本発明は、それを必要とする被験体に、ピロロキノリニル−ピロール−２，５−ジオン化合物の治療有効量または第２の抗増殖剤の治療有効量と併用したピロロキノリニル−ピロリジン−２，５−ジオン化合物を投与することによって、癌などの細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。好ましくは、本明細書に記載の方法の式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、またはＶｂの化合物は、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンであり、１日２回の投与として、３６０ｍｇの用量で投与される。あるいは、組成物は、７２０ｍｇの１日最大用量が投与される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物の治療有効量を、第２の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップを含み、該細胞増殖性障害が治療される方法。
【請求項２】
前記第２の抗増殖剤が、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝産物、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン剤、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、またはシチジンアナログ薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キナーゼ阻害剤が、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記アルキル化剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記抗代謝産物が、ゲムシタビン、フルオロウラシル、ＴＳ−１またはカペシタビンである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記有糸分裂阻害剤が、カンプトテシンまたはイリノテカンである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記タキサンまたはタキサン誘導体がパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞増殖性障害が、前癌性状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記細胞増殖性障害が、癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞増殖性障害が、血液腫瘍または悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細胞増殖性障害が、固形腫瘍（複数可）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、肺癌、小細胞肺細胞癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ、ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、腸癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、卵巣癌、転座を伴う腎細胞癌（ＲＣＣ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、明細胞肉腫（ＣＣＳ）、または肝細胞癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌の治療が、腫瘍サイズの縮小を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が転移性癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌の治療が、転移性癌細胞の浸潤の阻害を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
放射線療法を行うステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
増殖性障害を有する前記細胞が、ｃ−ＭｅｔをコードするＤＮＡを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、構成的に強化されたｃ−Ｍｅｔ活性を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．１ｍｇ／日〜１０ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、０．１ｍｇ／日〜５ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１０ｍｇ／日〜１ｇ／日の間の範囲の用量で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、７２０ｍｇの１日最大用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンが、１日２回投与するとして、３６０ｍｇの用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物、および前記第２の抗増殖剤が、静脈内投与、経口投与または腹腔内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の抗増殖剤が、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２の抗増殖剤が、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含む前記組成物が投与された後２４時間以内に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の抗増殖剤が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
被験体における細胞増殖性障害の治療のためのキットであって、（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物と、第２の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、該組成物および該第２の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、キット。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【公表番号】特表２０１２−５１７４７７（Ｐ２０１２−５１７４７７Ａ）
【公表日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０２２８（Ｐ２０１１−５５０２２８）
【出願日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２３８９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９３７８９
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５０１０５４２２９）アークル　インコーポレイテッド (17)
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】