臭化ベクロニウムが急速に分解するという観点から、このことは薬剤の分解速度が著しく低下したことを表している。
【００３３】
さらにほとんど同一の組成の別のサンプルを作り安定性を検定した。その実験において、ｐＨ５．２の分散液中の臭化ベクロニウムの濃度は初期には３．４９ｍｇ／ｍＬと検定された。４週間後２５℃で、散液中の臭化ベクロニウムの濃度は３．４１ｍｇ／ｍＬと検定され、有効性が９７．７％保持されたことを示した；これは有効性が約２週間で初期の８５％まで低下する同一ｐＨおよび温度のベクロニウムのコントロール溶液の貯蔵寿命に対して何倍もの改善である。
＜実施例４＞
【００３４】
第四級アンモニウムステロイド性神経筋遮断薬臭化ベクロニウムを含む、おそらくは六方の逆液晶相材料は、先ず精製したホスファチジルコリン、ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎＴＭ９０Ｇ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｃｉｔｈｉｎ社、コネチカット州オックスフォード）０．９００ｇｍ、およびジミリストイルホスファチジルグリセリンＮａ／ＮＨ４塩（ＮＯＦ社、日本）０．３００グラムをクロロホルム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）１９．２４７ｇｍに溶解する。ジミリストイルホスファチジルグリセリン（ＤＭＰＧ）は約３．０のｐＫａおよび炭素数３４を持つ。溶液を１００ｍＬ丸底フラスコに移しクロロホルムを５ミリバールの真空（ＢｒａｎｄＴｅｃｈ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）で２０分間引いて蒸発除去した。次いで、臭化ベクロニウム（Ｃｈｅｍ Ｐａｃｉｆｉｃ）０．０３０ｇｍを蒸留水０．２５３ｇｍに溶解した。溶解した時点で、ＰＣ／ＤＭＰＧの均質な混合物０．８０７ｇｍをベクロニウム溶液内に完全に混合し粘度のある逆六方相を作った。次に、２０％ポリエチレングリコール３３５０溶液を、ＰＥＧ３３５０（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ミシガン州ミッドランド）２．６７２ｇｍおよび蒸留水１０．６８１ｇｍを混合して作った。臭化ベクロニウム六方相０．５０４ｇｍの量を２０％ＰＥＧ３３５０溶液中に分散し、ホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ３０００）を用いて１８．８ｋＲＰＭで１分間分散した。１ｍｇ／ｍＬの臭化ベクロニウム分散物を０．１Ｍ塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を用いて７．３から５．８までｐＨ調節した。次いで分散物を０．４５ミクロンＰＶＤＦシリンジフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、アイルランド）を用いてろ過した。 微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）モードで作動するＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ Ｐｏｌｙｖａｒ顕微鏡の観察により、ほとんどが２００〜５００ｎｍの四角形粒子で一部は長さ５００ｎｍの棒状になっていることを示した。この棒状の形態は少なくとも部分的には逆六方相になっている分散材料に関連するものと考えられている。
【００３５】
臭化ベクロニウムの分散はドップラー電気泳動光散乱解析のためにゼータ電位測定モードにセットしたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＤＥＬＳＡ４４０ＳＸを用いて分析した。この分散液は適切な感知レベルとするために１：５に水で希釈した。３つの角度を用いた測定のゼータ電位分布の結果は、中心を−５５ｍＶに持つ分布を示し、これは安定した分散を作るのに十分に強いゼータ電位である。この強い負のゼータ電位は粒子中の高濃度のＤＭＰＧまで遡ることができる。ＤＭＰＧおよびグリココール酸の両方ともｐＫａが４未満で炭素数が６より大きい有機アニオンである。
＜実施例５＞
【００３６】
立方相は、トコフェロール：ＰＣの比がおよそ１．０９：１の化合物を混合し、次いで臭化ベクロニウムの１０％溶液をこの疑似成分が化合物の１４．５％および３３％の間になるまで加えて作った。アニオン性の脂質ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセリン；ｐＫａおよそ３．０、ｎ＝３４）を立方相を基準として１０％のレベル、したがってカチオン性薬剤に対してモル比で約２：１組み入れると、ゼータ電位が−２５ｍＶである分散液ができた。さらにデオキシコール酸ナトリウムを立方相の５％組み入れることにより、ゼータ電位は−３５ｍＶまで増加した。この立方相を水の７０ｗｔ％グリセリン溶液中に分散した。ｐＨは６．１であった。
【００３７】
２５℃で６週間貯蔵後、このサンプルのベクロニウムの検定値は初期値の８６％で、したがってここに定義した貯蔵寿命は６週間余りであった。これはこの温度およびｐHのベクロニウムのコントロール溶液に対して６倍の改善を意味する。
＜実施例６＞
【００３８】
この実施例においては、ポロキサマーをベースとした立方相をカチオン性粒子として分散し、陽電荷は薬剤のそれによるものとして、さらにベンゼンスルホン酸ピペリジンを安定剤として加えた。８ｍLの試験管内に臭化ベクロニウム（Ｐｏｌｉ）０．１９４およびＨＰＬＣ級の水１．８１４ｇｍを加えた。すべての臭化ベクロニウムが溶解するまでサンプルをかき混ぜた。２本目の８ｍLの試験管内に、臭化ベクロニウム０．１９５ｇｍおよびリナロオール（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．７９３ｇｍを加えた。すべての臭化ベクロニウムが溶解するまでサンプルを激しくかき混ぜた。３０ｍＬのビーカー内に１０％臭化ベクロニウム溶液１．８５２ｇｍ、リナロオール中の１０％臭化ベクロニウム溶液１．３８４ｇｍ、および３．１０６ｇｍのＬ１２２を加えた。均質になるまでサンプルをかき混ぜた。
【００３９】
ビーカー内に、ベンゼンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．８３７ｇｍおよび蒸留水２７１．６０ｇｍを加えた。ベンゼンスルホン酸が溶解するまでサンプルをかき混ぜた。次いでサンプルを０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通してろ過しベンゼンスルホン酸から不純物を取り除いた。４００ｍＬビーカー内に、立方相５．１９ｇｍおよびベンゼンスルホン酸溶液２５４．８１ｇｍを加えた。サンプルを２分間ホモジナイズし、次にミクロ流動して立方相を分散した。１５０ｍＬビーカー内に、この分散液６０．００ｇｍを加えた。サンプルの当初のｐＨは１．９２であった。ピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えてサンプルのｐＨを５．８０に調整した。
本発明によるこのベクロニウム処方の、４℃の貯蔵温度において１８週間の検定値は初期値の１００％であった。
＜実施例７＞
【００４０】
この実施例は水面上の脂質ベースの立方相内へのベクロニウムの分配がグリココール酸（ｐＫａ３．５、２６炭素）の存在により著しく増大することを報告し、したがってグリココール酸との結合によりベクロニウムの有効な疎水性が増加したことを論証している。この疎水性環境こそが、水と薬剤の易変性の基との間の接触を制限するための、当発明の中心なのである。
【００４１】
ＨＰＬＣ測定による互いに平衡な立方相および水相中のベクロニウム濃度は立方相・水分配係数が非常に高く、とりわけ、ＫＱＷはここで論じた好ましい範囲のｐＫａの二分子層結合アニオン性化合物を組み入れることによりさらに増加することを示した。測定されたデータは以下の通りであった：
帯電した界面活性剤無しの立方相内のベクロニウム
立方相内の濃度＝１０．０ｍｇ／ｍＬ
水相内の濃度＝０．００６ｍｇ／ｍＬ
Ｓｏ、ＫＱＷ＝１６６７ ｌｏｇＫＱＷ＝ ＋３．２
帯電した界面活性剤（グリココール酸ナトリウム）有りの立方相内のベクロニウム
立方相内の濃度＝１０．６ｍｇ／ｍＬ
水相内の濃度＝０．００１ｍｇ／ｍＬ
Ｓｏ、ＫＱＷ＝１００００ ｌｏｇＫＱＷ＝ ＋４
かくして、グリココール酸の組み入れにより脂質相内への分配が桁違いに増大した。
【００４２】
当発明は好まれる実施形態の観点から記載されてきたが、当発明が添付した請求項の精神と範囲内で変更して実施できることは当業者には認識できるであろう。
＜実施例８＞
【００４３】
３％のサッカリンを有機アニオン（ｐＫａ＝２．０、７炭素）とする上の実施例１の処方＃１６を、市販のチオペンタールナトリウム製品（２５ｍｇ／ｍＬナトリウムチオペンタール、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによる）との比較のためにテストした。チオペンタール処方は添付文書にしたがって作り、同容積の処方＃１６と混合し、混合直後、および混合の２分、１０分、および４時間後に混合物の沈殿の兆候を検査した。コントロールとして、臭化ベクロニウムの市販されているＥｓｍｕｒｏｎ処方を説明書にしたがって戻し、次いで同様の方法でチオペンタール溶液と混合した。
【００４４】
Ｅｓｍｕｒｏｎ処方では広範にわたる沈殿物が観察された一方で、対照的にこの発明によるサッカリン含有処方では、４時間時点においてすら沈殿物のトレースしか認められなかった。かくして、本発明によるこの実施形態は、利便性および安全性の両観点から、市販されているチオペンタールナトリウム処方と、直接に接触および混合する上で相溶性があるという明確な長所がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬；および
１種類以上の少なくとも６つの炭素原子を持ちさらに０．５より大きく４．０より小さいｐＫａ（酸解離定数）を持つ有機アニオン類を含み、前記の１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬および前記の１種類以上の有機アニオン類が水溶液または水性分散液に溶解している、筋弛緩剤。
【請求項２】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬の少なくとも１つの性状がステロイド性である、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項３】
１種類以上のステロイド性の第四級アンモニウム神経筋遮断薬がモノ第四級である、請求項２に記載の筋弛緩剤。
【請求項４】
前記第四級アンモニウム、神経筋遮断薬が、ベクロニウム、ロクロニウム、アルクロニウム、デカメトニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、３−デアセチルパンクロニウム、３−デアセチルベクロニウム、ピペクロニウム、および３−デアセチルピペクロニウムから成る群から選定される、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項５】
前記第四級アンモニウム、神経筋遮断薬が、アトラクリウム、ベンゾキノニウム、Ｃ−カレバッシン、デカメトニウム、ドキサキュリウム、ファザジニウム、ガラミン、ヘキサカルバコリン、ヘキサフルオレニウム、ラウデキシウム、レプトダクチリン、メトクリン、ミバキュリウム、およびツボクラリンの塩の１つを含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項６】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の第四級アンモニウム基に対する前記の１種類以上の有機アニオン類のモル過剰率が約１００％以上である、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項７】
前記のモル過剰率が約２００％以上である、請求項６に記載の筋弛緩剤。
【請求項８】
前記のモル過剰率が約８００％以上である、請求項６に記載の筋弛緩剤。
【請求項９】
１種類以上の有機イオン類のｐＫａが０．５から３．５の範囲にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１０】
１種類以上の有機イオン類のｐＫａが１．０から３．０の範囲にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１１】
１種類以上の有機アニオン類が、ゲンチジン酸、サッカリン、グリコホール酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルトリプトファンおよびジミリストイルホスファチジルグリセリンから成る群から選定される、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１２】
１種類以上の有機アニオン類がゲンチジン酸またはサッカリンを含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１３】
１種類以上の有機アニオン類がサッカリンである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１４】
注射に安全な、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１５】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬および前記の１種類以上の有機イオン類のそれぞれがリオトロピック液晶素材を含む粒子内にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１６】
リオトロピック液晶素材が逆立方相である、請求項１２に記載の筋弛緩剤。
【請求項１７】
１種類以上の有機アニオン類が室温で水に５％未満溶解する少なくとも１種類の酸を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１８】
さらにグアニジン塩、チオシアネート、尿素およびポリエチレングリコール化合物の塩から成る群から選定された添加物を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１９】
さらに１分子当たり最大で１つの水酸基を持つ塩基を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２０】
さらにエタノールアミン、ピペリジン、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから成る群から選定された塩基を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２１】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の加水分解劣化を防止または減少させる方法で、第四級アンモニウム神経筋遮断薬と少なくとも６つの炭素原子を持ちさらに０．５から３．５の範囲のｐＫａを持つ１種類以上の有機アニオン類とを水溶液に溶解または分散されるように組み合わせる工程を含む、１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の加水分解劣化を防止または減少させる方法。
【請求項２２】
１種類以上の有機アニオン類がゲンチジン酸およびサッカリンの少なくとも一方を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の第四級アンモニウム基に対する１種類以上の有機アニオン類のモル過剰率が約１００％以上である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬がベクロニウムである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２５】
第四級アンモニウム、神経筋遮断薬がベクロニウムでさらに前記有機イオンがサッカリンである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２６】
前記筋弛緩剤に実質的に酢酸が含まれていない、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２７】
１種類以上の有機アニオン類の全てが約０．５および３．５の間のｐＫａを持つ、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬；および
１種類以上の少なくとも６つの炭素原子を持ちさらに０．５より大きく４．０より小さいｐＫａ（酸解離定数）を持つ有機アニオン類を含み、前記の１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬および前記の１種類以上の有機アニオン類が水溶液または水性分散液に溶解している、筋弛緩剤。
【請求項２】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬の少なくとも１つの性状がステロイド性である、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項３】
１種類以上のステロイド性の第四級アンモニウム神経筋遮断薬がモノ第四級である、請求項２に記載の筋弛緩剤。
【請求項４】
前記第四級アンモニウム、神経筋遮断薬が、ベクロニウム、ロクロニウム、アルクロニウム、デカメトニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、３−デアセチルパンクロニウム、３−デアセチルベクロニウム、ピペクロニウム、および３−デアセチルピペクロニウムから成る群から選定される、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項５】
前記第四級アンモニウム、神経筋遮断薬が、アトラクリウム、ベンゾキノニウム、Ｃ−カレバッシン、デカメトニウム、ドキサキュリウム、ファザジニウム、ガラミン、ヘキサカルバコリン、ヘキサフルオレニウム、ラウデキシウム、レプトダクチリン、メトクリン、ミバキュリウム、およびツボクラリンの塩の１つを含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項６】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の第四級アンモニウム基に対する前記の１種類以上の有機アニオン類のモル過剰率が約１００％以上である、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項７】
前記のモル過剰率が約２００％以上である、請求項６に記載の筋弛緩剤。
【請求項８】
前記のモル過剰率が約８００％以上である、請求項６に記載の筋弛緩剤。
【請求項９】
１種類以上の有機イオン類のｐＫａが０．５から３．５の範囲にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１０】
１種類以上の有機イオン類のｐＫａが１．０から３．０の範囲にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１１】
１種類以上の有機アニオン類が、ゲンチジン酸、サッカリン、グリコホール酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルトリプトファンおよびジミリストイルホスファチジルグリセリンから成る群から選定される、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１２】
１種類以上の有機アニオン類がゲンチジン酸またはサッカリンを含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１３】
１種類以上の有機アニオン類がサッカリンである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１４】
注射に安全な、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１５】
１種類以上の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬および前記の１種類以上の有機イオン類のそれぞれがリオトロピック液晶素材を含む粒子内にある、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１６】
リオトロピック液晶素材が逆立方相である、請求項１２に記載の筋弛緩剤。
【請求項１７】
１種類以上の有機アニオン類が室温で水に５％未満溶解する少なくとも１種類の酸を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１８】
さらにグアニジン塩、チオシアネート、尿素およびポリエチレングリコール化合物の塩から成る群から選定された添加物を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項１９】
さらに１分子当たり最大で１つの水酸基を持つ塩基を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２０】
さらにエタノールアミン、ピペリジン、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから成る群から選定された塩基を含む、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２１】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の加水分解劣化を防止または減少させる方法で、第四級アンモニウム神経筋遮断薬と少なくとも６つの炭素原子を持ちさらに０．５から３．５の範囲のｐＫａを持つ１種類以上の有機アニオン類とを水溶液に溶解または分散されるように組み合わせる工程を含む、１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の加水分解劣化を防止または減少させる方法。
【請求項２２】
１種類以上の有機アニオン類がゲンチジン酸およびサッカリンの少なくとも一方を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１種類以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬の第四級アンモニウム基に対する１種類以上の有機アニオン類のモル過剰率が約１００％以上である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記の第四級アンモニウム、神経筋遮断薬がベクロニウムである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２５】
第四級アンモニウム、神経筋遮断薬がベクロニウムでさらに前記有機イオンがサッカリンである、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２６】
前記筋弛緩剤に実質的に酢酸が含まれていない、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【請求項２７】
１種類以上の有機アニオン類の全てが約０．５および３．５の間のｐＫａを持つ、請求項１に記載の筋弛緩剤。
【公表番号】特表２００８−５３６８６４（Ｐ２００８−５３６８６４Ａ）
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０６７４８（Ｐ２００８−５０６７４８）
【出願日】平成１８年４月１４日（２００６．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４１２１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１３４６２
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０３１９５２４１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１４日（２００６．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４１２１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１３４６２
【国際公開日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０３１９５２４１）
【Ｆターム（参考）】
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