第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤
一般式Ｉの化合物は、組織因子第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及びカリクレインのようなセリンプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用で、改良された透過性特性を有している。これらの化合物は凝血疾患を予防し、及び／又は治療する方法において使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
米国特許法施行規則第１．５３（ｂ）条に従って出願されたこの非仮出願は、２００３年５月２０日に出願された米国仮出願第６０／４７１８０４号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
一態様では、本発明は、組織因子（ＴＦ）／第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインの阻害剤である新規な化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物に関する。前記化合物はこれらの因子を阻害し、それによって媒介される疾患を治療するのに有用である。例えば、前記化合物は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインを阻害することによって哺乳動物における血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療するのに有用である。
【０００３】
(発明の背景)
正常な止血は凝固の開始、形成及び凝血溶解の過程の複雑なバランスの結果による。血球、特定の血漿タンパク質及び血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害や失血が生じない限り、血液の流動性を維持する。
多くの重要な疾患状態は異常な血栓形成（血栓症）に関連している。例えば、アテローム斑（プラーク）の損傷による局所的な血栓形成が急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法又は経皮的血管形成術の何れかによる冠動脈内血栓性閉塞の治療には患部血管の急性血管溶解再閉鎖が付随しうる。更に、特に下肢の手術を受ける高割合の患者が、患部領域への血流を減じる静脈血管系の血栓形成を被っている。合衆国では毎年、血栓予防がおよそ３３０万の患者に係わっており、深部静脈血栓がおよそ６０００００人の患者に生じている。突発性心房細動を有する毎年およそ５百万人の患者に卒中が生じている。静脈血栓塞栓症は、特に癌患者における血栓疾患の別の徴候である。
血栓の形成を制限し又は防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤に対する需要が継続して存在している。
【０００４】
血液凝固は組織傷害時に体液を封じ込めるために重要であり、宿主の防御機構の重要な要素である。凝固（coagulation）又は凝血（clotting）（血栓形成）には、トロンビンの生成並びに不透性の架橋フイブリン血餅へのフィブリノーゲンの転換に至る過程における多数のチモーゲンの連続的活性化が関与している。トロンビンの生成は、集中的に研究され、広く特徴付けがなされてきた血液凝固カスケードの結果である。例えば、Lawson, J.H.等(1994) J. Biol. Chem. 269:23357を参照のこと。このカスケードの凝固反応は開始、増幅及び伝播段階を含む。また、カスケードは外因系経路と内因系経路に分けられている。内因系経路では第ＸＩＩ、ＸＩ、及びＩＸ因子が関与し、第ＩＸａ因子のそのコファクターとの複合体の第ＶＩＩＩａ因子が形成されるに至る。この複合体は第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転換する。第Ｘａ因子は、そのコファクターとの複合体の第Ｖａ因子を形成する酵素であり、速やかにプロトロンビンをトロンビンに転換する。トロンビンがフィブリノーゲンをフィブリン単量体に転換し、これが重合して血栓を形成する。外因系経路には第ＶＩＩａ因子と組織因子が関与し、これらが複合体（組織因子／第ＶＩＩａ因子）を形成し、第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転換する。内因系経路におけるように、第Ｘａ因子がプロトロンビンをトロンビンに転換する。
【０００５】
トロンビン（第ＩＩａ因子）は、上でみたように、フィブリノーゲンをフィブリンに転換することによって凝固カスケードにおいて中心的な位置を占めている。従って、トロンビン阻害剤の開発に多くの合成努力が向けられている。例えば、米国特許第５６５６６００号；第５６５６６４５号；第５６７０４７９号；第５６４６１６５号；第５６５８９３９号；第５６５８９３０号及び国際公開第９７／３００７３号を参照のこと。合成のトロンビン阻害剤として調製されている更なる化合物はＮ-アリールスルフィン化フェニルアラニンアミド類である。
承認されている抗凝固剤治療薬には経口投与されるワルファリン（COUMADIN(登録商標)）及び皮下注射可能なＬＭＷＨ（低分子量ヘパリン）が含まれる。キシメラガトラン（EXANTA(登録商標)）は静脈血栓塞栓症の予防と治療及び心房細動の患者における発作の予防のための経口のトロンビン阻害剤として開発中のものである（AstraZeneca）。第Ｘａ因子の既知の阻害剤にはビスアミジン化合物（Katakura, S.(1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.,197:965）及びアルギニンの構造をベースとする化合物（国際公開第９３／１５７５６号；国際公開第９４／１３６９３号）が含まれる。またフェニル及びナフチルスルホンアミドは第Ｘａ因子阻害剤であることが示されている（国際公開第９６／１００２２号；国際公開第９６／１６９４０号；国際公開第９６／４０６７９号）。
【０００６】
組織因子／第ＶＩＩａ因子は、第Ｘ因子及び／又は第ＩＸ因子を活性化することによって血液凝固に関与するセリンプロテアーゼ複合体である。第ＶＩＩａ因子は、肝臓で合成され血液中に分泌されて単鎖グリコペプチドとして循環する第ＶＩＩ因子というその前駆体から製造される。第ＶＩＩ因子のｃＤＮＡ配列は特徴付けられている（Hagen等, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83:2412-2416）。
組織因子／第ＶＩＩａ因子の様々な天然及び合成の阻害剤が知られており、種々の有効性と選択性を有している。組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ；Broze, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90）及びネマトーダ抗凝固ペプチドｃ２（ＮＡＰｃ２；Stanssens等、1996、 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93:2149）は組織因子／第ＶＩＩａ因子複合体との第４級阻害複合体の生成前に第Ｘａ因子に結合する。小タンパク質の直接の阻害剤（Dennis等, 1994, J. Biol. Chem., 35:22137）及び組織因子／第ＶＩＩａ因子の不活性形態もまた知られている（Kirchhofer等、1995、Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol., 15:1098; Jang等、1995、Circulation, 92:3041）。また、結合親和性を保持しているがコファクター活性を減少させた変異体組織因子の合成ペプチド及び可溶型が調製されている（Roenning等、1996、Thromb. Res., 82:73；Kelley等, 1997, Blood, 89:3219）。米国特許第５６７９６３９号はセリンプロテアーゼ活性を阻害するポリペプチドと抗体を記載している。米国特許第５５８０５６０号は改善された半減期を持つ変異体第ＶＩＩａ因子を記載している。米国特許第５５０４０６７号及び米国特許第５５０４０６４号は出血の治療のための切断型組織因子を記載している。クニッツ(Kunitz)型ドメイン-組織因子融合タンパク質がまた二機能性抗凝固剤であることが示されている（Lee等、1997、Biochemistry, 36:5607-5611）。組織因子／第ＶＩＩａ因子複合体が、外科手術の際の出血と血管内血栓症の防止の分離に基づく阻害剤の開発のための魅力ある標的であることが示されている（Harker等, 1995, Thromb. Haemostas., 74:464）。
【０００７】
凝固カスケードにおける酵素をブロック又は阻害する化合物は、異常な血栓症によって特徴付けられる症状を持つことが疑われる哺乳動物における血栓症を治療又は予防するのに治療的に有用である。例えば、動脈脈管構造について、確立されたアテローム硬化性斑の破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。血栓症治療又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞の治療には血管の再閉鎖が伴いうる。静脈脈管構造では、特に腹部及び下半身領域の手術を受ける多くの患者が、血流を減少させ、肺塞栓に至りうる血栓形成を経験する。静脈及び動脈系双方において広まった血管内凝固障害が敗血症ショックの間に共通に生じ、迅速で広範な血栓形成と臓器不全に至りうる。
例えばワルファリンのようなクマリンタイプには、過剰な出血（少量及び多量の出血）を含むある種の治療的制約がある。典型的には遅い作用開始（プロトロンビン性）及び長い作用時間がまた緊急処置を複雑化し頻繁なモニタリングを必要とする（Levine等(1995) Chest 108 (4S), 276S；Lafata等(2000) Thrombosis and Thrombolytics 9:S13; Marchetti等(2001) Am. J. Med. 111:130；Garcia-Zozaya, I. (1998) J. of Kent. Med. Assoc. 96(4):143）。また典型的には、血液レベルをモニターするコストはクマリン及びヘパリンタイプの抗凝固療法のコストを遙かに凌ぐ。
【０００８】
ＰＴＣＡと再疎通術が閉塞した血管を治療するために好まれている処置である。しかし、これらの処置に続く動脈血栓症はなお心不全の主要な原因となっている。最も広く使用されている抗凝血剤であるヘパリンは急性動脈血栓症又は再血栓形成（rethrombosis）の治療と予防に必ずしも有効であるとは示されていない。
タンパク質の既知の三次元構造に基づく小分子阻害剤の合成と開発は現代医薬開発の挑戦である。多くのトロンビン阻害剤はヒルジンタイプの構造を持つように設計されている。Stubbs及びBode, Current Opinion in Structural Biology 1994, 4:823-832。新規の合成トロンビン阻害剤並びに第Ｘａ因子及び組織因子／第ＶＩＩａ因子が報告されている。例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995-1997, Academic Press, San Diego, CA；米国特許第５５８９１７３号及び米国特許第５３９９４８７号を参照のこと。
米国特許第６４７２３９３号及び国際公開第００／４１５３１号は、アシルスルホンアミド及びベンズアミジン部分を持つ組織因子／第ＶＩＩａ因子のようなセリンプロテアーゼ阻害剤のクラスを記述している。これらのセリンプロテアーゼ阻害剤は強力なインビボでの抗血栓活性を有していることが証明されている。しかしながら、最適化された活性、選択性及び薬物動態学的特性、例えばクリアランス、半減期及び生物学的利用能を有する組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害剤に対する需要は尚も存在している。組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害剤のプロドラッグ形態を用いて改善された経口的生物学的利用能を確立することができる。
【０００９】
(発明の要約)
本発明の態様は、凝固カスケードにおける因子／酵素を阻害し、動脈又は静脈血管における血栓形成を予防し又は治療するのに有用である新規化合物である。これらの化合物は凝固因子阻害剤として、また一般に抗凝固剤として有用である。
一実施態様では、本発明の化合物は組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、又はカリクレインを選択的に阻害する。
本発明の一態様は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子又はトロンビンの活性を、阻害有効量の本発明の新規な阻害剤又はこれら化合物を含む組成物にこれら酵素を接触させることによって、阻害する方法を提供する。更なる目的は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン媒介疾患を、有効量の本発明の化合物の一又は該化合物を含む組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、治療する方法を提供することにある。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一又は該化合物を含む組成物、及び担体又は割形剤を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法を提供することにある。
【００１０】
次の記述により明らかになるであろうこれら及び他の目的は、次の一般式Ｉ：
[上式中、
ＡとＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
であり；
Ｐｒ１とＰｒ２は独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
上記炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１から３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよく；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１−３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである]
を有する本発明のアシルスルファミド化合物、及びその酸及び塩基との付加塩、溶媒和物及びプロドラッグにより達成される。
【００１１】
式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、例えばＰｒ１及び／又はＰｒ２がプロドラッグ部分を形成するものは、改善された薬物動態学的特性、例えば経口生物学的利用能を有し得る。
更に本発明の目的は、これらの化合物を含有する組成物及び以下に記載する方法により達成される。
【００１２】
(発明の詳細な記述)
定義
疾患に関する「第ＶＩＩａ因子」、「組織因子／第ＶＩＩａ因子」、「第ＶＩＩａ組織因子」、「第Ｘａ因子」、「トロンビン」又は「カリクレイン」という用語は、血液凝固に関与し、これらの酵素の一又は複数が疾患又は症状の生理学的徴候の少なくとも一を減少させ又は除去する疾病又は生理学的症状を意味する。
「血栓症」という用語は、哺乳動物の血管又はプラスチック又はガラス管やバイアルのような合成容器中での血液凝固又は血栓の発生又は生成を意味する。その元の部位から離れて他の部位で見出される血栓は血栓性塞栓と呼ばれる。
「異常な血栓症」という用語は、哺乳動物の良好な健康状態に反した哺乳動物で発生する血栓症を意味する。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の用語の部分として使用され、分枝状又は非分枝状の飽和した脂肪族炭化水素基であって、特定される炭素原子数を持ち、あるいは数が特定されていない場合には１２を含み１２までの炭素原子を持ち、又はｎ及びｍが整数として特定されているＣｎ-Ｃｍアルキルとして表される基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」「Ｃ１−Ｃ６アルキル」及び「１から６の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であって、置き換え可能に使用される。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基にはメチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、１-ブチル又はsec-ブチルが含まれる。
【００１４】
「置換アルキル」又は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」（ここで、ｍ及びｎはアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数である）という用語は、１、２又は３のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、非置換及び置換Ｃ１-Ｃ７アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ（アルキル及びジアルキルアミノを含む）、保護されたアミノ、非置換及び置換Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、非置換及び置換Ｃ３-Ｃ７ヘテロシクリル、非置換及び置換フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、非置換及び置換カルボアルコキシ、非置換及び置換アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、非置換及び置換ベンジルオキシ、非置換及び置換Ｃ３-Ｃ６カルボシクリル又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基により置換された上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同一の又は異なる置換基で１回、２回又は３回置換されていてもよい。
【００１５】
上記の置換アルキル基の例には、これらに限られないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、カルボキシプロピル、２-アミノプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基はカルボシクロ基で置換されていてもよい。その例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。例示的基には、置換メチル基、例えば、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基が含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓ-ブトキシ、t-ブトキシ等の基のような特定の炭素原子数を持つ基を示す。アルコキシ基は、ＲがＣｎ-Ｃｍアルキル基である、ＲＯ−として表されてもよい。「置換アルコキシ」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基、例えば２,２,２-トリフルオロエトキシ、２,２,２-トリフルオロプロポキシ等と同じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。
「アシルオキシ」という用語は、ここでは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等のような特定の炭素原子数を持つカルボアシルオキシ基を示す。アシルオキシ基は、ＲがＨ又はＣｎ-Ｃｍアルキル基である、ＲＣ(Ｏ)Ｏ−として表されてもよい。「置換アシルオキシ」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。
「アルキルカルボニル」、「アルカノイル」及び「アシル」という用語は、ここでは交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等の特定の炭素原子数を持つ基を包含する。
「カルボシクリック」「カルボシクリル」及び「カルボシクロ」という用語はそれだけでまたカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、３から１４の炭素原子、例えば３から７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を意味する。カルボシクリック基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれる。「置換カルボシクリック」及び「カルボシクロ」という用語は、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらの基を意味する。
「カルボシクロアルキル」基は上で定義されたアルキル基に共有的に結合した上で定義したカルボシクロ基である。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含む所定の炭素原子数を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立してシス、トランス、又は非幾何学的異性体である。「置換アルケニル」という用語は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルケニル基を意味する。
「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含む所定の炭素原子数を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基を意味する。「置換アルキニル」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルキニル基を意味する。
「アルキルチオ」及び「Ｃ１-Ｃ１２置換アルキルチオ」という用語は、各々硫黄に結合したＣ１-Ｃ１２アルキル及びＣ１-Ｃ１２置換アルキル基を意味し、その硫黄は、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合する点である。
「アリール」という用語は、単独で又は他の用語の部分として用いられる場合、所定の炭素原子数を持つか、又は数が指定されない場合は、最大１４までの炭素原子を持つ、縮合又は非縮合のホモサイクリック芳香族基を意味する。アリール基「Ａｒ」には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等が含まれる（Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編）13版, 表7-2[1985]参照）。
「アリールオキシ」という用語は、アリール基と酸素原子を有する基を示す。アリールオキシ基はＡｒＯ−として表され得る。アリールオキシ基の例には、フェノキシ((Ｃ６Ｈ５Ｏ−、ＰｈＯ−)が含まれる。
「アリールアルコキシ」という用語は、アリール基、アルキル基及び酸素原子を有する基を示す。アリールアルコキシ基は、Ａｒ-(Ｃｎ-Ｃｍアルキル)−Ｏ−として表され得る。アリールアルコキシの例にはベンジルオキシ(Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、ＢｎＯ−)が含まれる。
【００１８】
「置換フェニル」又は「置換アリール」という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣ１-Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１-Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１-２、１-３又は１-４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を示す。これらの置換基のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基の一つはついで上に示したようなものと同様の基で置換されうる。「置換フェニル」という用語の例には、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-エトキシ-４-イソプロポキシフェニル、３-エトキシ-ｓ-ブトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ)フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基の１、２、又は３が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。例示的な置換フェニル基には、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。また「置換フェニル」という用語は、アリール、フェニル又はヘテロアリール基が縮合したフェニル基も表す。縮合環はまた「置換アルキル」基に対して上に特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されうる。
【００１９】
「アラルキル」という用語は、所定の炭素原子数を有するアルキル基に結合した、所定の炭素原子数を有する１、２、又は３のアリール基を意味し、これらに限定されないが、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２-、Ｂｎ-）、ナフチルメチル、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２-）、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、トリチル等が含まれる。一つの例示的アリールアルキル基はベンジル基である。アラルキル基はＡｒ-(Ｃｎ-Ｃｍアルキル)-と表すことができる。
「置換アラルキル」という用語は、任意の炭素において任意のアリール環位置を介してアルキル基と結合されたアリール基、例えばＣ６-Ｃ１０アリール基で置換されたアルキル基、例えばＣ１-Ｃ８アルキル基であって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ１-Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｎ-(メチルスルホニルアミノ)又はＣ１-Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の基で、アルキル位置において置換されている基を示す。場合によっては、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、又はＮ-(メチルスルホニルアミノ)基から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよい。上述の如く、Ｃ１-Ｃ８アルキル部分又はアリール部分の何れか又は両方が二置換されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。またこの基は置換アラルコキシ基の置換アラルキル部分としても現れうる。
「置換アラルキル」という用語及びそれが「置換アルコキシ」基に生じる場合のこの基の例には、２-フェニル-１-クロロエチル、１-フェニル-１-クロロメチル、１-フェニル-１-ブロモメチル、２-(４-メトキシフェニル)エチル、２,６-ジヒドロキシ-４-フェニル(ｎ-ヘキシル)、５-シアノ-３-メトキシ-２-フェニル(ｎ-ペンチル)、３-(２,６-ジメチルフェニル)-ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミノベンジル、６-(４-メトキシフェニル)-３-カルボキシ(ｎ-ヘキシル)、５-(４-アミノメチルフェニル)-３-(アミノメチル)(ｎ-ペンチル)等のような基が含まれる。
【００２０】
ここで用いられる「カルボキシ-保護基」という用語は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の部分に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基や、ラネーニッケル等の高活性化金属触媒を用いる還元条件を施さないことが重要である。（このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。）カルボン酸保護基には、アリル及びｐ-ニトロベンジル基が含まれる。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見出される。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００２１】
ここで用いられる用語「アミド-保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。このような基には、ｐ-メトキシフェニル、３,４-ジメトキシベンジル、ベンジル、Ｏ-ニトロベンジル、ジ-(ｐメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(ｐ-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-４-ピリジルメチル、ｍ-２-(ピコリル)-Ｎ'-オキシド、５-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル等が含まれる。これらの保護基の更なる記載は、Theodora W. Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, 1981, John Wiley and Sons, New York に見出すことができる。
「ヘテロシクリック基」、「ヘテロシクリック」、「ヘテロシクリック」又は「ヘテロシクロ」という用語は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複素基中の部分として使用されるとき、交換可能に使用され、一般に３から約１０の環状原子の、所定の原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は非芳香的に不飽和な環を意味し、環状原子は炭素及び１、２、３又は４の窒素、硫黄又は酸素原子である。典型的には、５-員環は０から２の二重結合を有し、６-又は７-員環は０から３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。その例には、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペリジニル、及び３,４,５,６-テトラヒドロピペリジニルが含まれる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルケニル」基は上で定義されたようなアルキル又はアルケニル基に共有結合された上で定義されたヘテロシクロ基である。
別段の定義をしない場合、「ヘテロアリール」は、単独で及びヘテロアラルキル基のような複素基の部分として使用されるとき、所定の原子数を有する任意の単環式、二環式、又は三環式芳香環系であって、少なくとも一つの環が窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１から４のヘテロ原子を含む、例えば、少なくとも一のヘテロ原子が窒素である５-、６-又は７-員環であるものを意味する（上掲のLang's Handbook of Chemistry）。定義に含まれるものは、上記のヘテロアリール環の任意のものがベンゼン環に縮合している任意の二環式基である。
以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語が意味するヘテロアリール（置換又は非置換）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル、及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
【００２３】
硫黄又は酸素原子と１から３の窒素原子を含む複素５員環系も、本発明での使用に適している。複素環基の例には、チアゾリル、特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾル-５-イル及び１,２,４-チアジアゾル-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾル-５-イルが含まれる。２から４の窒素原子を持つ５員環系の更なる例の群には、イミダゾリル、例えばイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾル-５-イル；１,２,３-トリアゾル-５イル、１,２,４-トリアゾル-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾル-５-イルが含まれる。ベンゾ縮合誘導体の例の一群は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。
上記の複素環系の更なる適切な特定の例は、１から３の窒素原子を含む６員環系である。そのような例には、ピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルが含まれる。ピリジンＮ-オキシド及びピリダジンＮ-オキシド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が例示的な基である。
置換されていてもよい複素環系の置換基と、上で検討した５員及び６員環系の更なる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。
【００２４】
「ヘテロアリール」の例示的な基には；１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾル-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾル-５-イル、１,３,４-チアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５イル、１,３-オキサゾル-２-イル、１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、１,２,４-オキサジアゾル-５-イル、１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イルＮ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-asトリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-asトリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルケニル」基は上で定義されたようなアルキル基又はアルケニル基に共有結合した上で定義されたヘテロアリール基である。
【００２６】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基の両方の付加塩が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等で生成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択される。
【００２７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。非毒性有機塩基にはイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインが含まれる。
ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬学的に望ましい特徴又は性質（例えば、輸送、生物学的利用能、薬物動態学など）を向上させ、活性な親薬剤を放出するために生物内で自発的であれ酵素的であれ生変換を必要とする親薬剤分子の誘導体を意味する。
【００２８】
（実施態様）
本発明は第ＶＩＩａ因子を阻害し予期されない改善された薬物動態学的特性を示す化合物を提供する。本発明の化合物は改善されたインビボでのクリアランス及び／又は半減期を有する。
本発明の一実施態様では、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレインの阻害に対して特異的に組織因子／第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物が提供される。
他の実施態様は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子又はトロンビン活性を、治療的阻害量の本発明の新規な阻害剤又はこれら化合物を含む組成物にこれらの酵素を接触させることにより阻害する方法を提供する。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一つ又はその化合物を含む組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することによって組織因子／第ＶＩＩａ因子媒介疾患を治療する方法を提供することにある。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一つ又はその化合物と希釈剤、担体又は賦形剤を含む組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することによって血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法を提供することにある。
【００２９】
本発明は一般に、予期しない改善された透過性及び／又は生物学的利用能を示す、第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤に関しており、該阻害剤は次の一般式Ｉ：
[上式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｐｒ１及びＰｒ２は上記の意味を持つ]
を有する。これらの意味において、アルキルは、非置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；アルケニルは、非置換又は置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり；アルキニルは、非置換又は置換Ｃ２-Ｃ６アルキニルであり；アリールは、非置換又は置換ナフチル又はフェニルであり、アラルキルは非置換又は置換ベンジルである。
【００３０】
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ２置換基が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成する。一実施態様において、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキルであり、メチル、エチル、プロピル、ベンジルを含む。他の実施態様において、双方のＲ１はＨ又はメチルである。別に、双方のＲ１置換基は、それらが依存する窒素原子と共同して、モルホリノ複素環を形成する。
【００３１】
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１-３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ５はＨである。
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７である。他の実施態様において、ベンズアミジン環のＲ６の一方はＨであり、他方はＦである。他の実施態様において、ベンズアミジン環の双方のＲ６はＨである。
【００３２】
他の実施態様では、Ｐｒ１とＰｒ２は独立して、化合物の透過性、よって生物学的利用能を向上させるプロドラッグ基であり、取り込まれたときに開裂されて遊離のアミジン基を生じる。Ｐｒ１とＰｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；ここでアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；また炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく、更に上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１〜３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよい。
【００３３】
「置き換え」とは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル等の基の脂肪族部分の炭素原子と係留する水素原子（例えばメチレン基）が特定の原子又は二価の基の一つで置換されていることを意味する。例えば、アルキル鎖のメチレン基を酸素原子と置換するとエーテルが形成される。他の実施態様では、Ｐｒ２がＨであり、Ｐｒ１が特定の基から選択される。他の実施態様では、Ｐｒ１はヒドロキシ又はアルコキシ、あるいはハロゲン、例えばＣｌで置換されていてもよく；又はＦで三置換されていてもよいアルカノイルである。他の実施態様では、Ｐｒ１は２-トリクロロエチルオキシカルボニルである。Ｐｒ１基はヒドロキシ及びエトキシであってもよい。他の実施態様では、Ｐｒ１は炭素環を含み、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルカノイル又はアリールアルカノイルオキシからなる群から選択される。このタイプの例示的Ｐｒ１基は、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、１又は２のＣＦ３基で置換されたベンゾイル、１又は２のＣＦ３基で置換されたベンゾイルオキシである。一実施態様において、Ｐｒ１はフェノキシ、双方のメタ位がＣＦ３で置換された（つまり、３,５-二置換）ベンジル、メタ位とパラ位の双方がＣＦ３で置換された（つまり、３,４-二置換）ベンジル、オルト位とメタ位の双方が置換された（つまり、２,３-二置換）ベンジル、又はＣＦ３で置換された（２,３-、３,４-又は３,５-二置換）ベンジルオキシカルボニルである。あるいは、Ｐｒ１がＨであり、Ｐｒ２が特定の基の一つから選択される。このような実施態様において、Ｐｒ２はアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、又はアリルオキシである。
【００３４】
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
である。
【００３５】
一実施態様において、Ｑは、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル(例えばベンジルオキシ)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＮＲ７から選択される１-５、２-４、又は２-３の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである。この実施態様において、それぞれの残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ及びＲ１は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。各アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、上述したように置換されていてもよい。
【００３６】
一実施態様において、Ｑは次の構造：
[上式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７又はＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２は独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２からなる群から選択され、上述したように、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は未置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又は複素環であり、ｎは１又は２であり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである]
を有する。この実施態様において、それぞれの残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹは独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。各アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、上述したように置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の種々の態様において、Ｚ１及びＺ２は水素であってよく；Ｚ１、Ｚ２及びＲ１１は水素であってよく；又はＺ１、Ｒ１０及びＲ１１は水素であってよく；残った環置換基は上述したものである。
【００３８】
他の実施態様において、Ｑが置換フェニルである場合、環の４-及び５位又は５-及び６位にある置換基は、互いに結合して、未置換又は置換炭素環又は複素環を形成する。このような化合物の例を以下に示し：
ここで符号には、式ＩＩａ及びＩＩｂにより表されるように、以下に示す位置においてフェニル環に縮合した５員又は６員の炭素環又は複素環が含まれる。
フェニル環に縮合していてもよい５員又は６員の炭素環又は複素環の適切な例には、以下に示す環系が含まれ、ここでＲ６は上述したようなものである。
【００３９】
Ｑが置換フェニルである化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェノキシ-及びベンジルオキシ-からなる群から選択され、ここで残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。
また関心があるのは、Ｒ１１がＮＲ７Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２であり、及び／又はＺ１＝Ｚ２＝Ｈ及び／又はＲ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、ＯＣ７-Ｃ１０-アラルキル、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２であり、Ｒ７及びＲ１２が上述したように未置換又は置換されている化合物である。適切な置換Ｒ７及びＲ１２には、上述したように置換された、例えば１又は２のＣ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキルＯＣ(Ｏ)ＯＲ７又はＣ(Ｏ)ＯＨを有するこれらの基が含まれる。これらの化合物において、それぞれの残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。
【００４０】
他の実施態様において、Ａ及びＢは独立してＣＨ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル又はＯＨであり、残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。一実施態様において、Ａ及びＢの一方はＦであり、他方はＣ-Ｆである。他の実施態様において、Ａ及びＢは双方ともＣＨである。
他の実施態様において、Ｒ６はＨであり、又はＲ３はＣＨであり、ここで残りの可変種は独立して選択され、上記した定義の任意のものを有しうる。
【００４１】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は表１の化合物からなる群から選択される。
表１
【００４２】
アシルスルファミド化合物の合成
本発明の化合物は、標準的な教科書に記載され、引用されている標準的な化学の方法論を用いた方法によって調製することができる（例えば、Smith, M.及びMarch, J. "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition" McGraw-Hill, New York, 2001); Collman, J.P., Hegedus, L.S., Norton, J.R., Finke, R.G. "Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry" University Science, Mill Valley, 1987; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York, 1989)。本発明の実施態様で明らかにされた変換のための試薬は標準的なものであり、標準的な参考本及び“Fiesers' Reagents for Organic Synthesis” Volumes 1-22 (John Wiley, New York)のようなシリーズに見出すことができる。
【００４３】
本発明の化合物の合成における例示的反応は、以下に示すように：
[上式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＱは上述した意味を有する]
スルファミドＮＨ２-ＳＯ２-ＮＲ１Ｒ１とカルボン酸中間体とを反応させることを含む。得られたアシルスルファミド化合物のシアノ基は、公知の手順を使用してアミジノ基Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２が導入された活性化合物に転換される。例えば、シアノ化合物は、アルコール等の溶媒においてヒドロキシルアミン(ＮＨ２ＯＨ、又はその塩)と反応させ、続いてアルコール等の溶媒中でラネーニッケルを用いて還元されてもよく、又は最初にエタノールＨＣｌ、ついでアルコール性アンモニアを用い、ピンナー方法によって反応させ、対応するアミジノ化合物を生じせしめてもよい。あるいは、ピリジン／ジエチルアミン(１／１)／硫化水素、続いてヨウ化メチル／アセトニトリル、ついで酢酸アンモニウム／エタノールを使用する改変ピンナー反応によっても、所望するアミジノ化合物が提供されるであろう。
【００４４】
上述したカルボン酸化合物は、その全体が出典明示してここに導入される、米国特許第６４７２３９３号に記載されているもの等、標準的な合成技術を使用して調製されてよい。このような合成経路の一つは、以下のスキーム：
に示すような、適切な置換前駆物質を使用する縮合反応である。
【００４５】
この縮合は、触媒、例えばルイス酸触媒と、アルキルアルコール（ＲＯＨ）、例えば低級、つまりメタノール、エタノール、ｉ-プロパノール等のＣ１-Ｃ６のアルキルアルコールの存在下で実施され、過剰の水、一般には約１０以上の当量の水を用いたその中間体の加水分解が続く。適切なルイス酸にはＢＦ３エーテル、ＡｌＣｌ３等が含まれる。Ｗ-ＮＣは、Ｗが任意の好適な炭化水素基、一般には例えば約１２以下の炭素原子を有するアルキル、カルボシクロアルキル、又はアラルキル基でありうるイソニトリルである。一つの例示的なイソニトリルはベンジルイソニトリルである。エステル生成物は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等を含む標準的な技術によって精製されてよい。エステルのカルボン酸中間体への転換は、アルカリ金属の水酸化物、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物を用いた鹸化により容易に実施される。同様に、カルボン酸中間体を所望のスルファミドと反応させ、続いてシアノ基をアミジンに転換して、本発明の活性化合物を付与してもよい。
【００４６】
特定の実施例において、Ｒ１１にスルホンアミドを基が導入されたカルボキシ中間体は、以下のスキーム：
を使用して調製されてもよい。
【００４７】
この実施態様の他の変形例において、Ｑは、以下に記載するような置換基Ｚ１、Ｚ２及びＲ９-Ｒ１１を有する置換フェニルである。
Ａ及びＢが窒素である対応する化合物が所望されている場合、上述した反応に使用されるアニリン又は置換アニリンは、対応するアミノ-ピリジン又は置換アミノ-ピリジン化合物で置き換えられる。
スルホンアミド窒素が置換基を担持している化合物は、公知の反応を使用する窒素原子の従来的なアルキル化、例えば公知の手順に従って硫酸ジアルキル、アルキルハライド等を用いたアルキル化により調製することができる。
【００４８】
一実施態様において、Ｑは置換アリール、例えば以下の構造：
を有する置換フェニル基である。
この構造において、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ９-Ｒ１１は、一般的及び例示的実施態様の双方にて上述したものである。この実施態様の化合物は、構造Ｑ-ＣＨＯを有する適切な置換ベンズアルデヒド(Ｒ５がＨ)を使用し、上述したスキーム１に記載されたようにして調製される。これらの置換ベンズアルデヒドは商業的供給源から容易に入手可能であり、又は確立された合成化学技術を使用し、入手可能なベンズアルデヒド類から、容易に調製することもできる。
【００４９】
一実施態様において、Ｑはニトロ基で置換されている。ニトロ基の一つの位置がＲ１１であるならば(ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ９及びＲ１０は、一般的及び例示的実施態様において上述したものである)、ニトロ基は適切な還元剤を使用して、アミノ基にさらに還元することもできる。一般的に、先のスキームに示したシアノ-アミン化合物又はシアノ-スルホンアミド化合物は、好ましくはシアノ基上のＲ１１でニトロ基を還元するであろう還元剤と反応する。これらの特性を有する任意の還元剤、例えば水素及びＰｔ／Ｃ触媒が使用され得る。ついで、前記反応により得られたアニリンは塩化スルホニル(Ｗが上述したものであるＣｌＳＯ２Ｗ)と反応して、スルホンアミド化合物を生成することができる。
【００５０】
複素環化合物を含む本発明の他の化合物は、上述した合成スキームを使用することができる単一の出発物質から容易に調製される。例えば、単一のニトロ及びヒドロキシ置換されたアルデヒド類から出発し、上述したように縮合すると、環状のウレタン又はオキサゾール化合物に直接転換可能な対応するエステルが提供され、ついで、既に記載されているように合成することで、本発明の化合物を提供できる。これらの反応は、５位及び６位で縮合される環では、以下の様に図示される。
【００５１】
環がフェニル環の４位及び５位に縮合する化合物は、以下に示すように、適切な置換アルデヒドを用いて出発する、類似した方法により調製される。
【００５２】
他の縮合複素環化合物は、本発明の付加的な化合物を提供するための化学合成分野においてよく知られている適切な置換出発物質と、従来からの合成化学反応を使用することで調製される。例えば縮合フラン環系は以下に示すように、対応するハロ、及びヒドロキシ置換アルデヒド類とから調製することができる。
【００５３】
本発明の範疇にさらに含まれるものは、上述した化合物のプロドラッグである。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば加水分解されて遊離される公知のアミノ保護-及びカルボキシ保護基が含まれる。例示的クラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｗ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＷ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｗ-Ｏ-ＣＯ-Ｗ)基（ここで、Ｗは一価又は二価の基であり、上述の通りである）又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基（ここで、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル又はアリールである）で置換された化合物である。窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つでありうる。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物を活性化アシル化合物と反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは１９９８年１０月２２日公開の国際公開９８／４６５７６号に記載されている。
【００５４】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。上述の合成は、出発物質又は中間生成物として、ラセマート、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で公知の他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。
【００５５】
活性
ここに開示されたようにして製造され選択された本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ酵素、例えば第ＶＩＩａ因子、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、カリクレイン及び／又はトロンビンの阻害剤であることが発見された。これらの化合物はこれらの酵素の触媒作用を阻害でき、しかして凝血カスケードを抑制し、凝血、及び／又は血管中での血栓又は閉塞の形成、及び／又は血液の凝固時間の増加を予防又は制限するように機能する。従って、本発明の化合物は第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換する組織因子／第ＶＩＩａ因子の能力を阻害し、プロトロンビンをトロンビン（第ＩＩａ因子）に変換する第Ｘａ因子の能力を阻害し；及び／又はフィブリノーゲンをフィブリン単量体に変換するトロンビンの能力を阻害する。
【００５６】
本発明の化合物の抗凝固作用はアッセイを用いて試験することができる。プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）凝血時間アッセイは、増大した濃度の阻害剤を血漿に加えた後にプールした正常血漿（ヒト又は様々な動物種）中で実施される。凝血時間はＡＣＬ３００自動凝固アナライザー（Coulter Corp., Miami, FL）及び次に示される商業的に入手可能な試薬を用いて決定される。
ＰＴアッセイ：様々な濃度での阻害剤の水溶液が、阻害剤１部に対して血漿が９部の割合でプールされた正常血漿に加えられる。ついで、これらの混合物はアナライザーのサンプルカップに加えられる。ヒト再脂肪化組織因子及びＣａ++イオンの混合物であるイノビン(Innovin)（登録商標）（Dade International Inc., Miami, FL）が試薬カップに加えられる。サンプルとイノビン（登録商標）の正確な容積が、３７℃に予め恒温したアクリル回転体のセルに自動的に移される。２分間のインキュベーション時間の後、遠心により２つの化合物が一緒に混合された時点で凝固が開始する。凝固は光学的に監視され、凝血時間は秒単位で記録される。Janson等 (Janson, T.L.,等1984, Haemostasis 14: 440-444)と一致して、再脂肪化ヒト組織因子は試験した全ての種において凝固に有効な開始剤である。このシステムにおいて、コントロール血漿（血漿プラス阻害剤希釈剤）の凝血時間は通常８〜１０秒である。曲線は凝血時間対阻害剤濃度のデータに適合され、ＰＴがコントロール血漿に比べて２倍になった濃度がそれぞれの阻害剤に対して決定される。
【００５７】
ＡＰＴＴアッセイ：阻害剤と血漿が一緒に混合され、上記のようにしてＡＣＬ３００サンプルカップに移される。アクチンＦＳ(登録商標)及びＣａＣｌ２（Dade International Inc.,Miami, FL）がそれぞれ試薬カップ１及び２に加えられる。正確な容量のサンプル及び活性剤（アクチンＦＳ（登録商標））が予め恒温した回転体(３７℃)のセルに自動的に移され、遠心により混合される。２分間の活性化後、ＣａＣｌ２の添加により凝固が開始される。ＰＴ法において記載されたようにして、凝固が監視され、データが算出される。血漿コントロールのＡＰＴＴは典型的には１２から３２秒であり、アッセイに使用される血漿の種に依存する。
【００５８】
本発明の化合物は採血管中での凝固を阻害するためのインビトロの診断用試薬として有用である。採血する手段としてその中を真空したストッパーを備えた試験管の使用がよく知られている（Kasten, B. L., (1990) "Specimen Collection", Laboratory Test Handbook, 2版, Lexi-Comp Inc.,Cleveland , PP 16-17, Jacobs, D.S.等編）。そのような真空管は凝固阻害添加剤の入っていないものであり得るが、その場合、それらは血液からの哺乳動物血清の分離に有用である。またそれらはヘパリン塩、クエン酸塩又はシュウ酸塩のような凝固阻害添加剤を含んでいるかもしれないが、その場合は、それらは血液からの哺乳動物血漿の分離に有用である。本発明の化合物は血液収集管に導入され、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインを阻害する機能をし、管中へ採血された哺乳動物の血液の凝固を防止する。
【００５９】
血液収集管で使用した場合、本発明の化合物は単独でも、混合物又は他のこの分野で知られる凝血阻害化合物と組合せして使用してもよい。本発明の化合物の量は、管に血液が採血された場合に凝血塊の形成を防止又は阻害するのに十分な量でなければならない。これらの化合物はヘパリン塩のような既知の凝血阻害化合物と同様の方法で管に導入されうる。通常、液体は既知の方法を使用して凍結乾燥される。典型的には、管は約２から約１０ｍｌの哺乳動物血液を含み、化合物はこの量の血液の凝固を防止するのに十分な量で加えられる。適した濃度は約１０−１０００ｎＭである。
【００６０】
これらの化合物は哺乳動物の循環器系での塞栓及び血栓の形成を阻害し、従ってインビボでも有用である。血栓塞栓性の障害は哺乳動物の塞栓及び血栓の形成の感受性に直接的に関連していることが示されている。例えば、静脈管での血栓の形成は血栓性静脈炎を招き、典型的には安静と抗凝血剤の投与で治療される。本発明の抗凝血化合物で治療することができる他の症状には、血栓性リンパ管炎、血栓性静脈洞炎、血栓性心内膜炎、血栓性血管炎及び血栓性動脈炎が含まれる。
血管形成術や血栓溶解療法のような医療処置を受けた哺乳動物は特に血栓形成を生じやすい。本発明の化合物は血管形成術に伴う血栓形成の阻害に使用できる。これらは、また、組織プラスミノーゲン活性化因子及びその誘導体（米国特許第４７５２６０３号；第４７６６０７５号；第４７７７０４３号；欧州特許第１９９５７４号；欧州特許第２３８３０４号；欧州特許第２２８８６２号；欧州特許第２９７８６０号；国際公開第８９／０４３６８号；国際公開第８９／００１９７号）、ストレプトキナーゼ及びその誘導体、又はウロキナーゼ及びその誘導体のような抗血栓剤と組み合わせて使用されて、血栓溶解療法に伴う動脈の再閉塞を防止することができる。上述の血栓溶解剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は抗凝血剤より前に、同時に又は後で投与されうる。
【００６１】
腎臓透析、血液酸素付加、心臓カテーテル及び同様の医療処置を受けた哺乳動物、並びにある種の人工器官が取り付けられた哺乳動物はまた血栓塞栓性障害にかかりやすい。生理学的条件において、また既知の原因で又はそれ無しで血栓塞栓性障害を引き起こしうる。
このように、ここで記載された化合物は哺乳動物における血栓塞栓性疾患の治療において有用性を有しうる。ここで記載された化合物はまた抗凝血剤治療の添加剤として、例えばアスピリン、ヘパリン、又はワルファリン、及び他の抗凝血剤と組み合わせて使用されうる。上述の様々な凝血障害は、疾患の結果として生じる出血を防止するように本発明の化合物で治療される。これら及び関連する疾患のためのここで記載された化合物の用途は当業者には明らかであろう。
この発明の化合物はまた、一般に中間体として、又は凝固セリンプロテアーゼ阻害剤の前駆体として有用であり、よって心疾患の治療に加えて、これら化合物を転移性疾患に、又は凝固の阻害を必要とする任意の疾患に有用に用いることができる。
【００６２】
アシルスルファミド化合物の投与
本発明のアシルアスルファミド化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣等が含まれる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。アシルスルファミド化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル剤、錠剤等々として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化できる。アシルスルファミド化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で製剤化できる。
【００６３】
アシルスルファミド化合物の薬学的製剤
本発明の治療用アシルスルファミド化合物の薬学的製剤は様々な経路と投与タイプ用として調製することができる。所望の度合いの純度を持つアシルスルファミド化合物を任意には薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定化剤（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版, Osol, A.編）と、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で混合する。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより実施することができる。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、約３から約８の間の範囲とできる。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形で処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医療師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
【００６４】
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ/ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ/ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ/ｋｇ/日である。
本発明のアシルスルファミド化合物は、経口、局所、経皮的、非経口、皮下、腹膜内、肺内及び鼻腔内、及び免疫抑制局所治療に対して望まれるならば、病巣内投与（阻害剤を、移植前に移植片に注入又は他の接触させることを含む）を含む任意の適した手段によって投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）；及び／又はトゥイーン（TWEENTM）、プルロニクス（PLURONICSTM）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマクロエマルション中に捕捉されていてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Science 16版, Osol, A. 編(1980)に開示されている。
【００６５】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の好適な例には、アシルスルファミド化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とガンマ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴTM(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
インビボ投与のために使用される製剤は滅菌されていなければならず、これは滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。
製剤には上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は簡便には単位投薬形態で提供することができ、薬学の分野でよく知られている方法の任意のものによって調製することができる。一般に技術及び製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co., Easton, PA）に見出される。このような方法は、一又は複数の補助成分を構成する担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体又は細かく粉砕された固体担体又はその両方と均一にかつ密に混合し、ついで必要ならば生成物を成形することによって調製される。
【００６６】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【００６７】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤（他にエマルジェント(emulgent)としても知られている）を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤(類)はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェント及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６８】
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【００６９】
アシルスルファミド化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００７０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００７１】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるようなＨＩＶ感染の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【００７２】
タンパク質治療剤の経口投与は腸での加水分解又は変性のために好ましくないが、経口投与に適したアシルスルファミド化合物の製剤は、予め決められた量のアシルスルファミド化合物をそれぞれ含むカプセル、カチェット(cachets)又は錠剤のような個別単位として調製することができる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合せしめて粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００７３】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のためのアシルスルファミド化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００７４】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【００７５】
併用療法
本発明のアシルスルファミド化合物は、抗凝固特性を有し又は血栓塞栓性疾患を治療するのに有用な第二化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画で併用することができる。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは互いに悪影響を及ぼさないように併用のアシルスルファミド化合物に相補的な活性を持つ。そのような分子は、好適には、意図された目的に効果的な量で併用薬中に存在する。
併用療法は同時又は逐次の計画として投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【００７６】
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他の計画によって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジで異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【００７７】
アシルスルファミド化合物の代謝産物
本発明の範囲にまた入るものは、その生成物が先行技術に対して新規で非自明である範囲で、ここに記載されたアシルスルファミド化合物のインビボ代謝産物である。そのような産物は例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、酵素分解等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な時間哺乳動物に接触させることを含む方法によって産生される新規で非自明な化合物を含む。
代謝産物は典型的には放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）ＡＤＣを調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明のアシルスルファミド化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００７８】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患の治療に有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。製造品は容器と該容器上の又はそれに付随したラベル又はパッケージ挿入物を含んでなる。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を治療するのに有効なアシルスルファミド化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明のアシルスルファミド化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、アシルスルファミド化合物を含有する組成物が血栓塞栓性疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が過剰な出血によって特徴付けられる血栓塞栓性疾患を持つ者であることを示しうる。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。
製造品は（ａ）そこにアシルスルファミド化合物を含む第一の容器と；（ｂ）そこに第二の薬学的製剤を含む第二の容器とを含み得、ここで第二の薬学的製剤は抗凝固活性を持つ第二化合物を含有する。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二化合物が発作、血栓、血栓症疾患の危険のある患者を治療することができることを示すパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二（又は第三）の容器を更に含んでもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【００７９】
典型的には、本発明の方法に使用される阻害剤は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用される容量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、約３から約８の間の範囲とできる。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
【００８０】
本発明の組成物は良好な医療行為に一致した形で処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医療師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
【００８１】
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ/ｋｇ患者体重の範囲、好ましくは一日当たり約０．１から２０ｍｇ/ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ/ｋｇ/日である。
本発明の化合物は、経口、局所、経皮的、非経口、皮下、腹膜内、肺内及び鼻腔内、及び免疫抑制局所治療に対して望まれるならば、病巣内投与（阻害剤を、移植前に移植片に浸透又は他の接触させることを含む）を含む任意の適した手段によって投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。
【００８２】
分離方法
各例示的スキームでは、互いに及び／又は出発物質から反応生成物を分離するのが有利でありうる。各工程又は工程列の所望の生成物が当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び／又は精製される（以下、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び調製用薄膜又は厚膜クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副産物等に結合し又はこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は活性炭のような吸着剤、モレキュラーシーブ、イオン交換媒質等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【００８３】
適した分離法の選択は関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーでの極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を利用するであろう。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分解剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. (1994) “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc.；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の生成と分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接分離を含む任意の好適な方法によって分離し単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【００８４】
ここに示された構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考えられ本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線の楔又は鎖線によって指定されている場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合は、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の付加がジアステレオマー塩の生成を生じうる。
【００８５】
別法として、方法（２）によって、分割される基質をキラル化合物の一エナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（Eliel, E.及びWilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーの分離と加水分解によって、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生じせしめることによって形成させることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合体のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下で(-)メンチルクロロホルマート、又はMosherエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセタート(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)を製造し、二つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの有無についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリンの分離方法に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、二つのエナンチオマーのラセミ混合物をキラル定常期を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough編 Chapman and Hall, New York；Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378）。濃縮又は精製したエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性によって区別することができる。
【実施例】
【００８６】
本発明は、次の実施例を参照することにより更に十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。以下の例示的化合物は、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳを含む従来からの手段により特徴付け及び構造化されたものである。
全ての特許及び引用文献はその全体を出典明示によりここに取り込む。
【００８７】
実施例１
４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド(１２．２ｇ、４２ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(５ｇ、４２ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６５ｍｌ)に溶解させ、２時間攪拌し、ついで６０℃で３０分加熱した。反応体を放置して室温まで冷却し、ベンジルイソニトリル(５ｇ、４２ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテル(１６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下した。反応体を０℃で２０分攪拌し、ついで放置して室温にした後、周囲温度で２時間攪拌した。水(４ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次の日の朝、黄色の沈殿物が表れ、固形物を濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、空気乾燥させたところ、８ｇの所望の生成物が生じた。真空にて濾液から溶媒を除去し、酢酸エチルで置き換えた。溶液を水と飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)にかけたところ、さらに７ｇの所望の生成物(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：７．６８(ｓ,１Ｈ)、７．４(ｍ,１Ｈ)、、７．０(ｓ,１Ｈ)、６．６１(ｄ,２Ｈ)、６．２(ｓ,１Ｈ)、５．２(ｓ,２Ｈ)、３．８７(ｓ,３Ｈ)、３．７５(ｓ,３Ｈ)。
【００８８】
実施例２
上述した酸のメチルエステル(９２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ)を、３／１のＴＨＦ／水(４０ｍｌ)に懸濁させ、０℃まで冷却した。溶液を１ＮのＬｉＯＨ(７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ)で処理し、一晩攪拌した。ｐＨ＝４．０が得られるまで、反応体をトリフルオロ酢酸で酸性化させた。真空にて溶媒を除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(０．５％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、１ｇのカルボン酸が生じた。
【００８９】
実施例３
４,５-ジエトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド(５５．５ｍｇ、２０６ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(２３ｇ、１９５ｍｍｏｌ)を、メタノール(７００ｍｌ)に溶解させ、６０℃で２時間攪拌した。反応体を放置して０℃まで冷却し、トシルメチルイソニトリル(４５ｇ、２３０ｍｍｏｌ)を添加した。三フッ化ホウ素エーテル(７８ｍｌ、６２０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、ついで放置して室温にした後、周囲温度で１．５時間攪拌した。水(１８ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次の日、真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、２：１ついで１：１)にかけたところ、４６ｇの所望の生成物(４-エトキシ-５-エトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。
【００９０】
実施例４
(４,５-ジエトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(１１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(３００ｍ)に溶解させ、窒素雰囲気下、５％のＰｔ／Ｃ(３ｇ)を収容するフラスコに添加した。窒素を除去し、水素(バルーン)で置き換え、反応体を６時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、真空にて溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(約３００ｍｌ)に溶解させ、ピリジン(５．６ｍｌ、７０ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(２．５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を一晩攪拌した。溶液を水で洗浄し、真空にて溶媒を除去した。粗生成物を、シリカを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル １：１)で精製したところ、５ｇの所望の生成物-(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルが生じた。生成物(４-シアノ-フェニルアミノ)-４,５-ジエトキシ-２-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-酢酸メチルエステル(５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)に溶解させ、炭酸セシウム(７．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ)及びヨードメタン(１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温で３時間攪拌し、真空にて溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎの塩酸で酸性化させ、有機相を水で１回洗浄した。物質を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)で精製したところ、２．６ｇの所望の物質-(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルが生じた。
【００９１】
実施例５
４-イソプロポキシ-５-エトキシ-ベンズアルデヒド(１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ)を、メタノール(１５０ｍｌ)に溶解させ、６０℃で１．６時間攪拌した。反応体を放置して０℃まで冷却し、トシルメチルイソニトリル(９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ)を添加した。三フッ化ホウ素エーテル(１９ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、放置して室温にした後、周囲温度で１．５時間攪拌した。水(４．５ｍｌ)を添加し、混合物を室温で２日攪拌した。次の日、真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)にかけたところ、１２．５ｇの所望の生成物(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。生成物(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(約１５０ｍｌ)において、１ＮのＬｉＯＨ(約５０ｍｌ)で処理した。反応体を室温で６時間攪拌し、１Ｎの塩酸で酸性化させた。真空にてＴＨＦを除去し、酢酸エチル中で生成物を抽出した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(３％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、４．８５ｇの所望の酸-(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸が生じた。
【００９２】
実施例６
２-ヒドロキシ-４-ニトロ-ベンゾニトリル(１１．２ｇ、６８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２００ｍｌ)に溶解させた。炭酸カリウム(１１ｇ、８０ｍｍｏｌ)と臭化ベンジル(９ｍｌ、７５ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を一晩室温で攪拌した。真空にてＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチルと水に溶解させた。有機相を分離させ、１ＮのＮａＯＨ、ついで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物(５ｇ)を酢酸エチル(７５ｍｌ)に溶解させ、５％のＰｔ／Ｃ(５００ｍｇ)を含むフラスコに添加した。反応体を水素雰囲気(バルーン)下に置き、反応が完了(ＴＬＣ)するまで、数時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、４．１２ｇの４-アミノ,２-ベンジルオキシベンゾニトリルが生じた。
【００９３】
実施例７
４,５-ジエトキシ-ベンズアルデヒド(３．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)と４-アミノ-２-ベンジルオキシベンゾニトリル(３．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)を、メタノール(４０ｍｌ)に溶解させ、２時間攪拌した。トシルメチルイソニトリル(３．４８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテル(６．７ｍｌ、５４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、放置して室温にした後、周囲温度で３．５時間攪拌した。水(１．６ｍｌ)を添加し、混合物を室温で２日攪拌した。真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、４：１)にかけたところ、４．２ｇの所望の生成物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル-)-酢酸メチルエステルが生じた。生成物を、水(５０ｍｌ)メタノール(１００ｍ)及びＴＨＦ(５０ｍｌ)において、ＬｉＯＨ(１．９６ｇ)で処理した。反応体を室温で３時間攪拌し、酢酸で酸性化させた。真空にて溶媒を除去し、酢酸エチル中で生成物を抽出した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(３％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、５ｇの所望の酸-生成物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル-)-酢酸が生じた。
【００９４】
実施例８
３,４-ジエトキシ-Ｎ-(４-シアノフェニル)-フェニルアラニン(１)(５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量、１,１'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０当量、Aldrich)及び１５ｍｌの乾燥ＤＭＦを、周囲温度で１．５時間攪拌した。スルファミド(４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量、Aldrich)を添加した後、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン(４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量、Fluka)を滴下した。数分以内で反応を完了させ(ｔｌｃ５０ｈｅｘ、４８ＥｔＯＡｃ、２ＨＯＡｃ)、１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮したところ、６５０ｍｇの黄色い泡が付与された。５０ＥｔＯＡｃ／４８Ｈｅｘ／２ＨＯＡｃから生成物を結晶化させ、濾過して収集したところ、４８７ｍｇのＮ-[(４-シアノフェニルアミノ)-(３,４-ジエトキシフェニルアセチル)]-スルファミド(２)が付与された。
【００９５】
実施例９
Ｎ-[(４-シアノフェニルアミノ)-(３,４-ジエトキシフェニルアセチル)]-スルファミド(２)(８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を、０℃にて、ＨＣｌガスを用いて予め飽和された２０ｍｌのエタノールに溶解させた。攪拌した反応混合物を放置して周囲温度まで温めた。２時間後、中間体イミノエステル塩酸塩が沈殿した。エタノール／ＨＣｌを蒸発させ、固体状イミダートを、メタノールにアンモニアが入った２Ｍ溶液７５ｍｌに溶解させ、一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析(Ｃ-１８、２５ｃｍ、水に１０〜９０％のアセトニトリルが入ったもの、１．５ｍｌ／分 ２４５ｎｍ)では、イミダートの残留は見られなかった。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。組合せたフラクションを凍結乾燥させたところ、ＴＦＡ塩として４１ｍｇの３が付与された。
【００９６】
実施例１０ 組織因子／第ＶＩＩａ因子のアンタゴニストアッセイ
この手順は、本発明のサンプル化合物に対する阻害定数(Ｋｉ)を決定するために使用することができる。
材料
アッセイバッファー：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ-８０００、０．０２％Ｔｗｅｅｎ-８０、５ｍＭのＣａＣｌ２
血液凝固因子：組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ＮＢ＃２５９４２-１６）
コファクター：可溶型組織因子（１-２１９）
基質：Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ-ｔＰＡ（ベーリンガー・マンハイム、カタログ＃１０９３ ０３７）。Ｈ２Ｏ中２０ｍＭで再構成。使用前にＣａＣｌ２を有するアッセイバッファーで４ｍＭに希釈。
サンプル：（ＣａＣｌ２を欠く）アッセイバッファーで３％ＤＭＳＯにサンプルを希釈。
【００９７】
手順
１． ＣａＣｌ２を有するアッセイバッファー中、２μｇ／ｍＬ（９０ｎＭ）の組織因子と１．５μｇ／ｍＬ（３０ｎＭ）の第ＶＩＩａ因子の溶液を調製。
２． 室温で１５分間インキュベート。
３． 各ウェルに５０μＬのサンプルを添加。
４． 各ウェルに５０μＬの組織因子／第ＶＩＩａ因子溶液を添加。
５． 穏やかに撹拌して室温で１５分間インキュベート。
６． 各ウェルに５０μＬの基質を添加。
７． ２０−２５秒、プレートを撹拌。
８． 室温で全体で５分間１０秒ごとに４０５ｎＭの吸光度をモニター。
９． １０ポイントにわたってＶｍａｘを算定。
【００９８】
実施例１１ 第Ｘａ因子、トロンビン、及び血漿カリクレインのアッセイ
これらの手順は本発明のサンプル化合物に対する阻害定数（Ｋｉ）を決定するために使用できる。
材料
アッセイバッファー：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ-８０００、０．０２％Ｔｗｅｅｎ-８０
血液凝固因子：ヒト第Ｘａ因子、トロンビン、又は血漿カリクレイン（Hematologic Technologies）。アッセイバッファーで０．４５μｇ／ｍＬ（９．８ｎＭ）まで希釈。
基質：Ｓ-２２２２、Ｓ２３６６又はＳ２３０２ −（以下を参照-Chromogenix Inc,）。Ｈ２Ｏ中５ｍＭで再構成。使用前にアッセイバッファーで１．５ｍＭに希釈。
サンプル：アッセイバッファーで３％ＤＭＳＯにサンプルを希釈。
【００９９】
手順
１． 各ウェルに５０μＬのサンプルを添加。
２． 各ウェルに５０μＬの適切に希釈した血液凝固因子を添加。
３． 穏やかに撹拌して室温で５分間インキュベート。
４． 各ウェルに５０μＬの適切に希釈した基質を添加。
５． ２０−２５秒、プレートを撹拌。
６． 室温で全体で５分間１０秒ごとに４０５ｎＭの吸光度をモニター。
７． １０ポイントにわたってＶｍａｘを算定。
アッセイ−酵素、基質及び最終濃度
【０１００】
実施例１２ 透過性アッセイ
カコ(Caco)-２又はＭＤＣＫ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｌ-グルタミン、及び１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液を補填したダルベッコ変法イーグル培地に維持した。細胞を、５％ＣＯ２及び９５％相対湿度の雰囲気中、３７℃で培養した。トリプシン-ＥＤＴＡ溶液を用いて８０−９０％の集密度で細胞を継代させた。細胞を、ラット尾部のコラーゲンを前もって被覆したポリカーボネートトランスウェル(Transwell)(登録商標)フィルター上に播種した。孔径は０．４μＭで１ｃｍ２の成長面積であり、細胞は１６ｘ１０４細胞／ｍＬ又は１０ｘ１０４細胞／ｍＬ（それぞれカコ-２又はＭＤＣＫ）の集密度で播種した。アッセイを始める前に、単層をハンクス平衡塩液（ＨＢＳＳ）ですすいだ。輸送アッセイドナー液はｐＨ５．５、６．５又は７．４のＨＢＳＳ液２００μＭであった。必要に応じて、１％ＤＭＳＯ又は１％カプチソール(Captisol)を可溶化剤として添加した。細胞を振盪水浴（３５ｒｐｍ）中でインキュベートした。２００μＬの試料を０、１．５及び３時間においてレシーバー側から採取した。試料をまた０及び３時間においてドナー側から採取した。細胞層の完全性をルシファーイエローでモニター（＜１ｘ１０−６ｃｍ／秒）した。ルシファーイエロー試料をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ(登録商標)多ウェルプレートリーダー、シリーズ４０００（励起１：４８５、発光１：５３０）で分析した。全ての他の試料をＲＰ-ＨＰＬＣ及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８Ｌｕｎａの３μカラム（５０ｘ２．０ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔの１１００ＨＰＬＣシステムで分析した。移動相はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリル中０．１％ＴＦＡであった。以下の表の等価値は、ベンズアミジンがベンジルニトリルである、代理ベンジルニトリル化合物のものであることを表している。
【発明の開示】
【０００１】
米国特許法施行規則第１．５３（ｂ）条に従って出願されたこの非仮出願は、２００３年５月２０日に出願された米国仮出願第６０／４７１８０４号の米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
一態様では、本発明は、組織因子（ＴＦ）／第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインの阻害剤である新規な化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物に関する。前記化合物はこれらの因子を阻害し、それによって媒介される疾患を治療するのに有用である。例えば、前記化合物は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインを阻害することによって哺乳動物における血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療するのに有用である。
【０００３】
(発明の背景)
正常な止血は凝固の開始、形成及び凝血溶解の過程の複雑なバランスの結果による。血球、特定の血漿タンパク質及び血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害や失血が生じない限り、血液の流動性を維持する。
多くの重要な疾患状態は異常な血栓形成（血栓症）に関連している。例えば、アテローム斑（プラーク）の損傷による局所的な血栓形成が急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法又は経皮的血管形成術の何れかによる冠動脈内血栓性閉塞の治療には患部血管の急性血管溶解再閉鎖が付随しうる。更に、特に下肢の手術を受ける高割合の患者が、患部領域への血流を減じる静脈血管系の血栓形成を被っている。合衆国では毎年、血栓予防がおよそ３３０万の患者に係わっており、深部静脈血栓がおよそ６０００００人の患者に生じている。突発性心房細動を有する毎年およそ５百万人の患者に卒中が生じている。静脈血栓塞栓症は、特に癌患者における血栓疾患の別の徴候である。
血栓の形成を制限し又は防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤に対する需要が継続して存在している。
【０００４】
血液凝固は組織傷害時に体液を封じ込めるために重要であり、宿主の防御機構の重要な要素である。凝固（coagulation）又は凝血（clotting）（血栓形成）には、トロンビンの生成並びに不透性の架橋フイブリン血餅へのフィブリノーゲンの転換に至る過程における多数のチモーゲンの連続的活性化が関与している。トロンビンの生成は、集中的に研究され、広く特徴付けがなされてきた血液凝固カスケードの結果である。例えば、Lawson, J.H.等(1994) J. Biol. Chem. 269:23357を参照のこと。このカスケードの凝固反応は開始、増幅及び伝播段階を含む。また、カスケードは外因系経路と内因系経路に分けられている。内因系経路では第ＸＩＩ、ＸＩ、及びＩＸ因子が関与し、第ＩＸａ因子のそのコファクターとの複合体の第ＶＩＩＩａ因子が形成されるに至る。この複合体は第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転換する。第Ｘａ因子は、そのコファクターとの複合体の第Ｖａ因子を形成する酵素であり、速やかにプロトロンビンをトロンビンに転換する。トロンビンがフィブリノーゲンをフィブリン単量体に転換し、これが重合して血栓を形成する。外因系経路には第ＶＩＩａ因子と組織因子が関与し、これらが複合体（組織因子／第ＶＩＩａ因子）を形成し、第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転換する。内因系経路におけるように、第Ｘａ因子がプロトロンビンをトロンビンに転換する。
【０００５】
トロンビン（第ＩＩａ因子）は、上でみたように、フィブリノーゲンをフィブリンに転換することによって凝固カスケードにおいて中心的な位置を占めている。従って、トロンビン阻害剤の開発に多くの合成努力が向けられている。例えば、米国特許第５６５６６００号；第５６５６６４５号；第５６７０４７９号；第５６４６１６５号；第５６５８９３９号；第５６５８９３０号及び国際公開第９７／３００７３号を参照のこと。合成のトロンビン阻害剤として調製されている更なる化合物はＮ-アリールスルフィン化フェニルアラニンアミド類である。
承認されている抗凝固剤治療薬には経口投与されるワルファリン（COUMADIN(登録商標)）及び皮下注射可能なＬＭＷＨ（低分子量ヘパリン）が含まれる。キシメラガトラン（EXANTA(登録商標)）は静脈血栓塞栓症の予防と治療及び心房細動の患者における発作の予防のための経口のトロンビン阻害剤として開発中のものである（AstraZeneca）。第Ｘａ因子の既知の阻害剤にはビスアミジン化合物（Katakura, S.(1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.,197:965）及びアルギニンの構造をベースとする化合物（国際公開第９３／１５７５６号；国際公開第９４／１３６９３号）が含まれる。またフェニル及びナフチルスルホンアミドは第Ｘａ因子阻害剤であることが示されている（国際公開第９６／１００２２号；国際公開第９６／１６９４０号；国際公開第９６／４０６７９号）。
【０００６】
組織因子／第ＶＩＩａ因子は、第Ｘ因子及び／又は第ＩＸ因子を活性化することによって血液凝固に関与するセリンプロテアーゼ複合体である。第ＶＩＩａ因子は、肝臓で合成され血液中に分泌されて単鎖グリコペプチドとして循環する第ＶＩＩ因子というその前駆体から製造される。第ＶＩＩ因子のｃＤＮＡ配列は特徴付けられている（Hagen等, 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83:2412-2416）。
組織因子／第ＶＩＩａ因子の様々な天然及び合成の阻害剤が知られており、種々の有効性と選択性を有している。組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ；Broze, 1995, Thromb. Haemostas., 74:90）及びネマトーダ抗凝固ペプチドｃ２（ＮＡＰｃ２；Stanssens等、1996、 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93:2149）は組織因子／第ＶＩＩａ因子複合体との第４級阻害複合体の生成前に第Ｘａ因子に結合する。小タンパク質の直接の阻害剤（Dennis等, 1994, J. Biol. Chem., 35:22137）及び組織因子／第ＶＩＩａ因子の不活性形態もまた知られている（Kirchhofer等、1995、Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol., 15:1098; Jang等、1995、Circulation, 92:3041）。また、結合親和性を保持しているがコファクター活性を減少させた変異体組織因子の合成ペプチド及び可溶型が調製されている（Roenning等、1996、Thromb. Res., 82:73；Kelley等, 1997, Blood, 89:3219）。米国特許第５６７９６３９号はセリンプロテアーゼ活性を阻害するポリペプチドと抗体を記載している。米国特許第５５８０５６０号は改善された半減期を持つ変異体第ＶＩＩａ因子を記載している。米国特許第５５０４０６７号及び米国特許第５５０４０６４号は出血の治療のための切断型組織因子を記載している。クニッツ(Kunitz)型ドメイン-組織因子融合タンパク質がまた二機能性抗凝固剤であることが示されている（Lee等、1997、Biochemistry, 36:5607-5611）。組織因子／第ＶＩＩａ因子複合体が、外科手術の際の出血と血管内血栓症の防止の分離に基づく阻害剤の開発のための魅力ある標的であることが示されている（Harker等, 1995, Thromb. Haemostas., 74:464）。
【０００７】
凝固カスケードにおける酵素をブロック又は阻害する化合物は、異常な血栓症によって特徴付けられる症状を持つことが疑われる哺乳動物における血栓症を治療又は予防するのに治療的に有用である。例えば、動脈脈管構造について、確立されたアテローム硬化性斑の破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定狭心症の主要な原因である。血栓症治療又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞の治療には血管の再閉鎖が伴いうる。静脈脈管構造では、特に腹部及び下半身領域の手術を受ける多くの患者が、血流を減少させ、肺塞栓に至りうる血栓形成を経験する。静脈及び動脈系双方において広まった血管内凝固障害が敗血症ショックの間に共通に生じ、迅速で広範な血栓形成と臓器不全に至りうる。
例えばワルファリンのようなクマリンタイプには、過剰な出血（少量及び多量の出血）を含むある種の治療的制約がある。典型的には遅い作用開始（プロトロンビン性）及び長い作用時間がまた緊急処置を複雑化し頻繁なモニタリングを必要とする（Levine等(1995) Chest 108 (4S), 276S；Lafata等(2000) Thrombosis and Thrombolytics 9:S13; Marchetti等(2001) Am. J. Med. 111:130；Garcia-Zozaya, I. (1998) J. of Kent. Med. Assoc. 96(4):143）。また典型的には、血液レベルをモニターするコストはクマリン及びヘパリンタイプの抗凝固療法のコストを遙かに凌ぐ。
【０００８】
ＰＴＣＡと再疎通術が閉塞した血管を治療するために好まれている処置である。しかし、これらの処置に続く動脈血栓症はなお心不全の主要な原因となっている。最も広く使用されている抗凝血剤であるヘパリンは急性動脈血栓症又は再血栓形成（rethrombosis）の治療と予防に必ずしも有効であるとは示されていない。
タンパク質の既知の三次元構造に基づく小分子阻害剤の合成と開発は現代医薬開発の挑戦である。多くのトロンビン阻害剤はヒルジンタイプの構造を持つように設計されている。Stubbs及びBode, Current Opinion in Structural Biology 1994, 4:823-832。新規の合成トロンビン阻害剤並びに第Ｘａ因子及び組織因子／第ＶＩＩａ因子が報告されている。例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1995-1997, Academic Press, San Diego, CA；米国特許第５５８９１７３号及び米国特許第５３９９４８７号を参照のこと。
米国特許第６４７２３９３号及び国際公開第００／４１５３１号は、アシルスルホンアミド及びベンズアミジン部分を持つ組織因子／第ＶＩＩａ因子のようなセリンプロテアーゼ阻害剤のクラスを記述している。これらのセリンプロテアーゼ阻害剤は強力なインビボでの抗血栓活性を有していることが証明されている。しかしながら、最適化された活性、選択性及び薬物動態学的特性、例えばクリアランス、半減期及び生物学的利用能を有する組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害剤に対する需要は尚も存在している。組織因子／第ＶＩＩａ因子阻害剤のプロドラッグ形態を用いて改善された経口的生物学的利用能を確立することができる。
【０００９】
(発明の要約)
本発明の態様は、凝固カスケードにおける因子／酵素を阻害し、動脈又は静脈血管における血栓形成を予防し又は治療するのに有用である新規化合物である。これらの化合物は凝固因子阻害剤として、また一般に抗凝固剤として有用である。
一実施態様では、本発明の化合物は組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、又はカリクレインを選択的に阻害する。
本発明の一態様は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子又はトロンビンの活性を、阻害有効量の本発明の新規な阻害剤又はこれら化合物を含む組成物にこれら酵素を接触させることによって、阻害する方法を提供する。更なる目的は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン媒介疾患を、有効量の本発明の化合物の一又は該化合物を含む組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、治療する方法を提供することにある。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一又は該化合物を含む組成物、及び担体又は割形剤を、治療を必要とする哺乳動物に投与することによって、血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法を提供することにある。
【００１０】
次の記述により明らかになるであろうこれら及び他の目的は、次の一般式Ｉ：
[上式中、
ＡとＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
であり；
Ｐｒ１とＰｒ２は独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
上記炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１から３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよく；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１−３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである]
を有する本発明のアシルスルファミド化合物、及びその酸及び塩基との付加塩、溶媒和物及びプロドラッグにより達成される。
【００１１】
式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、例えばＰｒ１及び／又はＰｒ２がプロドラッグ部分を形成するものは、改善された薬物動態学的特性、例えば経口生物学的利用能を有し得る。
更に本発明の目的は、これらの化合物を含有する組成物及び以下に記載する方法により達成される。
【００１２】
(発明の詳細な記述)
定義
疾患に関する「第ＶＩＩａ因子」、「組織因子／第ＶＩＩａ因子」、「第ＶＩＩａ組織因子」、「第Ｘａ因子」、「トロンビン」又は「カリクレイン」という用語は、血液凝固に関与し、これらの酵素の一又は複数が疾患又は症状の生理学的徴候の少なくとも一を減少させ又は除去する疾病又は生理学的症状を意味する。
「血栓症」という用語は、哺乳動物の血管又はプラスチック又はガラス管やバイアルのような合成容器中での血液凝固又は血栓の発生又は生成を意味する。その元の部位から離れて他の部位で見出される血栓は血栓性塞栓と呼ばれる。
「異常な血栓症」という用語は、哺乳動物の良好な健康状態に反した哺乳動物で発生する血栓症を意味する。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で又は他の用語の部分として使用され、分枝状又は非分枝状の飽和した脂肪族炭化水素基であって、特定される炭素原子数を持ち、あるいは数が特定されていない場合には１２を含み１２までの炭素原子を持ち、又はｎ及びｍが整数として特定されているＣｎ-Ｃｍアルキルとして表される基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」「Ｃ１−Ｃ６アルキル」及び「１から６の炭素原子のアルキル」という用語は同義語であって、置き換え可能に使用される。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基にはメチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、１-ブチル又はsec-ブチルが含まれる。
【００１４】
「置換アルキル」又は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」（ここで、ｍ及びｎはアルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数である）という用語は、１、２又は３のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、非置換及び置換Ｃ１-Ｃ７アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ（アルキル及びジアルキルアミノを含む）、保護されたアミノ、非置換及び置換Ｃ１−Ｃ７アシルオキシ、非置換及び置換Ｃ３-Ｃ７ヘテロシクリル、非置換及び置換フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、非置換及び置換カルボアルコキシ、非置換及び置換アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、非置換及び置換ベンジルオキシ、非置換及び置換Ｃ３-Ｃ６カルボシクリル又はＣ１-Ｃ４アルコキシ基により置換された上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同一の又は異なる置換基で１回、２回又は３回置換されていてもよい。
【００１５】
上記の置換アルキル基の例には、これらに限られないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、カルボキシプロピル、２-アミノプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基はカルボシクロ基で置換されていてもよい。その例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。例示的基には、置換メチル基、例えば、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基が含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓ-ブトキシ、t-ブトキシ等の基のような特定の炭素原子数を持つ基を示す。アルコキシ基は、ＲがＣｎ-Ｃｍアルキル基である、ＲＯ−として表されてもよい。「置換アルコキシ」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基、例えば２,２,２-トリフルオロエトキシ、２,２,２-トリフルオロプロポキシ等と同じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。
「アシルオキシ」という用語は、ここでは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等のような特定の炭素原子数を持つカルボアシルオキシ基を示す。アシルオキシ基は、ＲがＨ又はＣｎ-Ｃｍアルキル基である、ＲＣ(Ｏ)Ｏ−として表されてもよい。「置換アシルオキシ」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルコキシ基を意味する。
「アルキルカルボニル」、「アルカノイル」及び「アシル」という用語は、ここでは交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等の特定の炭素原子数を持つ基を包含する。
「カルボシクリック」「カルボシクリル」及び「カルボシクロ」という用語はそれだけでまたカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、３から１４の炭素原子、例えば３から７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を意味する。カルボシクリック基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれる。「置換カルボシクリック」及び「カルボシクロ」という用語は、「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらの基を意味する。
「カルボシクロアルキル」基は上で定義されたアルキル基に共有的に結合した上で定義したカルボシクロ基である。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含む所定の炭素原子数を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立してシス、トランス、又は非幾何学的異性体である。「置換アルケニル」という用語は「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルケニル基を意味する。
「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含む所定の炭素原子数を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基を意味する。「置換アルキニル」という用語は「置換Ｃｎ-Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたこれらのアルキニル基を意味する。
「アルキルチオ」及び「Ｃ１-Ｃ１２置換アルキルチオ」という用語は、各々硫黄に結合したＣ１-Ｃ１２アルキル及びＣ１-Ｃ１２置換アルキル基を意味し、その硫黄は、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合する点である。
「アリール」という用語は、単独で又は他の用語の部分として用いられる場合、所定の炭素原子数を持つか、又は数が指定されない場合は、最大１４までの炭素原子を持つ、縮合又は非縮合のホモサイクリック芳香族基を意味する。アリール基「Ａｒ」には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等が含まれる（Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編）13版, 表7-2[1985]参照）。
「アリールオキシ」という用語は、アリール基と酸素原子を有する基を示す。アリールオキシ基はＡｒＯ−として表され得る。アリールオキシ基の例には、フェノキシ((Ｃ６Ｈ５Ｏ−、ＰｈＯ−)が含まれる。
「アリールアルコキシ」という用語は、アリール基、アルキル基及び酸素原子を有する基を示す。アリールアルコキシ基は、Ａｒ-(Ｃｎ-Ｃｍアルキル)−Ｏ−として表され得る。アリールアルコキシの例にはベンジルオキシ(Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、ＢｎＯ−)が含まれる。
【００１８】
「置換フェニル」又は「置換アリール」という用語は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣ１-Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１-Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１-２、１-３又は１-４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を示す。これらの置換基のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基の一つはついで上に示したようなものと同様の基で置換されうる。「置換フェニル」という用語の例には、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)フェニル基、例えば、４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-エトキシ-４-イソプロポキシフェニル、３-エトキシ-ｓ-ブトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(t-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；あるいはモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ)フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等、並びにその置換基の１、２、又は３が異なっている三置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノを表す。例示的な置換フェニル基には、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。また「置換フェニル」という用語は、アリール、フェニル又はヘテロアリール基が縮合したフェニル基も表す。縮合環はまた「置換アルキル」基に対して上に特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されうる。
【００１９】
「アラルキル」という用語は、所定の炭素原子数を有するアルキル基に結合した、所定の炭素原子数を有する１、２、又は３のアリール基を意味し、これらに限定されないが、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２-、Ｂｎ-）、ナフチルメチル、フェネチル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２-）、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、トリチル等が含まれる。一つの例示的アリールアルキル基はベンジル基である。アラルキル基はＡｒ-(Ｃｎ-Ｃｍアルキル)-と表すことができる。
「置換アラルキル」という用語は、任意の炭素において任意のアリール環位置を介してアルキル基と結合されたアリール基、例えばＣ６-Ｃ１０アリール基で置換されたアルキル基、例えばＣ１-Ｃ８アルキル基であって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、Ｃ１-Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキルチオ、Ｎ-(メチルスルホニルアミノ)又はＣ１-Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の基で、アルキル位置において置換されている基を示す。場合によっては、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、又はＮ-(メチルスルホニルアミノ)基から選択される１、２、３、４又は５の基で置換されていてもよい。上述の如く、Ｃ１-Ｃ８アルキル部分又はアリール部分の何れか又は両方が二置換されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。またこの基は置換アラルコキシ基の置換アラルキル部分としても現れうる。
「置換アラルキル」という用語及びそれが「置換アルコキシ」基に生じる場合のこの基の例には、２-フェニル-１-クロロエチル、１-フェニル-１-クロロメチル、１-フェニル-１-ブロモメチル、２-(４-メトキシフェニル)エチル、２,６-ジヒドロキシ-４-フェニル(ｎ-ヘキシル)、５-シアノ-３-メトキシ-２-フェニル(ｎ-ペンチル)、３-(２,６-ジメチルフェニル)-ｎ-プロピル、４-クロロ-３-アミノベンジル、６-(４-メトキシフェニル)-３-カルボキシ(ｎ-ヘキシル)、５-(４-アミノメチルフェニル)-３-(アミノメチル)(ｎ-ペンチル)等のような基が含まれる。
【００２０】
ここで用いられる「カルボキシ-保護基」という用語は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル又はt-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメチトキシトリチル、２-フェニルプロプ-２-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロプ-１-エン-３-イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の部分に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ-保護された分子を強い求核塩基や、ラネーニッケル等の高活性化金属触媒を用いる還元条件を施さないことが重要である。（このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する際でもまた避けるべきである。）カルボン酸保護基には、アリル及びｐ-ニトロベンジル基が含まれる。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見出される。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００２１】
ここで用いられる用語「アミド-保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。このような基には、ｐ-メトキシフェニル、３,４-ジメトキシベンジル、ベンジル、Ｏ-ニトロベンジル、ジ-(ｐメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(ｐ-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-４-ピリジルメチル、ｍ-２-(ピコリル)-Ｎ'-オキシド、５-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル等が含まれる。これらの保護基の更なる記載は、Theodora W. Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, 1981, John Wiley and Sons, New York に見出すことができる。
「ヘテロシクリック基」、「ヘテロシクリック」、「ヘテロシクリック」又は「ヘテロシクロ」という用語は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複素基中の部分として使用されるとき、交換可能に使用され、一般に３から約１０の環状原子の、所定の原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は非芳香的に不飽和な環を意味し、環状原子は炭素及び１、２、３又は４の窒素、硫黄又は酸素原子である。典型的には、５-員環は０から２の二重結合を有し、６-又は７-員環は０から３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。その例には、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペリジニル、及び３,４,５,６-テトラヒドロピペリジニルが含まれる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルケニル」基は上で定義されたようなアルキル又はアルケニル基に共有結合された上で定義されたヘテロシクロ基である。
別段の定義をしない場合、「ヘテロアリール」は、単独で及びヘテロアラルキル基のような複素基の部分として使用されるとき、所定の原子数を有する任意の単環式、二環式、又は三環式芳香環系であって、少なくとも一つの環が窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１から４のヘテロ原子を含む、例えば、少なくとも一のヘテロ原子が窒素である５-、６-又は７-員環であるものを意味する（上掲のLang's Handbook of Chemistry）。定義に含まれるものは、上記のヘテロアリール環の任意のものがベンゼン環に縮合している任意の二環式基である。
以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語が意味するヘテロアリール（置換又は非置換）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル、及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
【００２３】
硫黄又は酸素原子と１から３の窒素原子を含む複素５員環系も、本発明での使用に適している。複素環基の例には、チアゾリル、特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル-Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾル-５-イル及び１,２,４-チアジアゾル-５-イル、オキサゾリル、例えばオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾル-５-イルが含まれる。２から４の窒素原子を持つ５員環系の更なる例の群には、イミダゾリル、例えばイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、例えば１,３,４-トリアゾル-５-イル；１,２,３-トリアゾル-５イル、１,２,４-トリアゾル-５-イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ-テトラゾル-５-イルが含まれる。ベンゾ縮合誘導体の例の一群は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。
上記の複素環系の更なる適切な特定の例は、１から３の窒素原子を含む６員環系である。そのような例には、ピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、例えばピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、例えば１,３,４-トリアジン-２-イル、及び１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルが含まれる。ピリジンＮ-オキシド及びピリダジンＮ-オキシド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-２-イル基が例示的な基である。
置換されていてもよい複素環系の置換基と、上で検討した５員及び６員環系の更なる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。
【００２４】
「ヘテロアリール」の例示的な基には；１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾル-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾル-５-イル、１,３,４-チアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾル-５イル、１,３-オキサゾル-２-イル、１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、１,２,４-オキサジアゾル-５-イル、１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾル-５-イル、ピリド-２-イルＮ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダズ-３-イル、６-ヒドロキシピリダズ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-asトリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-asトリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-メトキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]-ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロアリール」の他の基には：４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-トリアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エト-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルケニル」基は上で定義されたようなアルキル基又はアルケニル基に共有結合した上で定義されたヘテロアリール基である。
【００２６】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基の両方の付加塩が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等で生成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択される。
【００２７】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。非毒性有機塩基にはイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインが含まれる。
ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬学的に望ましい特徴又は性質（例えば、輸送、生物学的利用能、薬物動態学など）を向上させ、活性な親薬剤を放出するために生物内で自発的であれ酵素的であれ生変換を必要とする親薬剤分子の誘導体を意味する。
【００２８】
（実施態様）
本発明は第ＶＩＩａ因子を阻害し予期されない改善された薬物動態学的特性を示す化合物を提供する。本発明の化合物は改善されたインビボでのクリアランス及び／又は半減期を有する。
本発明の一実施態様では、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレインの阻害に対して特異的に組織因子／第ＶＩＩａ因子を阻害する化合物が提供される。
他の実施態様は、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子又はトロンビン活性を、治療的阻害量の本発明の新規な阻害剤又はこれら化合物を含む組成物にこれらの酵素を接触させることにより阻害する方法を提供する。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一つ又はその化合物を含む組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することによって組織因子／第ＶＩＩａ因子媒介疾患を治療する方法を提供することにある。更なる目的は、有効量の本発明の化合物の一つ又はその化合物と希釈剤、担体又は賦形剤を含む組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することによって血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法を提供することにある。
【００２９】
本発明は一般に、予期しない改善された透過性及び／又は生物学的利用能を示す、第ＶＩＩａ因子のアシルスルファミド阻害剤に関しており、該阻害剤は次の一般式Ｉ：
[上式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｐｒ１及びＰｒ２は上記の意味を持つ]
を有する。これらの意味において、アルキルは、非置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；アルケニルは、非置換又は置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり；アルキニルは、非置換又は置換Ｃ２-Ｃ６アルキニルであり；アリールは、非置換又は置換ナフチル又はフェニルであり、アラルキルは非置換又は置換ベンジルである。
【００３０】
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ２置換基が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成する。一実施態様において、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキルであり、メチル、エチル、プロピル、ベンジルを含む。他の実施態様において、双方のＲ１はＨ又はメチルである。別に、双方のＲ１置換基は、それらが依存する窒素原子と共同して、モルホリノ複素環を形成する。
【００３１】
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１-３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｒ５はＨである。
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７である。他の実施態様において、ベンズアミジン環のＲ６の一方はＨであり、他方はＦである。他の実施態様において、ベンズアミジン環の双方のＲ６はＨである。
【００３２】
他の実施態様では、Ｐｒ１とＰｒ２は独立して、化合物の透過性、よって生物学的利用能を向上させるプロドラッグ基であり、取り込まれたときに開裂されて遊離のアミジン基を生じる。Ｐｒ１とＰｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；ここでアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；また炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく、更に上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１〜３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよい。
【００３３】
「置き換え」とは、アルキル、アルコキシ、アルカノイル等の基の脂肪族部分の炭素原子と係留する水素原子（例えばメチレン基）が特定の原子又は二価の基の一つで置換されていることを意味する。例えば、アルキル鎖のメチレン基を酸素原子と置換するとエーテルが形成される。他の実施態様では、Ｐｒ２がＨであり、Ｐｒ１が特定の基から選択される。他の実施態様では、Ｐｒ１はヒドロキシ又はアルコキシ、あるいはハロゲン、例えばＣｌで置換されていてもよく；又はＦで三置換されていてもよいアルカノイルである。他の実施態様では、Ｐｒ１は２-トリクロロエチルオキシカルボニルである。Ｐｒ１基はヒドロキシ及びエトキシであってもよい。他の実施態様では、Ｐｒ１は炭素環を含み、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルカノイル又はアリールアルカノイルオキシからなる群から選択される。このタイプの例示的Ｐｒ１基は、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、１又は２のＣＦ３基で置換されたベンゾイル、１又は２のＣＦ３基で置換されたベンゾイルオキシである。一実施態様において、Ｐｒ１はフェノキシ、双方のメタ位がＣＦ３で置換された（つまり、３,５-二置換）ベンジル、メタ位とパラ位の双方がＣＦ３で置換された（つまり、３,４-二置換）ベンジル、オルト位とメタ位の双方が置換された（つまり、２,３-二置換）ベンジル、又はＣＦ３で置換された（２,３-、３,４-又は３,５-二置換）ベンジルオキシカルボニルである。あるいは、Ｐｒ１がＨであり、Ｐｒ２が特定の基の一つから選択される。このような実施態様において、Ｐｒ２はアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、又はアリルオキシである。
【００３４】
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
である。
【００３５】
一実施態様において、Ｑは、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル(例えばベンジルオキシ)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＮＲ７から選択される１-５、２-４、又は２-３の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである。この実施態様において、それぞれの残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ及びＲ１は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。各アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、上述したように置換されていてもよい。
【００３６】
一実施態様において、Ｑは次の構造：
[上式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７又はＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２は独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２からなる群から選択され、上述したように、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は未置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又は複素環であり、ｎは１又は２であり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである]
を有する。この実施態様において、それぞれの残りの可変種Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＹは独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。各アルキル、アルケニル及びアルキニル部分は、上述したように置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の種々の態様において、Ｚ１及びＺ２は水素であってよく；Ｚ１、Ｚ２及びＲ１１は水素であってよく；又はＺ１、Ｒ１０及びＲ１１は水素であってよく；残った環置換基は上述したものである。
【００３８】
他の実施態様において、Ｑが置換フェニルである場合、環の４-及び５位又は５-及び６位にある置換基は、互いに結合して、未置換又は置換炭素環又は複素環を形成する。このような化合物の例を以下に示し：
ここで符号には、式ＩＩａ及びＩＩｂにより表されるように、以下に示す位置においてフェニル環に縮合した５員又は６員の炭素環又は複素環が含まれる。
フェニル環に縮合していてもよい５員又は６員の炭素環又は複素環の適切な例には、以下に示す環系が含まれ、ここでＲ６は上述したようなものである。
【００３９】
Ｑが置換フェニルである化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェノキシ-及びベンジルオキシ-からなる群から選択され、ここで残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。
また関心があるのは、Ｒ１１がＮＲ７Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２であり、及び／又はＺ１＝Ｚ２＝Ｈ及び／又はＲ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、ＯＣ７-Ｃ１０-アラルキル、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２であり、Ｒ７及びＲ１２が上述したように未置換又は置換されている化合物である。適切な置換Ｒ７及びＲ１２には、上述したように置換された、例えば１又は２のＣ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ-Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキルＣ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキルＯＣ(Ｏ)ＯＲ７又はＣ(Ｏ)ＯＨを有するこれらの基が含まれる。これらの化合物において、それぞれの残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。
【００４０】
他の実施態様において、Ａ及びＢは独立してＣＨ又はＣＲ３であり、ここでＲ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル又はＯＨであり、残りの可変種は独立して選択されて上記の定義の何れかを有しうる。一実施態様において、Ａ及びＢの一方はＦであり、他方はＣ-Ｆである。他の実施態様において、Ａ及びＢは双方ともＣＨである。
他の実施態様において、Ｒ６はＨであり、又はＲ３はＣＨであり、ここで残りの可変種は独立して選択され、上記した定義の任意のものを有しうる。
【００４１】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は表１の化合物からなる群から選択される。
表１
【００４２】
アシルスルファミド化合物の合成
本発明の化合物は、標準的な教科書に記載され、引用されている標準的な化学の方法論を用いた方法によって調製することができる（例えば、Smith, M.及びMarch, J. "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Edition" McGraw-Hill, New York, 2001); Collman, J.P., Hegedus, L.S., Norton, J.R., Finke, R.G. "Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry" University Science, Mill Valley, 1987; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations" Verlag, New York, 1989)。本発明の実施態様で明らかにされた変換のための試薬は標準的なものであり、標準的な参考本及び“Fiesers' Reagents for Organic Synthesis” Volumes 1-22 (John Wiley, New York)のようなシリーズに見出すことができる。
【００４３】
本発明の化合物の合成における例示的反応は、以下に示すように：
[上式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＱは上述した意味を有する]
スルファミドＮＨ２-ＳＯ２-ＮＲ１Ｒ１とカルボン酸中間体とを反応させることを含む。得られたアシルスルファミド化合物のシアノ基は、公知の手順を使用してアミジノ基Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２が導入された活性化合物に転換される。例えば、シアノ化合物は、アルコール等の溶媒においてヒドロキシルアミン(ＮＨ２ＯＨ、又はその塩)と反応させ、続いてアルコール等の溶媒中でラネーニッケルを用いて還元されてもよく、又は最初にエタノールＨＣｌ、ついでアルコール性アンモニアを用い、ピンナー方法によって反応させ、対応するアミジノ化合物を生じせしめてもよい。あるいは、ピリジン／ジエチルアミン(１／１)／硫化水素、続いてヨウ化メチル／アセトニトリル、ついで酢酸アンモニウム／エタノールを使用する改変ピンナー反応によっても、所望するアミジノ化合物が提供されるであろう。
【００４４】
上述したカルボン酸化合物は、その全体が出典明示してここに導入される、米国特許第６４７２３９３号に記載されているもの等、標準的な合成技術を使用して調製されてよい。このような合成経路の一つは、以下のスキーム：
に示すような、適切な置換前駆物質を使用する縮合反応である。
【００４５】
この縮合は、触媒、例えばルイス酸触媒と、アルキルアルコール（ＲＯＨ）、例えば低級、つまりメタノール、エタノール、ｉ-プロパノール等のＣ１-Ｃ６のアルキルアルコールの存在下で実施され、過剰の水、一般には約１０以上の当量の水を用いたその中間体の加水分解が続く。適切なルイス酸にはＢＦ３エーテル、ＡｌＣｌ３等が含まれる。Ｗ-ＮＣは、Ｗが任意の好適な炭化水素基、一般には例えば約１２以下の炭素原子を有するアルキル、カルボシクロアルキル、又はアラルキル基でありうるイソニトリルである。一つの例示的なイソニトリルはベンジルイソニトリルである。エステル生成物は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等を含む標準的な技術によって精製されてよい。エステルのカルボン酸中間体への転換は、アルカリ金属の水酸化物、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物を用いた鹸化により容易に実施される。同様に、カルボン酸中間体を所望のスルファミドと反応させ、続いてシアノ基をアミジンに転換して、本発明の活性化合物を付与してもよい。
【００４６】
特定の実施例において、Ｒ１１にスルホンアミドを基が導入されたカルボキシ中間体は、以下のスキーム：
を使用して調製されてもよい。
【００４７】
この実施態様の他の変形例において、Ｑは、以下に記載するような置換基Ｚ１、Ｚ２及びＲ９-Ｒ１１を有する置換フェニルである。
Ａ及びＢが窒素である対応する化合物が所望されている場合、上述した反応に使用されるアニリン又は置換アニリンは、対応するアミノ-ピリジン又は置換アミノ-ピリジン化合物で置き換えられる。
スルホンアミド窒素が置換基を担持している化合物は、公知の反応を使用する窒素原子の従来的なアルキル化、例えば公知の手順に従って硫酸ジアルキル、アルキルハライド等を用いたアルキル化により調製することができる。
【００４８】
一実施態様において、Ｑは置換アリール、例えば以下の構造：
を有する置換フェニル基である。
この構造において、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ９-Ｒ１１は、一般的及び例示的実施態様の双方にて上述したものである。この実施態様の化合物は、構造Ｑ-ＣＨＯを有する適切な置換ベンズアルデヒド(Ｒ５がＨ)を使用し、上述したスキーム１に記載されたようにして調製される。これらの置換ベンズアルデヒドは商業的供給源から容易に入手可能であり、又は確立された合成化学技術を使用し、入手可能なベンズアルデヒド類から、容易に調製することもできる。
【００４９】
一実施態様において、Ｑはニトロ基で置換されている。ニトロ基の一つの位置がＲ１１であるならば(ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ９及びＲ１０は、一般的及び例示的実施態様において上述したものである)、ニトロ基は適切な還元剤を使用して、アミノ基にさらに還元することもできる。一般的に、先のスキームに示したシアノ-アミン化合物又はシアノ-スルホンアミド化合物は、好ましくはシアノ基上のＲ１１でニトロ基を還元するであろう還元剤と反応する。これらの特性を有する任意の還元剤、例えば水素及びＰｔ／Ｃ触媒が使用され得る。ついで、前記反応により得られたアニリンは塩化スルホニル(Ｗが上述したものであるＣｌＳＯ２Ｗ)と反応して、スルホンアミド化合物を生成することができる。
【００５０】
複素環化合物を含む本発明の他の化合物は、上述した合成スキームを使用することができる単一の出発物質から容易に調製される。例えば、単一のニトロ及びヒドロキシ置換されたアルデヒド類から出発し、上述したように縮合すると、環状のウレタン又はオキサゾール化合物に直接転換可能な対応するエステルが提供され、ついで、既に記載されているように合成することで、本発明の化合物を提供できる。これらの反応は、５位及び６位で縮合される環では、以下の様に図示される。
【００５１】
環がフェニル環の４位及び５位に縮合する化合物は、以下に示すように、適切な置換アルデヒドを用いて出発する、類似した方法により調製される。
【００５２】
他の縮合複素環化合物は、本発明の付加的な化合物を提供するための化学合成分野においてよく知られている適切な置換出発物質と、従来からの合成化学反応を使用することで調製される。例えば縮合フラン環系は以下に示すように、対応するハロ、及びヒドロキシ置換アルデヒド類とから調製することができる。
【００５３】
本発明の範疇にさらに含まれるものは、上述した化合物のプロドラッグである。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば加水分解されて遊離される公知のアミノ保護-及びカルボキシ保護基が含まれる。例示的クラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ(ＯＨ)基、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｗ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＷ)、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｗ-Ｏ-ＣＯ-Ｗ)基（ここで、Ｗは一価又は二価の基であり、上述の通りである）又は式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基（ここで、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル又はアリールである）で置換された化合物である。窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つでありうる。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物を活性化アシル化合物と反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは１９９８年１０月２２日公開の国際公開９８／４６５７６号に記載されている。
【００５４】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。上述の合成は、出発物質又は中間生成物として、ラセマート、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で公知の他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。
【００５５】
活性
ここに開示されたようにして製造され選択された本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ酵素、例えば第ＶＩＩａ因子、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、カリクレイン及び／又はトロンビンの阻害剤であることが発見された。これらの化合物はこれらの酵素の触媒作用を阻害でき、しかして凝血カスケードを抑制し、凝血、及び／又は血管中での血栓又は閉塞の形成、及び／又は血液の凝固時間の増加を予防又は制限するように機能する。従って、本発明の化合物は第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換する組織因子／第ＶＩＩａ因子の能力を阻害し、プロトロンビンをトロンビン（第ＩＩａ因子）に変換する第Ｘａ因子の能力を阻害し；及び／又はフィブリノーゲンをフィブリン単量体に変換するトロンビンの能力を阻害する。
【００５６】
本発明の化合物の抗凝固作用はアッセイを用いて試験することができる。プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）凝血時間アッセイは、増大した濃度の阻害剤を血漿に加えた後にプールした正常血漿（ヒト又は様々な動物種）中で実施される。凝血時間はＡＣＬ３００自動凝固アナライザー（Coulter Corp., Miami, FL）及び次に示される商業的に入手可能な試薬を用いて決定される。
ＰＴアッセイ：様々な濃度での阻害剤の水溶液が、阻害剤１部に対して血漿が９部の割合でプールされた正常血漿に加えられる。ついで、これらの混合物はアナライザーのサンプルカップに加えられる。ヒト再脂肪化組織因子及びＣａ++イオンの混合物であるイノビン(Innovin)（登録商標）（Dade International Inc., Miami, FL）が試薬カップに加えられる。サンプルとイノビン（登録商標）の正確な容積が、３７℃に予め恒温したアクリル回転体のセルに自動的に移される。２分間のインキュベーション時間の後、遠心により２つの化合物が一緒に混合された時点で凝固が開始する。凝固は光学的に監視され、凝血時間は秒単位で記録される。Janson等 (Janson, T.L.,等1984, Haemostasis 14: 440-444)と一致して、再脂肪化ヒト組織因子は試験した全ての種において凝固に有効な開始剤である。このシステムにおいて、コントロール血漿（血漿プラス阻害剤希釈剤）の凝血時間は通常８〜１０秒である。曲線は凝血時間対阻害剤濃度のデータに適合され、ＰＴがコントロール血漿に比べて２倍になった濃度がそれぞれの阻害剤に対して決定される。
【００５７】
ＡＰＴＴアッセイ：阻害剤と血漿が一緒に混合され、上記のようにしてＡＣＬ３００サンプルカップに移される。アクチンＦＳ(登録商標)及びＣａＣｌ２（Dade International Inc.,Miami, FL）がそれぞれ試薬カップ１及び２に加えられる。正確な容量のサンプル及び活性剤（アクチンＦＳ（登録商標））が予め恒温した回転体(３７℃)のセルに自動的に移され、遠心により混合される。２分間の活性化後、ＣａＣｌ２の添加により凝固が開始される。ＰＴ法において記載されたようにして、凝固が監視され、データが算出される。血漿コントロールのＡＰＴＴは典型的には１２から３２秒であり、アッセイに使用される血漿の種に依存する。
【００５８】
本発明の化合物は採血管中での凝固を阻害するためのインビトロの診断用試薬として有用である。採血する手段としてその中を真空したストッパーを備えた試験管の使用がよく知られている（Kasten, B. L., (1990) "Specimen Collection", Laboratory Test Handbook, 2版, Lexi-Comp Inc.,Cleveland , PP 16-17, Jacobs, D.S.等編）。そのような真空管は凝固阻害添加剤の入っていないものであり得るが、その場合、それらは血液からの哺乳動物血清の分離に有用である。またそれらはヘパリン塩、クエン酸塩又はシュウ酸塩のような凝固阻害添加剤を含んでいるかもしれないが、その場合は、それらは血液からの哺乳動物血漿の分離に有用である。本発明の化合物は血液収集管に導入され、組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン及び／又はカリクレインを阻害する機能をし、管中へ採血された哺乳動物の血液の凝固を防止する。
【００５９】
血液収集管で使用した場合、本発明の化合物は単独でも、混合物又は他のこの分野で知られる凝血阻害化合物と組合せして使用してもよい。本発明の化合物の量は、管に血液が採血された場合に凝血塊の形成を防止又は阻害するのに十分な量でなければならない。これらの化合物はヘパリン塩のような既知の凝血阻害化合物と同様の方法で管に導入されうる。通常、液体は既知の方法を使用して凍結乾燥される。典型的には、管は約２から約１０ｍｌの哺乳動物血液を含み、化合物はこの量の血液の凝固を防止するのに十分な量で加えられる。適した濃度は約１０−１０００ｎＭである。
【００６０】
これらの化合物は哺乳動物の循環器系での塞栓及び血栓の形成を阻害し、従ってインビボでも有用である。血栓塞栓性の障害は哺乳動物の塞栓及び血栓の形成の感受性に直接的に関連していることが示されている。例えば、静脈管での血栓の形成は血栓性静脈炎を招き、典型的には安静と抗凝血剤の投与で治療される。本発明の抗凝血化合物で治療することができる他の症状には、血栓性リンパ管炎、血栓性静脈洞炎、血栓性心内膜炎、血栓性血管炎及び血栓性動脈炎が含まれる。
血管形成術や血栓溶解療法のような医療処置を受けた哺乳動物は特に血栓形成を生じやすい。本発明の化合物は血管形成術に伴う血栓形成の阻害に使用できる。これらは、また、組織プラスミノーゲン活性化因子及びその誘導体（米国特許第４７５２６０３号；第４７６６０７５号；第４７７７０４３号；欧州特許第１９９５７４号；欧州特許第２３８３０４号；欧州特許第２２８８６２号；欧州特許第２９７８６０号；国際公開第８９／０４３６８号；国際公開第８９／００１９７号）、ストレプトキナーゼ及びその誘導体、又はウロキナーゼ及びその誘導体のような抗血栓剤と組み合わせて使用されて、血栓溶解療法に伴う動脈の再閉塞を防止することができる。上述の血栓溶解剤と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物は抗凝血剤より前に、同時に又は後で投与されうる。
【００６１】
腎臓透析、血液酸素付加、心臓カテーテル及び同様の医療処置を受けた哺乳動物、並びにある種の人工器官が取り付けられた哺乳動物はまた血栓塞栓性障害にかかりやすい。生理学的条件において、また既知の原因で又はそれ無しで血栓塞栓性障害を引き起こしうる。
このように、ここで記載された化合物は哺乳動物における血栓塞栓性疾患の治療において有用性を有しうる。ここで記載された化合物はまた抗凝血剤治療の添加剤として、例えばアスピリン、ヘパリン、又はワルファリン、及び他の抗凝血剤と組み合わせて使用されうる。上述の様々な凝血障害は、疾患の結果として生じる出血を防止するように本発明の化合物で治療される。これら及び関連する疾患のためのここで記載された化合物の用途は当業者には明らかであろう。
この発明の化合物はまた、一般に中間体として、又は凝固セリンプロテアーゼ阻害剤の前駆体として有用であり、よって心疾患の治療に加えて、これら化合物を転移性疾患に、又は凝固の阻害を必要とする任意の疾患に有用に用いることができる。
【００６２】
アシルスルファミド化合物の投与
本発明のアシルアスルファミド化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣等が含まれる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。アシルスルファミド化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル剤、錠剤等々として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化できる。アシルスルファミド化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で製剤化できる。
【００６３】
アシルスルファミド化合物の薬学的製剤
本発明の治療用アシルスルファミド化合物の薬学的製剤は様々な経路と投与タイプ用として調製することができる。所望の度合いの純度を持つアシルスルファミド化合物を任意には薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定化剤（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版, Osol, A.編）と、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で混合する。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより実施することができる。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、約３から約８の間の範囲とできる。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形で処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医療師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
【００６４】
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ/ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ/ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ/ｋｇ/日である。
本発明のアシルスルファミド化合物は、経口、局所、経皮的、非経口、皮下、腹膜内、肺内及び鼻腔内、及び免疫抑制局所治療に対して望まれるならば、病巣内投与（阻害剤を、移植前に移植片に注入又は他の接触させることを含む）を含む任意の適した手段によって投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）；及び／又はトゥイーン（TWEENTM）、プルロニクス（PLURONICSTM）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマクロエマルション中に捕捉されていてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Science 16版, Osol, A. 編(1980)に開示されている。
【００６５】
徐放製剤を調製することができる。徐放製剤の好適な例には、アシルスルファミド化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とガンマ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴTM(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
インビボ投与のために使用される製剤は滅菌されていなければならず、これは滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。
製剤には上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は簡便には単位投薬形態で提供することができ、薬学の分野でよく知られている方法の任意のものによって調製することができる。一般に技術及び製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co., Easton, PA）に見出される。このような方法は、一又は複数の補助成分を構成する担体と活性成分を混合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体又は細かく粉砕された固体担体又はその両方と均一にかつ密に混合し、ついで必要ならば生成物を成形することによって調製される。
【００６６】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【００６７】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤（他にエマルジェント(emulgent)としても知られている）を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤(類)はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェント及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００６８】
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【００６９】
アシルスルファミド化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００７０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００７１】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるようなＨＩＶ感染の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【００７２】
タンパク質治療剤の経口投与は腸での加水分解又は変性のために好ましくないが、経口投与に適したアシルスルファミド化合物の製剤は、予め決められた量のアシルスルファミド化合物をそれぞれ含むカプセル、カチェット(cachets)又は錠剤のような個別単位として調製することができる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合せしめて粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００７３】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のためのアシルスルファミド化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００７４】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【００７５】
併用療法
本発明のアシルスルファミド化合物は、抗凝固特性を有し又は血栓塞栓性疾患を治療するのに有用な第二化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画で併用することができる。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは互いに悪影響を及ぼさないように併用のアシルスルファミド化合物に相補的な活性を持つ。そのような分子は、好適には、意図された目的に効果的な量で併用薬中に存在する。
併用療法は同時又は逐次の計画として投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【００７６】
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他の計画によって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジで異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【００７７】
アシルスルファミド化合物の代謝産物
本発明の範囲にまた入るものは、その生成物が先行技術に対して新規で非自明である範囲で、ここに記載されたアシルスルファミド化合物のインビボ代謝産物である。そのような産物は例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、酵素分解等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な時間哺乳動物に接触させることを含む方法によって産生される新規で非自明な化合物を含む。
代謝産物は典型的には放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）ＡＤＣを調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明のアシルスルファミド化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００７８】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患の治療に有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。製造品は容器と該容器上の又はそれに付随したラベル又はパッケージ挿入物を含んでなる。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を治療するのに有効なアシルスルファミド化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明のアシルスルファミド化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、アシルスルファミド化合物を含有する組成物が血栓塞栓性疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が過剰な出血によって特徴付けられる血栓塞栓性疾患を持つ者であることを示しうる。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。
製造品は（ａ）そこにアシルスルファミド化合物を含む第一の容器と；（ｂ）そこに第二の薬学的製剤を含む第二の容器とを含み得、ここで第二の薬学的製剤は抗凝固活性を持つ第二化合物を含有する。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二化合物が発作、血栓、血栓症疾患の危険のある患者を治療することができることを示すパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二（又は第三）の容器を更に含んでもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【００７９】
典型的には、本発明の方法に使用される阻害剤は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用される容量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、約３から約８の間の範囲とできる。ｐＨ５の酢酸バッファー中での製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
【００８０】
本発明の組成物は良好な医療行為に一致した形で処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医療師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
【００８１】
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ/ｋｇ患者体重の範囲、好ましくは一日当たり約０．１から２０ｍｇ/ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ/ｋｇ/日である。
本発明の化合物は、経口、局所、経皮的、非経口、皮下、腹膜内、肺内及び鼻腔内、及び免疫抑制局所治療に対して望まれるならば、病巣内投与（阻害剤を、移植前に移植片に浸透又は他の接触させることを含む）を含む任意の適した手段によって投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。
【００８２】
分離方法
各例示的スキームでは、互いに及び／又は出発物質から反応生成物を分離するのが有利でありうる。各工程又は工程列の所望の生成物が当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び／又は精製される（以下、分離される）。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び調製用薄膜又は厚膜クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副産物等に結合し又はこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は活性炭のような吸着剤、モレキュラーシーブ、イオン交換媒質等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【００８３】
適した分離法の選択は関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーでの極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を利用するであろう。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分解剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. (1994) “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc.；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の生成と分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接分離を含む任意の好適な方法によって分離し単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【００８４】
ここに示された構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考えられ本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線の楔又は鎖線によって指定されている場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合は、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の付加がジアステレオマー塩の生成を生じうる。
【００８５】
別法として、方法（２）によって、分割される基質をキラル化合物の一エナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（Eliel, E.及びWilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーの分離と加水分解によって、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生じせしめることによって形成させることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合体のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下で(-)メンチルクロロホルマート、又はMosherエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセタート(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)を製造し、二つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの有無についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル-イソキノリンの分離方法に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、二つのエナンチオマーのラセミ混合物をキラル定常期を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough編 Chapman and Hall, New York；Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378）。濃縮又は精製したエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性によって区別することができる。
【実施例】
【００８６】
本発明は、次の実施例を参照することにより更に十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。以下の例示的化合物は、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳを含む従来からの手段により特徴付け及び構造化されたものである。
全ての特許及び引用文献はその全体を出典明示によりここに取り込む。
【００８７】
実施例１
４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド(１２．２ｇ、４２ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(５ｇ、４２ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６５ｍｌ)に溶解させ、２時間攪拌し、ついで６０℃で３０分加熱した。反応体を放置して室温まで冷却し、ベンジルイソニトリル(５ｇ、４２ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテル(１６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ)を、５分以上かけて滴下した。反応体を０℃で２０分攪拌し、ついで放置して室温にした後、周囲温度で２時間攪拌した。水(４ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次の日の朝、黄色の沈殿物が表れ、固形物を濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、空気乾燥させたところ、８ｇの所望の生成物が生じた。真空にて濾液から溶媒を除去し、酢酸エチルで置き換えた。溶液を水と飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)にかけたところ、さらに７ｇの所望の生成物(４-ベンジルオキシ-５-メトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：７．６８(ｓ,１Ｈ)、７．４(ｍ,１Ｈ)、、７．０(ｓ,１Ｈ)、６．６１(ｄ,２Ｈ)、６．２(ｓ,１Ｈ)、５．２(ｓ,２Ｈ)、３．８７(ｓ,３Ｈ)、３．７５(ｓ,３Ｈ)。
【００８８】
実施例２
上述した酸のメチルエステル(９２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ)を、３／１のＴＨＦ／水(４０ｍｌ)に懸濁させ、０℃まで冷却した。溶液を１ＮのＬｉＯＨ(７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ)で処理し、一晩攪拌した。ｐＨ＝４．０が得られるまで、反応体をトリフルオロ酢酸で酸性化させた。真空にて溶媒を除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(０．５％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、１ｇのカルボン酸が生じた。
【００８９】
実施例３
４,５-ジエトキシ-２-ニトロベンズアルデヒド(５５．５ｍｇ、２０６ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(２３ｇ、１９５ｍｍｏｌ)を、メタノール(７００ｍｌ)に溶解させ、６０℃で２時間攪拌した。反応体を放置して０℃まで冷却し、トシルメチルイソニトリル(４５ｇ、２３０ｍｍｏｌ)を添加した。三フッ化ホウ素エーテル(７８ｍｌ、６２０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、ついで放置して室温にした後、周囲温度で１．５時間攪拌した。水(１８ｍｌ)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次の日、真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、２：１ついで１：１)にかけたところ、４６ｇの所望の生成物(４-エトキシ-５-エトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。
【００９０】
実施例４
(４,５-ジエトキシ-２-ニトロ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(１１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(３００ｍ)に溶解させ、窒素雰囲気下、５％のＰｔ／Ｃ(３ｇ)を収容するフラスコに添加した。窒素を除去し、水素(バルーン)で置き換え、反応体を６時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、真空にて溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(約３００ｍｌ)に溶解させ、ピリジン(５．６ｍｌ、７０ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(２．５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を一晩攪拌した。溶液を水で洗浄し、真空にて溶媒を除去した。粗生成物を、シリカを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル １：１)で精製したところ、５ｇの所望の生成物-(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルが生じた。生成物(４-シアノ-フェニルアミノ)-４,５-ジエトキシ-２-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-酢酸メチルエステル(５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)に溶解させ、炭酸セシウム(７．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ)及びヨードメタン(１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を室温で３時間攪拌し、真空にて溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎの塩酸で酸性化させ、有機相を水で１回洗浄した。物質を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)で精製したところ、２．６ｇの所望の物質-(４-シアノ-フェニルアミノ)-[４,５-ジエトキシ-２-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェニル]-酢酸メチルエステルが生じた。
【００９１】
実施例５
４-イソプロポキシ-５-エトキシ-ベンズアルデヒド(１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ)と４-アミノベンゾニトリル(５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ)を、メタノール(１５０ｍｌ)に溶解させ、６０℃で１．６時間攪拌した。反応体を放置して０℃まで冷却し、トシルメチルイソニトリル(９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ)を添加した。三フッ化ホウ素エーテル(１９ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ)を、１０分以上かけて滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、放置して室温にした後、周囲温度で１．５時間攪拌した。水(４．５ｍｌ)を添加し、混合物を室温で２日攪拌した。次の日、真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、１：１)にかけたところ、１２．５ｇの所望の生成物(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルが生じた。生成物(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(約１５０ｍｌ)において、１ＮのＬｉＯＨ(約５０ｍｌ)で処理した。反応体を室温で６時間攪拌し、１Ｎの塩酸で酸性化させた。真空にてＴＨＦを除去し、酢酸エチル中で生成物を抽出した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(３％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、４．８５ｇの所望の酸-(４-イソプロポキシ-５-エトキシ-フェニル)-(４-シアノ-フェニルアミノ)-酢酸が生じた。
【００９２】
実施例６
２-ヒドロキシ-４-ニトロ-ベンゾニトリル(１１．２ｇ、６８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２００ｍｌ)に溶解させた。炭酸カリウム(１１ｇ、８０ｍｍｏｌ)と臭化ベンジル(９ｍｌ、７５ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を一晩室温で攪拌した。真空にてＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチルと水に溶解させた。有機相を分離させ、１ＮのＮａＯＨ、ついで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物(５ｇ)を酢酸エチル(７５ｍｌ)に溶解させ、５％のＰｔ／Ｃ(５００ｍｇ)を含むフラスコに添加した。反応体を水素雰囲気(バルーン)下に置き、反応が完了(ＴＬＣ)するまで、数時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、４．１２ｇの４-アミノ,２-ベンジルオキシベンゾニトリルが生じた。
【００９３】
実施例７
４,５-ジエトキシ-ベンズアルデヒド(３．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)と４-アミノ-２-ベンジルオキシベンゾニトリル(３．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)を、メタノール(４０ｍｌ)に溶解させ、２時間攪拌した。トシルメチルイソニトリル(３．４８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ)を添加した。反応体を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテル(６．７ｍｌ、５４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応体を０℃で３０分攪拌し、放置して室温にした後、周囲温度で３．５時間攪拌した。水(１．６ｍｌ)を添加し、混合物を室温で２日攪拌した。真空にてメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、真空にて酢酸エチルを除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル、４：１)にかけたところ、４．２ｇの所望の生成物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル-)-酢酸メチルエステルが生じた。生成物を、水(５０ｍｌ)メタノール(１００ｍ)及びＴＨＦ(５０ｍｌ)において、ＬｉＯＨ(１．９６ｇ)で処理した。反応体を室温で３時間攪拌し、酢酸で酸性化させた。真空にて溶媒を除去し、酢酸エチル中で生成物を抽出した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(３％の酢酸を含有する酢酸エチル)で精製したところ、５ｇの所望の酸-生成物(３-ベンジルオキシ-４-シアノ-フェニルアミノ)-３,４-エトキシ-フェニル-)-酢酸が生じた。
【００９４】
実施例８
３,４-ジエトキシ-Ｎ-(４-シアノフェニル)-フェニルアラニン(１)(５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量、１,１'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０当量、Aldrich)及び１５ｍｌの乾燥ＤＭＦを、周囲温度で１．５時間攪拌した。スルファミド(４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量、Aldrich)を添加した後、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン(４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量、Fluka)を滴下した。数分以内で反応を完了させ(ｔｌｃ５０ｈｅｘ、４８ＥｔＯＡｃ、２ＨＯＡｃ)、１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮したところ、６５０ｍｇの黄色い泡が付与された。５０ＥｔＯＡｃ／４８Ｈｅｘ／２ＨＯＡｃから生成物を結晶化させ、濾過して収集したところ、４８７ｍｇのＮ-[(４-シアノフェニルアミノ)-(３,４-ジエトキシフェニルアセチル)]-スルファミド(２)が付与された。
【００９５】
実施例９
Ｎ-[(４-シアノフェニルアミノ)-(３,４-ジエトキシフェニルアセチル)]-スルファミド(２)(８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を、０℃にて、ＨＣｌガスを用いて予め飽和された２０ｍｌのエタノールに溶解させた。攪拌した反応混合物を放置して周囲温度まで温めた。２時間後、中間体イミノエステル塩酸塩が沈殿した。エタノール／ＨＣｌを蒸発させ、固体状イミダートを、メタノールにアンモニアが入った２Ｍ溶液７５ｍｌに溶解させ、一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析(Ｃ-１８、２５ｃｍ、水に１０〜９０％のアセトニトリルが入ったもの、１．５ｍｌ／分 ２４５ｎｍ)では、イミダートの残留は見られなかった。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。組合せたフラクションを凍結乾燥させたところ、ＴＦＡ塩として４１ｍｇの３が付与された。
【００９６】
実施例１０ 組織因子／第ＶＩＩａ因子のアンタゴニストアッセイ
この手順は、本発明のサンプル化合物に対する阻害定数(Ｋｉ)を決定するために使用することができる。
材料
アッセイバッファー：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ-８０００、０．０２％Ｔｗｅｅｎ-８０、５ｍＭのＣａＣｌ２
血液凝固因子：組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ＮＢ＃２５９４２-１６）
コファクター：可溶型組織因子（１-２１９）
基質：Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ-ｔＰＡ（ベーリンガー・マンハイム、カタログ＃１０９３ ０３７）。Ｈ２Ｏ中２０ｍＭで再構成。使用前にＣａＣｌ２を有するアッセイバッファーで４ｍＭに希釈。
サンプル：（ＣａＣｌ２を欠く）アッセイバッファーで３％ＤＭＳＯにサンプルを希釈。
【００９７】
手順
１． ＣａＣｌ２を有するアッセイバッファー中、２μｇ／ｍＬ（９０ｎＭ）の組織因子と１．５μｇ／ｍＬ（３０ｎＭ）の第ＶＩＩａ因子の溶液を調製。
２． 室温で１５分間インキュベート。
３． 各ウェルに５０μＬのサンプルを添加。
４． 各ウェルに５０μＬの組織因子／第ＶＩＩａ因子溶液を添加。
５． 穏やかに撹拌して室温で１５分間インキュベート。
６． 各ウェルに５０μＬの基質を添加。
７． ２０−２５秒、プレートを撹拌。
８． 室温で全体で５分間１０秒ごとに４０５ｎＭの吸光度をモニター。
９． １０ポイントにわたってＶｍａｘを算定。
【００９８】
実施例１１ 第Ｘａ因子、トロンビン、及び血漿カリクレインのアッセイ
これらの手順は本発明のサンプル化合物に対する阻害定数（Ｋｉ）を決定するために使用できる。
材料
アッセイバッファー：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ-８０００、０．０２％Ｔｗｅｅｎ-８０
血液凝固因子：ヒト第Ｘａ因子、トロンビン、又は血漿カリクレイン（Hematologic Technologies）。アッセイバッファーで０．４５μｇ／ｍＬ（９．８ｎＭ）まで希釈。
基質：Ｓ-２２２２、Ｓ２３６６又はＳ２３０２ −（以下を参照-Chromogenix Inc,）。Ｈ２Ｏ中５ｍＭで再構成。使用前にアッセイバッファーで１．５ｍＭに希釈。
サンプル：アッセイバッファーで３％ＤＭＳＯにサンプルを希釈。
【００９９】
手順
１． 各ウェルに５０μＬのサンプルを添加。
２． 各ウェルに５０μＬの適切に希釈した血液凝固因子を添加。
３． 穏やかに撹拌して室温で５分間インキュベート。
４． 各ウェルに５０μＬの適切に希釈した基質を添加。
５． ２０−２５秒、プレートを撹拌。
６． 室温で全体で５分間１０秒ごとに４０５ｎＭの吸光度をモニター。
７． １０ポイントにわたってＶｍａｘを算定。
アッセイ−酵素、基質及び最終濃度
【０１００】
実施例１２ 透過性アッセイ
カコ(Caco)-２又はＭＤＣＫ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｌ-グルタミン、及び１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液を補填したダルベッコ変法イーグル培地に維持した。細胞を、５％ＣＯ２及び９５％相対湿度の雰囲気中、３７℃で培養した。トリプシン-ＥＤＴＡ溶液を用いて８０−９０％の集密度で細胞を継代させた。細胞を、ラット尾部のコラーゲンを前もって被覆したポリカーボネートトランスウェル(Transwell)(登録商標)フィルター上に播種した。孔径は０．４μＭで１ｃｍ２の成長面積であり、細胞は１６ｘ１０４細胞／ｍＬ又は１０ｘ１０４細胞／ｍＬ（それぞれカコ-２又はＭＤＣＫ）の集密度で播種した。アッセイを始める前に、単層をハンクス平衡塩液（ＨＢＳＳ）ですすいだ。輸送アッセイドナー液はｐＨ５．５、６．５又は７．４のＨＢＳＳ液２００μＭであった。必要に応じて、１％ＤＭＳＯ又は１％カプチソール(Captisol)を可溶化剤として添加した。細胞を振盪水浴（３５ｒｐｍ）中でインキュベートした。２００μＬの試料を０、１．５及び３時間においてレシーバー側から採取した。試料をまた０及び３時間においてドナー側から採取した。細胞層の完全性をルシファーイエローでモニター（＜１ｘ１０−６ｃｍ／秒）した。ルシファーイエロー試料をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ(登録商標)多ウェルプレートリーダー、シリーズ４０００（励起１：４８５、発光１：５３０）で分析した。全ての他の試料をＲＰ-ＨＰＬＣ及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８Ｌｕｎａの３μカラム（５０ｘ２．０ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔの１１００ＨＰＬＣシステムで分析した。移動相はＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ及びアセトニトリル中０．１％ＴＦＡであった。以下の表の等価値は、ベンズアミジンがベンジルニトリルである、代理ベンジルニトリル化合物のものであることを表している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式Ｉ：
[上式中、
ＡとＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
であり；
Ｐｒ１とＰｒ２は独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
上記炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１から３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよく；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１−３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである]
を有する化合物、及びその酸及び塩基との付加塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑが、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＮＲ７からなる群から選択される１-５の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、次の構造：
[上式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７又はＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２は独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は未置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又は複素環であり、ｎは１又は２であり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェノキシ-及びベンジルオキシ-からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ２が水素であり、Ｒ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、Ｏ(Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル)、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１又はＺ２が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、ＯＲ７、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０及びＺ２、又はＺ２及びＲ１１が互いに結合して、未置換又は置換の縮合した炭素環又は複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいベンゾフラン複素環であり；該アルキル及びアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アルコキシ、置換又は未置換の炭素環又は複素環で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が独立して、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル並びに炭素原子及び１-２のヘテロ原子から選択される５-６の環原子を持つヘテロアリールで、該ヘテロ原子がＮ、Ｓ、又はＯであるものからなる群から選択され、またＲ１が、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、及びＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１-３の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ７とＲ８が独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ及びＢがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
双方のＲ６置換基がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
双方のＲ１置換基がＨ、メチルであるか、又はそれらが依存する窒素原子と共同して、モルホリノ複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｐｒ１がＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アリールオキシ又はアリールであり；ここで、該アルコキシ、アルカノイル、アリールオキシ及びアリールがハロゲンで置換されていてもよく；Ｐｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次の化合物：
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレイン活性を阻害する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物に組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレインを接触させることを含んでなる方法。
【請求項１９】
組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレイン媒介疾患を治療する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項２２】
単位投薬形態に製剤化された請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
経口投与される請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
非経口投与される請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の薬学的組成物と；
容器と；
薬学的組成物が血栓症疾患の治療に使用できることを示すパッケージ挿入物又はラベル
を含んでなる製造品。
【請求項１】
次の一般式Ｉ：
[上式中、
ＡとＢは独立してＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｑは：
(１)１〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキル；
(２)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した６〜約１０の環炭素原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルキル；
(３)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルキル；
(４)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルキル；
(５)１〜約１０の炭素原子を有するアルキル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
(６)２〜約１０の炭素原子を有する置換されていてもよいアルケニル；
(７)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するアリール部分を含む、置換されていてもよいアラルケニル；
(８)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した５〜約１０の環原子を有するヘテロアリール部分を含む、置換されていてもよいヘテロアラルケニル；
(９)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環炭素原子を有する炭素環部分を含む、置換されていてもよいカルボシクロアルケニル；
(１０)２〜約１０の炭素原子を有するアルケニル部分に結合した３〜約１０の環原子を有する複素環部分を含む、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル；
(１１)６〜約１０の環炭素原子を有する置換されていてもよいアリール；
(１２)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と５〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよいヘテロアリールで、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
(１３)３〜約１０の環炭素原子を有する、置換されていてもよい炭素環；
(１４)炭素原子及びヘテロ原子から選択される環原子と３〜約１０の環原子を有する、置換されていてもよい複素環で、該ヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄であるもの；
であり；
Ｐｒ１とＰｒ２は独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、又はアリールアルコキシであり；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ又はアリールアルコキシは独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
上記炭素環及び複素環は１−５のヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルキル、又はハロ置換アルキルで置換されていてもよく；
上記アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ又はアルコキシカルボニル鎖の１から３の炭素原子はＯ、Ｃ(Ｏ)、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、-ＯＣ(Ｏ)-、Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-に置き換えられてもよく；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＣ(ＮＨ)Ｒ７であり、又は双方のＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、カルボキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル又はアルカノイルオキシで置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルコキシアルキル、未置換又は置換ハロアルキル、未置換又は置換アリール、アルキル-ＯＲ７、アルキル-ＮＲ７Ｒ８、アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、並びにアルキル、Ｒ７又はＲ８が１−３のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(ＯＲ７)、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、ＰＯ３、未置換又は置換インドリル又は未置換又は置換イミダゾリル基で置換されたメンバーからなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７又はＯＣ(Ｏ)Ｒ７であり；
Ｒ７とＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである]
を有する化合物、及びその酸及び塩基との付加塩、溶媒和物及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑが、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｏ-アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ７、Ｓ(Ｏ)ｎＮＲ７からなる群から選択される１-５の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又はＣ１-Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、次の構造：
[上式中、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７又はＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ２は独立して、それぞれ、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ６-Ｃ１０アリール、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７及びＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ又は未置換又は置換Ｃ１-Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は未置換又は置換Ｃ６-Ｃ１０アリール又は複素環であり、ｎは１又は２であり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、並びにＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１-Ｃ６アミノアルキル、ＯＣ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ-Ｃ１-Ｃ６アルキル、及びＣ(Ｏ)ＯＨで置換されたフェノキシ-及びベンジルオキシ-からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が、ＮＲ７-(Ｃ１-Ｃ６アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ２が水素であり、Ｒ１０がＯＲ７、ＯＲ１２、Ｏ(Ｃ７-Ｃ１０-アラルキル)、ＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＯＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１又はＺ２が、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はニトロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、ＯＲ７、ＯＲ１２、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７又はＣ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ１２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ７又はＮＲ７Ｓ(Ｏ)ｎ-Ｒ１２であり、ｎが１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０及びＺ２、又はＺ２及びＲ１１が互いに結合して、未置換又は置換の縮合した炭素環又は複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいベンゾフラン複素環であり；該アルキル及びアルコキシが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アルコキシ、置換又は未置換の炭素環又は複素環で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が独立して、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル並びに炭素原子及び１-２のヘテロ原子から選択される５-６の環原子を持つヘテロアリールで、該ヘテロ原子がＮ、Ｓ、又はＯであるものからなる群から選択され、またＲ１が、ハロ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＯＲ７、Ｃ１-Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ６アルキル-ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＯＣ(Ｏ)Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ７、及びＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１-３の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ７とＲ８が独立してＨ又はＣ１-Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ及びＢがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
双方のＲ６置換基がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
双方のＲ１置換基がＨ、メチルであるか、又はそれらが依存する窒素原子と共同して、モルホリノ複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｐｒ１がＨ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アリールオキシ又はアリールであり；ここで、該アルコキシ、アルカノイル、アリールオキシ及びアリールがハロゲンで置換されていてもよく；Ｐｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次の化合物：
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレイン活性を阻害する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物に組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレインを接触させることを含んでなる方法。
【請求項１９】
組織因子／第ＶＩＩａ因子、第Ｘａ因子、トロンビン又はカリクレイン媒介疾患を治療する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
血栓症を予防し又は異常な血栓症を治療する方法において、有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項２２】
単位投薬形態に製剤化された請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
経口投与される請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
非経口投与される請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項２１に記載の薬学的組成物と；
容器と；
薬学的組成物が血栓症疾患の治療に使用できることを示すパッケージ挿入物又はラベル
を含んでなる製造品。
【公表番号】特表２００７−５０５１６０（Ｐ２００７−５０５１６０Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３２６３（Ｐ２００６−５３３２６３）
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５９１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２７８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１９日（２００４．５．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５９１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２７８
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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