第１級アリルアミン化合物の製法
【課題】アンモニア等価体を不要とし、アンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＡｃ又はＯＣＯ２ＣＨ３を表す。）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させて第１級アリルアミン化合物を製造する。
【解決手段】パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＡｃ又はＯＣＯ２ＣＨ３を表す。）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させて第１級アリルアミン化合物を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、パラジウム触媒を用いて第１級アリルアミン化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、パラジウム触媒を用いるアリル位アミノ化反応では、アンモニアを用いることはできないとされている（非特許文献１）。そのため、種々のアンモニア等価体を用いて反応を行い、一級アミンを得るためにさらに生成物を脱保護する必要があった。例えば、これまでに、4,4-ジメトキシベンズヒドリルアミン（非特許文献２）、トルエンスルホンアミド（非特許文献３）、フタルイミド（非特許文献４）、ジ-t-ブチルイミノジカーボネート（非特許文献５）、アジド（非特許文献６）などをアンモニア等価体とする反応が報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Johannsen, M.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 1689.
【非特許文献２】Trost, B. M.; Keinan, E. J. Org. Chem. 1979, 44, 3451.
【非特許文献３】Bystrom, S. E.; Aslanian, R.; Backvall, J.-E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1749.
【非特許文献４】Inoue, Y.; Taguchi, M.; Toyofuku, M.; Hashimoto, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 3021.
【非特許文献５】Connell, R. D.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845.
【非特許文献６】Murahashi, S.-I.; Taniguchi, Y.; Imada, Y.; Tanigawa, Y. J. Org. Chem. 1989, 54, 3292.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、アンモニア等価体を用いる反応は溶媒等が高価であるという問題がある。
このようなことから、本発明は、アンモニア等価体を不要とし、アンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造する方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明の方法は、パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させて第１級アリルアミン化合物を製造するものである。
【０００６】
前記アンモニア（ＮＨ３）としてアンモニア水を使用し、ジオキサン中で反応させることが好ましい。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、アンモニア等価体を不要とし、アンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させ、第１級アリルアミン化合物を製造する方法である。
Ｒとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アルキレン基、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 3,5-(CF3) 2C6H3-, 1-ナフチル基, 2-ナフチル基, -(CH2) 2Ph, -CH2N(Ts)CH2-、を例示することができ、特にアルキレン基,又はフェニル基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 3,5-(CF3) 2C6H3-,1-ナフチル基, 2-ナフチル基, -(CH2) 3Ph、を例示することができ、特に、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 又は3,5-(CF3) 2C6H3-が好ましい。
ＲとＲ１の組み合わせとしては、Ｒがアルキレン基,又はフェニル基で、Ｒ１が水素原子又はフェニル基であるものを例示することができる。
【０００９】
Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はフェニル基である。
【００１０】
パラジウム触媒としては、例えば化学反応に用いる種々のものを使用することができ、パラジウム錯体、酸化パラジウム、塩化パラジウム、テトラアンミンパラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒は、反応系内でその一部でも溶解するものであれば使用できる。触媒の形態も、例えば粉末、粒状等とすることができる。
特に、有機化合物を配位子としてもつパラジウム錯体が好ましく、例えば脂環式炭化水素であるジエン類（例えばシクロオクタジエン(cod)、ホスフィン化合物（例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリルホスフィン））が配位したものが例示できる。具体的に、Pd(PPh3)4、[PdCl(allyl)]2が挙げられる。
【００１１】
本発明の方法では、溶媒は特に制限はないが、アンモニア等価体が不要でアンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造できるため、高価な溶媒を必要とせず、水または低級アルコールおよび水と混和するＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やジオキサンなどを好適に用いることができる。
【００１２】
反応に用いるアンモニア（ＮＨ３）としては、アンモニア水（１〜２５％）又はアンモニアガスを溶解した溶剤などを例示することができる。アンモニアとして液体アンモニアを使用する場合には、溶媒としてアルコールを用いることが好ましく、アンモニアとしてアンモニア水を使用する場合には、溶媒として含水有機溶媒、又は有機溶媒を含まない水溶液を用いることが好ましい。
溶媒中の各成分の濃度はそれぞれ0.01〜5mol/lであることが好ましい。
この反応の温度は、好ましくは-78〜60℃である。
この反応時間は、数分〜数１０時間程度である。
この反応系には上記成分のほか、適宜、触媒や界面活性剤等の公知の添加剤を添加してもよい。
【００１３】
以上の反応により、下式（化２）
【化２】
で表される第１級アリルアミン化合物が生成物として得られる。生成物は抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的精製法を利用して回収できる。
【００１４】
このようにして製造した第１級アリルアミン化合物は、医薬中間体等の用途に用いることができる。
【００１５】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
なお、パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、または[PdCl(allyl)]2（いずれも和光純薬社製）を用いた。(R)-BINAP は東京化成社製を用いた。アンモニア水（２５％）は和光純薬社製を用いた。
1H NMR と 13C NMR は 日本電子社製のJEOL JNM-ECX-400, JNM-ECX-500または、 JNM-ECX-600を使用した。又、CDCl3 を溶媒とし、テトラメチルシラン (δ = 0、 1H NMR) またはCDCl3 (δ = 77.0、13C NMR)を内部標準物質に用いて測定した。カラムクロマトグラフィーには、シリカゲル（Silica gel 60 、メルク社製）を使用し、調整用薄層クロマトグラフィーには、Wakogel B-5Fを使用した。
【００１６】
＜実施例１＞
表１に示す基質（アリルアセテートまたはアリルカーボネート）（0.3 mmol）を、1,4-ジオキサン／アンモニア水混合溶媒（体積比２／１）に溶解させ、この溶液にPd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)を加えた。アリルアセテートまたはアリルカーボネートの添加量は、表１の反応条件Ａ（0.04M）又はＢ（0.11M）の濃度になるようにした。
反応液を室温にて表１の反応条件Ａ（18時間）又はＢ（12時間）で撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加えて希釈した。反応液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、粗生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／イソプロピルアミン＝１９／１）により精製し、目的とするアリルアミンを得た。反応式を式（３）に示し、結果を表１に示す。
【００１７】
【化３】
【００１８】
【表１】
【００１９】
各実験例の基質の作製方法と、生成物の同定結果を以下に示す。
実験例１
基質であるアリル化合物（(E)-1,3-Diphenylallyl acetate）は、文献Ａ（Nemoto, T.; Jin, L.; Nakamura, H.; Hamada, Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6577.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：(E)-1,3-Diphenyl-2-propene-1-amine (2a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.19 (m, 10H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.0, 136.8, 133.3, 129.3, 128.6, 128.5, 127.5, 127.3, 126.7, 126.4, 57.9.
【００２０】
実験例２
基質であるアリル化合物（(E)-1,7-Diphenylhept-4-en-3-yl acetate）は、文献Ａに従い合成した。
生成物のアリルアミン：(E)-1,7-Diphenylhept-4-en-3-amine (2b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 10H), 5.56 (dt, J =16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.33 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 142.2, 141.7, 135.5, 129.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.2, 125.8, 125.7, 53.4, 39.4, 35.7, 34.0, 32.4. IR (neat): 3365 (N-H), 3026, 2924, 1603 (N-H), 970, 746, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C19H24N+ (M+H+) 266.1903, found 266.1897.
【００２１】
実験例３
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂ（Mori, M.; Kuroda, S.; Zhang, C.-S.; Sato, Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 3263.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclohex-2-enamine (2c). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.22 (m, 5H), 5.98 (appt, J = 4.0, 1H), 3.94 (brm, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.7, 141.2, 128.4, 126.8, 126.7, 126.2, 46.6, 32.3, 26.0, 18.2. IR (neat): 3366 (N-H), 2929, 1597 (N-H), 1493, 1443, 761, 698 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H16N+ (M+H+) 174.1277, found 174.1271.
【００２２】
実験例４
基質であるアリル化合物（2-(4-Methoxyphenyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(4-Methoxyphenyl)cyclohex-2-enamine (2d). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (appt, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (brm, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.41 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.5, 140.9, 133.6, 127.1, 125.3, 113.7, 55.2, 46.6, 32.3, 26.0, 18.1. IR (neat): 3369 (N-H), 2931, 1606 (N-H), 1511, 1247 (C-O-C), 1180, 1038 (C-O-C), 836, 808 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C13H18NO+ (M+H+) 204.1383, found 204.1386.
【００２３】
実験例５
基質であるアリル化合物（2-(3-Nitrophenyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(3-Nitrophenyl)cyclohex-2-enamine (2e). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.14 (appt, J = 4.0 Hz, 1H), 3.95 (brm, 1H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 3H), 1.33 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.3, 143.0, 139.4, 132.1, 129.6, 129.2, 121.5, 121.0, 46.5, 32.8, 26.0, 17.5. IR (neat): 3374 (N-H), 2930, 1525 (N-O), 1348 (N-O), 803, 739 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H15N2O2+ (M+H+) 219.1128, found 219.1141.
【００２４】
実験例６
基質であるアリル化合物（2-{3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-[(methoxycarbony)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-{3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl}cyclohex-2-enamine (2f). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.88 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.16 (appt, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93-3.92 (brm, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.34 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ143.5, 139.1, 131.5 (q, JCF = 33 Hz), 126.3, 123.4 (q, JCF = 273 Hz), 120.43 (m), 46.7, 32.8, 26.0, 17.4. IR (neat): 3379, 2935, 1384, 1281, 1173, 1133, 895, 685 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C14H14F6N+ (M+H+) 310.1025, found 310.1027.
【００２５】
実験例７
基質であるアリル化合物（2-(3-Phenylpropyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(3-Phenylpropyl)cyclohex-2-enamine (2g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.29-7.16 (m, 5H), 5.46 (brm, 1H), 3.22 (brm, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.21-1.51 (m, 10H), 1.35 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ142.5, 140.1, 128.4, 128.2, 125.6, 123.3, 47.8, 35.6, 33.9, 33.0, 29.7, 25.4, 18.5. IR (neat): 3367 (N-H), 2928, 1603 (N-H), 1496, 1453, 1076, 749, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C15H22N+ (M+H+) 216.1747, found 216.1742.
【００２６】
実験例８
基質であるアリル化合物（N-p-Toluensulfonyl-5-methoxycarbonyl-3-piperidene）は、文献Ｃ（Takahata, H.; Suto, Y.; Kato, E.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 685.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：1,2,3,6-Tetrahydro-1-tosylpyridin-3-amine (2h). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.70-5.6 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ143.6, 132.9, 130.1, 129.6, 127.5, 123.5, 51.4, 46.0, 44.7, 21.4. IR (neat): 3371 (N-H), 3036, 2839, 1597 (N-H), 1455, 1345 (S=O), 1165 (S=O), 1092, 970, 819, 684, 571, 550 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H17O2N2S+ (M+H+) 253.1005, found 253.1007.
【００２７】
実験例９
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclopentene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclopent-2-enamine (2i). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.47-7.23 (m, 5H), 6.12 (brm, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ146.6, 135.4, 128.6, 127.7, 127.1, 126.1, 57.3, 34.2, 30.4. IR (KBr): 3390 (N-H), 2931, 1606 (N-H), 1561, 1465, 1369, 1345, 756, 693 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C11H14N+ (M+H+) 160.1121, found 160.1129.
【００２８】
実験例１０
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cycloheptene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclohept-2-enamine (2j). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33-7.20 (m, 5H), 5.89 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.40 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.8, 144.1, 130.1, 128.0, 126.6, 126.5, 54.1, 34.0, 27.5, 27.0, 24.9. IR (neat): 3370 (N-H), 2923, 2850, 1598 (N-H), 1489, 1443, 757, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C13H18N+ (M+H+) 188.1434, found 188.1442.
【００２９】
＜実施例２＞
不斉アリル位アミノ化反応の実施例
1,3-ジフェニルアリルアセテート（76 mg, 0.3 mmol）及び (R)-BINAP (15 mg, 0.024 mmol)を1,4-ジオキサン（4.0 mL）及びアンモニア水(2.5 mL)に溶解し、基質溶液を調整した。一方、[PdCl(h3-allyl)]2 (5.5 mg, 0.015 mmol)と(R)-binap (22 mg, 0.036 mmol)とを、1,4-ジオキサン(1.0 mL)中で５分撹拌し、この溶液を基質溶液に投入し、反応液を室温にて１８時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5.0 mL)を加えて希釈した。この希釈液をジクロロメタンで抽出する工程を３回繰り返し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、粗生成物を得た。
粗生成物を、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／イソプロピルアミン＝１９／１）により精製し、目的とする生成物である(R)-1,3-ジフェニルアリルアミン (44.4 mg, 0.21 mmol)を収率７１％で得た。生成物の[a]D16 = +38.2 (c 0.86, CH2Cl2)であった。ここで、エナンチオマー過剰率は以下の分析条件を用いて決定した。 HPLC (Chiralpak AS-H, Hexane/i-PrOH/Et2NH = 95/5/0.05, flow rate 1.0 mL/min, UV detection at 254 nm) tR = 10.9 min (S), tR = 12.4 min (R).
【技術分野】
【０００１】
この発明は、パラジウム触媒を用いて第１級アリルアミン化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、パラジウム触媒を用いるアリル位アミノ化反応では、アンモニアを用いることはできないとされている（非特許文献１）。そのため、種々のアンモニア等価体を用いて反応を行い、一級アミンを得るためにさらに生成物を脱保護する必要があった。例えば、これまでに、4,4-ジメトキシベンズヒドリルアミン（非特許文献２）、トルエンスルホンアミド（非特許文献３）、フタルイミド（非特許文献４）、ジ-t-ブチルイミノジカーボネート（非特許文献５）、アジド（非特許文献６）などをアンモニア等価体とする反応が報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Johannsen, M.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 1689.
【非特許文献２】Trost, B. M.; Keinan, E. J. Org. Chem. 1979, 44, 3451.
【非特許文献３】Bystrom, S. E.; Aslanian, R.; Backvall, J.-E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1749.
【非特許文献４】Inoue, Y.; Taguchi, M.; Toyofuku, M.; Hashimoto, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 3021.
【非特許文献５】Connell, R. D.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845.
【非特許文献６】Murahashi, S.-I.; Taniguchi, Y.; Imada, Y.; Tanigawa, Y. J. Org. Chem. 1989, 54, 3292.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、アンモニア等価体を用いる反応は溶媒等が高価であるという問題がある。
このようなことから、本発明は、アンモニア等価体を不要とし、アンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造する方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明の方法は、パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させて第１級アリルアミン化合物を製造するものである。
【０００６】
前記アンモニア（ＮＨ３）としてアンモニア水を使用し、ジオキサン中で反応させることが好ましい。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、アンモニア等価体を不要とし、アンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させ、第１級アリルアミン化合物を製造する方法である。
Ｒとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、アルキレン基、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 3,5-(CF3) 2C6H3-, 1-ナフチル基, 2-ナフチル基, -(CH2) 2Ph, -CH2N(Ts)CH2-、を例示することができ、特にアルキレン基,又はフェニル基が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 3,5-(CF3) 2C6H3-,1-ナフチル基, 2-ナフチル基, -(CH2) 3Ph、を例示することができ、特に、フェニル基、p-OMeC6H4, m-NO2C6H4, 又は3,5-(CF3) 2C6H3-が好ましい。
ＲとＲ１の組み合わせとしては、Ｒがアルキレン基,又はフェニル基で、Ｒ１が水素原子又はフェニル基であるものを例示することができる。
【０００９】
Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はフェニル基である。
【００１０】
パラジウム触媒としては、例えば化学反応に用いる種々のものを使用することができ、パラジウム錯体、酸化パラジウム、塩化パラジウム、テトラアンミンパラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒は、反応系内でその一部でも溶解するものであれば使用できる。触媒の形態も、例えば粉末、粒状等とすることができる。
特に、有機化合物を配位子としてもつパラジウム錯体が好ましく、例えば脂環式炭化水素であるジエン類（例えばシクロオクタジエン(cod)、ホスフィン化合物（例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリルホスフィン））が配位したものが例示できる。具体的に、Pd(PPh3)4、[PdCl(allyl)]2が挙げられる。
【００１１】
本発明の方法では、溶媒は特に制限はないが、アンモニア等価体が不要でアンモニアから直接、保護されていない第１級アリルアミン化合物を製造できるため、高価な溶媒を必要とせず、水または低級アルコールおよび水と混和するＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やジオキサンなどを好適に用いることができる。
【００１２】
反応に用いるアンモニア（ＮＨ３）としては、アンモニア水（１〜２５％）又はアンモニアガスを溶解した溶剤などを例示することができる。アンモニアとして液体アンモニアを使用する場合には、溶媒としてアルコールを用いることが好ましく、アンモニアとしてアンモニア水を使用する場合には、溶媒として含水有機溶媒、又は有機溶媒を含まない水溶液を用いることが好ましい。
溶媒中の各成分の濃度はそれぞれ0.01〜5mol/lであることが好ましい。
この反応の温度は、好ましくは-78〜60℃である。
この反応時間は、数分〜数１０時間程度である。
この反応系には上記成分のほか、適宜、触媒や界面活性剤等の公知の添加剤を添加してもよい。
【００１３】
以上の反応により、下式（化２）
【化２】
で表される第１級アリルアミン化合物が生成物として得られる。生成物は抽出、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的精製法を利用して回収できる。
【００１４】
このようにして製造した第１級アリルアミン化合物は、医薬中間体等の用途に用いることができる。
【００１５】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
なお、パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4、または[PdCl(allyl)]2（いずれも和光純薬社製）を用いた。(R)-BINAP は東京化成社製を用いた。アンモニア水（２５％）は和光純薬社製を用いた。
1H NMR と 13C NMR は 日本電子社製のJEOL JNM-ECX-400, JNM-ECX-500または、 JNM-ECX-600を使用した。又、CDCl3 を溶媒とし、テトラメチルシラン (δ = 0、 1H NMR) またはCDCl3 (δ = 77.0、13C NMR)を内部標準物質に用いて測定した。カラムクロマトグラフィーには、シリカゲル（Silica gel 60 、メルク社製）を使用し、調整用薄層クロマトグラフィーには、Wakogel B-5Fを使用した。
【００１６】
＜実施例１＞
表１に示す基質（アリルアセテートまたはアリルカーボネート）（0.3 mmol）を、1,4-ジオキサン／アンモニア水混合溶媒（体積比２／１）に溶解させ、この溶液にPd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)を加えた。アリルアセテートまたはアリルカーボネートの添加量は、表１の反応条件Ａ（0.04M）又はＢ（0.11M）の濃度になるようにした。
反応液を室温にて表１の反応条件Ａ（18時間）又はＢ（12時間）で撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加えて希釈した。反応液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、粗生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／イソプロピルアミン＝１９／１）により精製し、目的とするアリルアミンを得た。反応式を式（３）に示し、結果を表１に示す。
【００１７】
【化３】
【００１８】
【表１】
【００１９】
各実験例の基質の作製方法と、生成物の同定結果を以下に示す。
実験例１
基質であるアリル化合物（(E)-1,3-Diphenylallyl acetate）は、文献Ａ（Nemoto, T.; Jin, L.; Nakamura, H.; Hamada, Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6577.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：(E)-1,3-Diphenyl-2-propene-1-amine (2a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.19 (m, 10H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.0, 136.8, 133.3, 129.3, 128.6, 128.5, 127.5, 127.3, 126.7, 126.4, 57.9.
【００２０】
実験例２
基質であるアリル化合物（(E)-1,7-Diphenylhept-4-en-3-yl acetate）は、文献Ａに従い合成した。
生成物のアリルアミン：(E)-1,7-Diphenylhept-4-en-3-amine (2b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 10H), 5.56 (dt, J =16.0, 6.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.33 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 142.2, 141.7, 135.5, 129.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.2, 125.8, 125.7, 53.4, 39.4, 35.7, 34.0, 32.4. IR (neat): 3365 (N-H), 3026, 2924, 1603 (N-H), 970, 746, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C19H24N+ (M+H+) 266.1903, found 266.1897.
【００２１】
実験例３
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂ（Mori, M.; Kuroda, S.; Zhang, C.-S.; Sato, Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 3263.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclohex-2-enamine (2c). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.22 (m, 5H), 5.98 (appt, J = 4.0, 1H), 3.94 (brm, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.7, 141.2, 128.4, 126.8, 126.7, 126.2, 46.6, 32.3, 26.0, 18.2. IR (neat): 3366 (N-H), 2929, 1597 (N-H), 1493, 1443, 761, 698 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H16N+ (M+H+) 174.1277, found 174.1271.
【００２２】
実験例４
基質であるアリル化合物（2-(4-Methoxyphenyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(4-Methoxyphenyl)cyclohex-2-enamine (2d). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (appt, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (brm, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.41 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.5, 140.9, 133.6, 127.1, 125.3, 113.7, 55.2, 46.6, 32.3, 26.0, 18.1. IR (neat): 3369 (N-H), 2931, 1606 (N-H), 1511, 1247 (C-O-C), 1180, 1038 (C-O-C), 836, 808 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C13H18NO+ (M+H+) 204.1383, found 204.1386.
【００２３】
実験例５
基質であるアリル化合物（2-(3-Nitrophenyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(3-Nitrophenyl)cyclohex-2-enamine (2e). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.14 (appt, J = 4.0 Hz, 1H), 3.95 (brm, 1H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 3H), 1.33 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ148.3, 143.0, 139.4, 132.1, 129.6, 129.2, 121.5, 121.0, 46.5, 32.8, 26.0, 17.5. IR (neat): 3374 (N-H), 2930, 1525 (N-O), 1348 (N-O), 803, 739 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H15N2O2+ (M+H+) 219.1128, found 219.1141.
【００２４】
実験例６
基質であるアリル化合物（2-{3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl}-3-[(methoxycarbony)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-{3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl}cyclohex-2-enamine (2f). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.88 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.16 (appt, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93-3.92 (brm, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.34 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ143.5, 139.1, 131.5 (q, JCF = 33 Hz), 126.3, 123.4 (q, JCF = 273 Hz), 120.43 (m), 46.7, 32.8, 26.0, 17.4. IR (neat): 3379, 2935, 1384, 1281, 1173, 1133, 895, 685 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C14H14F6N+ (M+H+) 310.1025, found 310.1027.
【００２５】
実験例７
基質であるアリル化合物（2-(3-Phenylpropyl)-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclohexene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-(3-Phenylpropyl)cyclohex-2-enamine (2g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.29-7.16 (m, 5H), 5.46 (brm, 1H), 3.22 (brm, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.21-1.51 (m, 10H), 1.35 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ142.5, 140.1, 128.4, 128.2, 125.6, 123.3, 47.8, 35.6, 33.9, 33.0, 29.7, 25.4, 18.5. IR (neat): 3367 (N-H), 2928, 1603 (N-H), 1496, 1453, 1076, 749, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C15H22N+ (M+H+) 216.1747, found 216.1742.
【００２６】
実験例８
基質であるアリル化合物（N-p-Toluensulfonyl-5-methoxycarbonyl-3-piperidene）は、文献Ｃ（Takahata, H.; Suto, Y.; Kato, E.; Yoshimura, Y.; Ouchi, H. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 685.）に従い合成した。
生成物のアリルアミン：1,2,3,6-Tetrahydro-1-tosylpyridin-3-amine (2h). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.70-5.6 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ143.6, 132.9, 130.1, 129.6, 127.5, 123.5, 51.4, 46.0, 44.7, 21.4. IR (neat): 3371 (N-H), 3036, 2839, 1597 (N-H), 1455, 1345 (S=O), 1165 (S=O), 1092, 970, 819, 684, 571, 550 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C12H17O2N2S+ (M+H+) 253.1005, found 253.1007.
【００２７】
実験例９
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cyclopentene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclopent-2-enamine (2i). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.47-7.23 (m, 5H), 6.12 (brm, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ146.6, 135.4, 128.6, 127.7, 127.1, 126.1, 57.3, 34.2, 30.4. IR (KBr): 3390 (N-H), 2931, 1606 (N-H), 1561, 1465, 1369, 1345, 756, 693 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C11H14N+ (M+H+) 160.1121, found 160.1129.
【００２８】
実験例１０
基質であるアリル化合物（2-Phenyl-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-1-cycloheptene）は、文献Ｂに従い合成した。
生成物のアリルアミン：2-Phenylcyclohept-2-enamine (2j). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33-7.20 (m, 5H), 5.89 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.03-1.69 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.40 (brs, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 144.8, 144.1, 130.1, 128.0, 126.6, 126.5, 54.1, 34.0, 27.5, 27.0, 24.9. IR (neat): 3370 (N-H), 2923, 2850, 1598 (N-H), 1489, 1443, 757, 699 cm-1. HRMS (ESI): calcd for C13H18N+ (M+H+) 188.1434, found 188.1442.
【００２９】
＜実施例２＞
不斉アリル位アミノ化反応の実施例
1,3-ジフェニルアリルアセテート（76 mg, 0.3 mmol）及び (R)-BINAP (15 mg, 0.024 mmol)を1,4-ジオキサン（4.0 mL）及びアンモニア水(2.5 mL)に溶解し、基質溶液を調整した。一方、[PdCl(h3-allyl)]2 (5.5 mg, 0.015 mmol)と(R)-binap (22 mg, 0.036 mmol)とを、1,4-ジオキサン(1.0 mL)中で５分撹拌し、この溶液を基質溶液に投入し、反応液を室温にて１８時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5.0 mL)を加えて希釈した。この希釈液をジクロロメタンで抽出する工程を３回繰り返し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、粗生成物を得た。
粗生成物を、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／イソプロピルアミン＝１９／１）により精製し、目的とする生成物である(R)-1,3-ジフェニルアリルアミン (44.4 mg, 0.21 mmol)を収率７１％で得た。生成物の[a]D16 = +38.2 (c 0.86, CH2Cl2)であった。ここで、エナンチオマー過剰率は以下の分析条件を用いて決定した。 HPLC (Chiralpak AS-H, Hexane/i-PrOH/Et2NH = 95/5/0.05, flow rate 1.0 mL/min, UV detection at 254 nm) tR = 10.9 min (S), tR = 12.4 min (R).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させる第１級アリルアミン化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記アンモニア（ＮＨ３）としてアンモニア水を使用し、ジオキサン中で反応させる請求項１に記載の方法。
【請求項１】
パラジウム触媒の存在下、液相で下式（化１）
【化１】
（式中、Ｒはアルキル基、アルキレン基、又はアリール基を表し、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、ＸはＯＣＯＲ２又はＯＣＯ２Ｒ２を表す。但し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、アラルキル基、又はアリール基）で表されるアリルアセテートまたはアリルカーボネートと、アンモニア（ＮＨ３）とを反応させる第１級アリルアミン化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記アンモニア（ＮＨ３）としてアンモニア水を使用し、ジオキサン中で反応させる請求項１に記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−２２９０７９（Ｐ２０１０−２２９０７９Ａ）
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−７８３４２（Ｐ２００９−７８３４２）
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 日本化学会第８９春季年会（千葉）、社団法人日本化学会、平成２１年３月２７日 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，１３１（１２），４２００−４２０１、平成２１年３月５日
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２７日（２００９．３．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 日本化学会第８９春季年会（千葉）、社団法人日本化学会、平成２１年３月２７日 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，１３１（１２），４２００−４２０１、平成２１年３月５日
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
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