糖尿病および他の代謝性疾患を処置するための、ＰＰＡＲ温存チアゾリジンジオンおよび組み合わせ物
本発明は、必要に応じて別の治療剤と組み合わせられる、糖尿病の処置および／または予防に有用なチアゾリジンジオン類似体および薬学的組成物に関する。さらに、本発明はまた、チアゾリジンジオン類似体およびＧＬＰ−１アゴニストを投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法を提供する。本発明は、核内転写因子ＰＰＡＲγとの結合性および／またはその活性化を低下させる化合物、化合物の塩、ならびに化合物および化合物の塩を用いて製剤化された薬学的組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、式Ｉの化合物
【化１１５】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１１６】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がハロである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ’２がＨである、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物が、
【化１１７】
【化１１８】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１１９】
【化１２０】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２１】
【化１２２】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２３】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２４】
【化１２５】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２６】
【化１２７】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２８】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２９】
【化１３０】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３１】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３２】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３３】
【化１３４】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３５】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３６】
【化１３７】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
患者に、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩
【化１３８】
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１３９】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項５１】
前記アルカリ土類金属がナトリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルカリ土類金属がカリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ４がＨである、請求項５０から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項５０から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１がＨである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１がハロである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１がアルコキシである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ’２がＨである、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４０】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４１】
【化１４２】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４３】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４４】
【化１４５】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４６】
【化１４７】
【化１４８】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４９】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５０】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５１】
【化１５２】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５３】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５４】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５５】
【化１５６】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５７】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５８】
【化１５９】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項５０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０１から１０４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０７】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０８】
請求項５０から９２のいずれかに記載の式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０９】
ＧＬＰ類似体をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１１】
ＤＰＰ４阻害剤をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１２】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１３】
ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０８から１１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１４】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１５】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１６】
患者に、式Ｉの化合物
【化１６０】
またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１６１】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
【請求項１１７】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ４がＨである、請求項１１５または１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１１５から１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ１がＨである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ１が、ハロである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２４】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３４】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ’２がＨである、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４１】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４３】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６２】
【化１６３】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６４】
【化１６５】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６６】
【化１６７】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６８】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６９】
【化１７０】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７１】
から選択される化合物である、請求項５８または５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７２】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７３】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７４】
【化１７５】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７６】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７７】
【化１７８】
【化１７９】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１８０】
【化１８１】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１８２】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５７】
ＧＬＰ類似体を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せを含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
ＤＰＰ４阻害剤を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ＧＬＰ類似体がエキセナチドを含む、請求項１５８５に記載の方法。
【請求項１６２】
患者に、式Ｉの化合物
【化１８３】
またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１８４】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体を投与するステップと、
前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記ＧＬＰ類似体の投与を停止するステップと
を含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
【請求項１６３】
前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記式Ｉの化合物の投与を停止するステップをさらに含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記式Ｉの化合物および前記ＧＬＰ類似体が、少なくとも１カ月間投与される、請求項１６２または１６３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６５】
前記式Ｉの化合物が経口投与される、請求項１６２から１６４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＧＬＰ類似体が注射を介して投与される、請求項１６２から１６５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６７】
患者に、
【化１８５】
から選択される化合物およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項１６８】
患者に、
【化１８６】
から選択される化合物のアルカリ土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項１】
患者に、式Ｉの化合物
【化１１５】
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１１６】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がハロである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ’２がＨである、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物が、
【化１１７】
【化１１８】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１１９】
【化１２０】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２１】
【化１２２】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２３】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２４】
【化１２５】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２６】
【化１２７】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２８】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１２９】
【化１３０】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３１】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３２】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３３】
【化１３４】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３５】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１３６】
【化１３７】
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項１から４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
患者に、式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩
【化１３８】
［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１３９】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項５１】
前記アルカリ土類金属がナトリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルカリ土類金属がカリウムである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ４がＨである、請求項５０から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項５０から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１がＨである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１がハロである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項５０から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１がアルコキシである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項６３に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ’２がＨである、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項５０から７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項５０から７５のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４０】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４１】
【化１４２】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４３】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４４】
【化１４５】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４６】
【化１４７】
【化１４８】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１４９】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５０】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５１】
【化１５２】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５３】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５４】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５５】
【化１５６】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５７】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１５８】
【化１５９】
から選択される、請求項５０から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記患者にＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
患者にＤＰＰ４阻害剤を投与するステップを含む、請求項５０から９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９６】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記患者に、前記患者のｃＡＭＰを増大させる活性を有する薬学的作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項５０から９６のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
前記薬学的作用物質がベータアドレナリン作用性アゴニストを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＧＬＰ類似体を含む薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
請求項１から４４のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０１から１０４のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０７】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１０５に記載の薬学的組成物。
【請求項１０８】
請求項５０から９２のいずれかに記載の式Ｉの化合物のアルカリ土類金属塩およびＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０９】
ＧＬＰ類似体をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１０】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、ＧＬＰ−１、またはその任意の組合せを含む、請求項１０９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１１】
ＤＰＰ４阻害剤をさらに含む、請求項１０８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１２】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１３】
ベータアドレナリン作用性アゴニストをさらに含む、請求項１０８から１１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１４】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ベータ−１−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−２−アドレナリン作用性アゴニスト、ベータ−３−アドレナリン作用性アゴニスト、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１５】
前記ベータアドレナリン作用性アゴニストが、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシレート、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、Ｌ−７９６５６８、アミベグロン、ソラベグロン、イソプロテレノール、アルブテロール、メタプロテレノール、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、プレナルテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ジルパテロール、ジンテロール、またはその任意の組合せを含む、請求項１１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１１６】
患者に、式Ｉの化合物
【化１６０】
またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１６１】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体またはＤＰＰ４阻害剤
を投与するステップを含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
【請求項１１７】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ４がＨである、請求項１１５または１１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロまたはアルコキシである、請求項１１５から１１８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ１がＨである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ１が、ハロである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルである、請求項１１５から１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
環Ａが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されているフェニルである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２４】
環Ａが、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり、そのいずれかが、環Ａ上の任意の化学的に可能な位置においてＲ１基およびＲ４基で置換されている、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、環Ａ上のメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の５位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
環Ａがピリジン−３−イルであり、Ｒ１またはＲ４の一方が、前記環の６位に結合している、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ１が、環Ａ上のパラまたはメタ位に結合している、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒ１が、ＦまたはＣｌである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒ１がアルコキシである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｏ−イソプロピル、ブトキシまたは−Ｏ−ｔｅｒｔブチルである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のメタまたはオルト位に結合している、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３４】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１が、フェニル環のオルト位に結合している、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｒ１が、メトキシ、エトキシまたは−Ｏ−イソプロピルである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦ３である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
環Ａがピリジン−２−イルであり、Ｒ１が、前記環の５位に結合している、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ１が、アルキルまたはアルコキシである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔブチルである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ’２がＨである、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４１】
Ｒ２がヒドロキシである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４２】
Ｒ２が、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイルまたは−Ｏ−ヘテロアロイルである、請求項１１６から１４０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４３】
Ｒ２およびＲ’２が、一緒になってオキソを形成する、請求項１１６から１３９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６２】
【化１６３】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６４】
【化１６５】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６６】
【化１６７】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４７】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６８】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６９】
【化１７０】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７１】
から選択される化合物である、請求項５８または５９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５０】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７２】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７３】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５２】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７４】
【化１７５】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５３】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７６】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式Ｉの化合物が、
【化１７７】
【化１７８】
【化１７９】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１８０】
【化１８１】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５６】
前記式Ｉの化合物が、
【化１８２】
から選択される化合物である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１５７】
ＧＬＰ類似体を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５８】
前記ＧＬＰ類似体が、エキセナチド、エキセンディン−４、リラグルチド、タスポグルチド、またはその任意の組合せを含む、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
ＤＰＰ４阻害剤を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１１６から１５５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＤＰＰ４阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはその任意の組合せを含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ＧＬＰ類似体がエキセナチドを含む、請求項１５８５に記載の方法。
【請求項１６２】
患者に、式Ｉの化合物
【化１８３】
またはそのアルカリ土類金属塩［式中、
Ｒ１およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、前記脂肪族またはアルコキシは、１〜３個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ’２はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシもしくは必要に応じて置換されている脂肪族、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、−Ｏ（ＳＯ２）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒｍ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｎ）２、もしくは
【化１８４】
であり、各Ｒｍは、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒｎは、独立に、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、必要に応じて置換されており、または
Ｒ２およびＲ’２は、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ３はＨであり、
環Ａは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり、そのそれぞれは、Ｒ１基およびＲ４基で置換されている］および
ＧＬＰ類似体を投与するステップと、
前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以下のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記ＧＬＰ類似体の投与を停止するステップと
を含む、患者の糖尿病の症状の寛解を誘発する方法。
【請求項１６３】
前記患者が約６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満のＨｂＡ１Ｃレベルを示す場合に、前記式Ｉの化合物の投与を停止するステップをさらに含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記式Ｉの化合物および前記ＧＬＰ類似体が、少なくとも１カ月間投与される、請求項１６２または１６３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６５】
前記式Ｉの化合物が経口投与される、請求項１６２から１６４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＧＬＰ類似体が注射を介して投与される、請求項１６２から１６５のいずれかに記載の方法。
【請求項１６７】
患者に、
【化１８５】
から選択される化合物およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【請求項１６８】
患者に、
【化１８６】
から選択される化合物のアルカリ土類金属塩およびＤＰＰ４阻害剤またはＧＬＰ類似体を投与するステップを含む、糖尿病を処置する、またはその発症を遅延させる方法。
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１４３６９（Ｐ２０１３−５１４３６９Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４７４５（Ｐ２０１２−５４４７４５）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０４５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４４５６
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５０８２７９４４３）メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０４５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４４５６
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５０８２７９４４３）メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー (10)
【Ｆターム（参考）】
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