説明

糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としてのヘテロシクリル化合物

本発明は、構造式（Ｉ）の置換６員環ヘテロシクリル化合物に関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤であり、肥満症及び糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療における、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換６員環ヘテロシクリル化合物に関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、肥満症及び糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因因子に由来し、空腹状態又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる疾病過程を意味する。持続的又は制御不能な高血糖は、増加した早期の罹患及び死亡に関連している。多くの場合、異常なグルコース恒常性が、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝性及び血行動態疾患に、直接的及び間接的に関連している。従って、２型糖尿病の患者においては、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が特に増加する。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２種の糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュンをほとんど生成しないか、又は全く生成しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合において非糖尿病被験者と比べて同じか又は上昇さえしている血漿インシュリンレベルを有するが、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインシュリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインシュリン刺激効果に対する抵抗性を発生し、血漿インシュリンレベルは上昇しているが、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、主に、インシュリン受容体の数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていないインシュリン受容体結合後欠陥に起因する。このインシュリンの応答性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインシュリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース生成及び分泌の不適切なインシュリンの抑制をもたらす。
【０００５】
２型糖尿病に利用できる治療は、長年実質的に変わっておらず、限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は糖尿病の病状を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活様式及び過剰の食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のために非常に悪い。膵臓β細胞を刺激して多量のインシュリンを分泌させるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド及びグリピザイド）又はメグリチニドを投与することにより、及び／又はスルホニル尿素類若しくはメグリチニドの効果がなくなった時のインシュリンの注入により、インシュリンの血漿レベルを上昇させ、インシュリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインシュリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースは、インシュリン又はインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類又はメグリチド）の投与に起因し、より高い血漿インシュリンレベルに起因する、より上昇したレベルのインシュリン抵抗性が生じ得る。ビグアニド類はインシュリン感受性を増大し、高血糖にある程度の修正をもたらす。しかし、２種のビグアニド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性のある、最近記載されたクラスの化合物である。これらの薬剤は、いくつかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインシュリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルに部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾン類で観察される改善されたインシュリン感作の原因であると考えられている。２型糖尿病の治療のために試験されている新規なＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ、又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾン類と化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾン類で生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加の方法は、依然として研究中である。最近導入された、又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療が含まれる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であるかもしれない薬剤として研究中である。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号；米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）；Ａｎｎ Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；Ｄ．Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１（２００５）；及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）を参照されたい。糖尿病の治療に有用なＤＰＰ−４阻害剤を開示する、追加の特許公報には、ＷＯ２００６／００９８８６（２００６年１月２６日）；ＷＯ２００６／０３９３２５（２００６年４月１３日）；ＷＯ２００６／０５８０６４（２００６年６月１日）；ＷＯ２００６／１２７５３０（２００６年１１月３０日）；ＷＯ２００７／０２４９９３（２００７年３月１日）；ＷＯ２００７／０７０４３４（２００７年６月２１日）；及びＷＯ２００７／０８７２３１（２００７年８月２日）が含まれる。
【０００９】
２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がインビボでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという観察に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチン類であり、食物が消費される時に生成する。インクレチン類はインシュリンの生成を促進する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチン類の不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインシュリンの生成を促進するインクレチン類の有効性の増大をもたらす。従って、ＤＰＰ−４の阻害は血清インシュリンレベルの増加をもたらす。有利なことに、インクレチン類は、食物が消費される時にのみ身体に生成されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、過剰な低血糖をもたらす可能性がある（低血糖症）食事の間のような不適切なときにインシュリンレベルを増加しない。従って、ＤＰＰ−４の阻害は、インシュリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インシュリンを増加する。
【００１０】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書に記載されているように、他の治療的有用性をも有する。改良されたＤＰＰ−４阻害剤を糖尿病、並びに他の潜在的な疾患及び病状の治療のために見出すことができるよう、新規な化合物が必要である。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバーに対して選択的なＤＰＰ−４阻害剤が必要である（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ ａｌ．，”Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｏｖｅｒ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ ８ ａｎｄ ９，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：２９８８−２９９４（２００５）；Ｎ．Ｓ．Ｋａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，”Ｄｏｃｋｉｎｇ−ｂａｓｅｄ ３Ｄ−ＱＳＡＲ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＤＰＰ４，ＤＰＰ８，ａｎｄ ＤＰＰ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３７１６−３７２１（２００７）を参照されたい）。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の治療可能性は、Ｄ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）において； Ｋ．ＡｕｇｕｓｔｙｎｓによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）において；Ｊ．Ｊ．ＨｏｌｓｔによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）において；Ｈ．−Ｕ．ＤｅｍｕｔｈによりＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）において；Ｒ．ＭｅｎｔｌｅｉｎによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）において；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓにより”Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：ＤＰＰ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，” Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）において；Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ及びＭ．Ａ．Ｎａｕｃｋにより”Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ＧＬＰ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ，” Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３６８：１６９６−１７０５（２００６）において；Ｔ．Ｗ．ｖｏｎ Ｇｅｌｄｅｒｎ及びＪ．Ｍ．Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎにより”Ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｂｉｇ Ｔｈｉｎｇ”ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ＤＰＰ−ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，６７： ６２７−６４２（２００６）において；Ｊ．Ｊ．Ｈｏｌｓｔ及びＣ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎにより”Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｉｍｍｕｎ．，Ｅｎｄｏｃ．＆ Ｍｅｔａｂ．Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７：４９−５５（２００７）において；並びにＲ．Ｋ．Ｃａｍｐｂｅｌｌにより”Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，”Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，４１：５１−６０（２００７）において議論されている。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、置換６員環ヘテロシクリル化合物に関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のようなジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶが関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換６員環ヘテロシクリル化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１３】
【化１】

［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−ＮＲ９−からなる群から選択され；
Ｖは：
【００１４】
【化２−１】

【００１５】
【化２−２】

【００１６】
【化２−３】

【００１７】
【化２−４】

からなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ１基で置換されていてもよいフェニル基であり；
各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、からなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、
アルキルが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
アルケニルが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、
アリールが、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、からなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立してシクロプロピル又はＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ９は：
水素、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）１−２−フェニル、
ヘテロアリールが、独立してフッ素、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）１−２−ヘテロアリール、からなる群から選択され；
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
各ｍは、独立して０、１又は２であり；そして
各ｐは、独立して０又は１である］により記載される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【００１８】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｘは−Ｓ−である。
【００１９】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、Ｘは−ＮＲ９−である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ９は、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２−フェニル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
ピリジルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、からなる群から選択される。
【００２０】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ９はメチルである。
【００２１】
本発明の化合物の第３の実施態様においては、Ｖは、
【００２２】
【化３−１】

【００２３】
【化３−２】

からなる群から選択される。
【００２４】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ水素である。
【００２５】
本発明の化合物の第４の実施態様においては、Ｖは、
【００２６】
【化４】

からなる群から選択される。
【００２７】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ水素である。
【００２８】
本発明の化合物の第５の実施態様においては、Ｖは、
【００２９】
【化５】

からなる群から選択される。
【００３０】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ水素である。
【００３１】
本発明の化合物の第６の実施態様においては、Ｖは、
【００３２】
【化６】

からなる群から選択される。
【００３３】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ水素である。
【００３４】
本発明の化合物の第７の実施態様においては、Ｖは、
【００３５】
【化７】

からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物の第８の実施態様においては、Ａｒは、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである。
【００３７】
本発明の化合物の第９の実施態様においては、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ水素である。
【００３８】
本発明の化合物の第１０の実施態様においては、各Ｒ２は、独立して、
水素、
アミノ、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の化合物のこの第１０の実施態様の一クラスにおいては、各Ｒ２は、独立して水素、アミノ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物の第１１の実施態様においては、Ｒ８は：
水素、
−ＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は上記に定義される）、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）、からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の化合物のこの第１１の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ８は、水素、Ｃ１−３アルキル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及びシクロプロピルメタンスルホニルからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の化合物の第１２の実施態様においては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける２個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性を有する、表示した立体配置の構造式Ｉａ及びＩｂの化合物が提供される。
【００４３】
【化８】

（式中、Ａｒ、Ｘ及びＶは上述した通りである）
【００４４】
この第１２の実施態様の一クラスにおいては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける２個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性を有する、表示した絶対立体配置の構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００４５】
【化９】

【００４６】
この第１２の実施態様の第２のクラスにおいては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける３個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ基のトランス配向性、並びにＮＨ２及びＶ基のシス配向性を有する、表示した立体配置の構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００４７】
【化１０】

【００４８】
このクラスの一サブクラスにおいては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける３個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ基のトランス配向性、並びにＮＨ２及びＶ基のシス配向性を有する、表示した絶対立体配置の構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００４９】
【化１１】

【００５０】
この第１２の実施態様の第３のクラスにおいては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける３個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ基のシス配向性、並びにＮＨ２及びＶ基のトランス配向性を有する、表示した立体配置の構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００５１】
【化１２】

【００５２】
このクラスの一サブクラスにおいては、＊で印を付けた６員環ヘテロシクリル環システムにおける３個の不斉炭素原子上のＡｒ及びＮＨ２基のトランス配向性、Ａｒ及びＶ基のシス配向性、並びにＮＨ２及びＶ基のトランス配向性を有する、表示した絶対立体配置の構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００５３】
【化１３】

【００５４】
本明細書で用いられる場合、以下の定義が適用される。
【００５５】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００５７】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００５８】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００５９】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００６０】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００６１】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００６２】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６３】
「ヘテロシクリル」なる用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドン等が含まれる。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリルのような他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００６５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上においてハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６６】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、その結果、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊で印を付けた不斉炭素原子において不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に依存し、更なる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は、独立して２種の光学異性体を生成し、これは、可能な全ての光学異性体及びジアステレオマーが、混合物として及び純粋な又は部分的に精製された化合物として本発明の範囲に包含されることを意味する。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含することを意味する。
【００６７】
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に指定がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体のいずれをも含むことを意味する。
【００６８】
本発明の化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随する水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物に包含されることを意図する互変異性体の例を以下に示す：
【００６９】
【化１４】

【００７０】
式Ｉは、好ましい立体化学を示さない化合物のクラスの構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、６員環ヘテロシクリル環におけるＮＨ２及びＡｒ基と結合する不斉炭素原子における好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、６員環ヘテロシクリル環におけるＮＨ２、Ａｒ及びＶ基と結合する不斉炭素原子上における好ましい立体化学を示す。
【００７１】
これらのジアステレオマーの独立的な合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に記載される方法の適切な修飾により、当該技術分野において公知のようにして達成することができる。絶対立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶性生成物又は必要であれば結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００７２】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしジアステレオマー混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離するような、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術分野において周知である。
【００７３】
また、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術分野において周知の方法により光学的に純粋な出発原料又は公知の立体配置の試薬を用いて、立体選択的合成によって得ることができる。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物に対する言及には、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として用いられる場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作におけるものが含まれることを意味することが理解される。
【００７５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７７】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを使用することができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として用いられる、可溶性又は加水分解特性を修飾することが当該技術分において知られているエステル及びアシル基である。
【００７８】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００７９】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００８０】
本発明の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、阻害が必要性な哺乳動物のような患者におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として明細書に開示されている化合物の使用に関する。
【００８１】
ヒトのような霊長類に加え、多種多様な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、若しくはネズミ科の種を含む、哺乳動物を治療することができ、これらに限定されない。しかし、本発明の方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００８２】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状を治療するのに用いられる医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００８３】
本発明の方法において治療される患者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を意味する。
【００８４】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量での特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００８５】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要な個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知の方法によって立証することができる。阻害定数は、下記のように決定される。ＤＰＰ−４により開裂されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続蛍光定量分析を使用する。この反応を記載する動力学的パラメーターは以下の通りである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びバッファー（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍＬ）を総反応容量の１００μＬに含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを用いて９６ウェルのプレート蛍光光度計において連続的に測定する。これらの条件下で、約０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成される。これらの試験で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）内で産生される可溶性ヒトタンパク質（膜貫通ドメイン及び細胞質拡張を除く）であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然の酵素についての文献での値と一致していることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵素及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記に記載された標準的反応条件を用いて、室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非線形回帰により適合させた。解離定数の再現における誤差は、通常は２倍未満である。
【００８７】
構造式Ｉの化合物、特に実施例１〜１３の化合物は、前記アッセイにおいて、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有し、通常、約１μＭ未満、更には０．１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の本質的な活性を示す。
【００８８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範囲の生物学的機能に関与している。広範囲な組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）を有し、特定の組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで分解することができる。これは、ヒト又は他の種における多種多様な疾患過程における、このペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００８９】
従って、本発明の化合物は、以下の疾病、疾患及び病状の予防又は治療方法に有用である。
【００９０】
ＩＩ型糖尿病及び関連する疾患：インクレチン類ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を上昇させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰに対する類推により、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化されると思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコース恒常性においても役割を果たしている。従って、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の治療において、並びにＸ症候群（メタボリックシンドロームとしても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合に２型糖尿病に付随して起こる多数の病状の治療及び予防において有用である。下記で議論する肥満症は、本発明の化合物を用いた治療に対応し得る、２型糖尿病でしばしば見出される別の病状である。
【００９１】
以下の疾病、疾患及び病状：すなわち（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性の病状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン抵抗性が要素となっている他の疾患は２型糖尿病に関連し、従って、あるケースにおいては、本発明の化合物を用いた治療によって治療、抑制又予防することができる。メタボリックシンドロームとしても知られているＸ症候群においては、肥満は、インシュリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、この病状に関連する高血圧症の治療にも有用であり得る。
【００９２】
肥満症：ＤＰＰ−４阻害剤は、肥満の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出において観察された阻害効果に基づいている。ヒトにおけるＧＬＰ−１の外部からの投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスにおけるＧＬＰ−１の脳室内投与（ＩＣＶ）も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスにおいては観察されず、これらの効果が脳ＧＬＰ−１受容体を通して媒介されることを示す。ＧＬＰ−１に対する類推により、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されていると思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。更に、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理（例えば高インスリン血症）に抵抗性であることを示唆している。
【００９３】
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術の後で改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症のイヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、その結果、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（米国特許出願第２００４／００９７４１１号）。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すと予想される。
【００９４】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−４阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠をもたらす：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に開裂され、不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されて、ＧＲＦ［３−４４］となる；これは、ＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより阻止される；（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤が考慮される適応症と同じ範囲において有用であり得る。
【００９５】
腸管損傷：腸管障害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を用いる可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸量を増大させ、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸管損傷を減少させた。
【００９６】
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素がＴ細胞活性化及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の有効性についての研究に基づき、免疫反応の調節に有用であり得る。ＤＰＰ−４は、活性化免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能することが、一般に認められている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりインビトロで処理されることが示されている。いくつかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、いくつかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると思われる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む多数のケモカインの複数のＮ末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００９７】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−４の非可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおいて７日目〜１４日目までに、心臓同種移植の生存期間を二倍にしたことが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤が、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後足膨張が統計的に有意に減少することが示された［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む、多数の自己免疫性疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００９８】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−４の基質となる可能性があるので、ＤＰＰ−４阻害はＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶの感染力を減少すると予想される。
【００９９】
造血：ＤＰＰ−４が造血に関与し得るので、ＤＰＰ−４阻害は造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルで造血を促進した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【０１００】
神経障害：種々の神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりインビトロで開裂されるので、ＤＰＰ−４阻害は種々の神経又は精神障害の治療又は予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のインビトロにおける基質であることが示されている。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は、外来性エンドモルフィン２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経生成効果も、阻害剤の興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時に投与された時のドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ治療後に治療的方法で与えられた時の線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，”Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照されたい］。
【０１０１】
不安：生まれつきＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト及び明／暗モデルを用いた抗不安表現型も有する。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
【０１０２】
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Ｄｕｒｉｎｇらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））。その結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すと予想される。
【０１０３】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与された時に有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すと予想される。
【０１０４】
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４を含むいくつかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））、ＤＰＰ−４阻害は腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用であり得る。このタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型に特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４の発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌において観察されている。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有し得る。
【０１０５】
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で指摘されたので（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る。
【０１０６】
精子運動性／男性避妊：精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソームが非常に高いレベルのＤＰＰ−４活性を有するので（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用であり得る。
【０１０７】
歯肉炎：ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、いくつかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））、ＤＰＰ−４阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る。
【０１０８】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、ＤＰＰ−４阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【０１０９】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスの生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。従って、ＤＰＰ−４阻害剤は骨髄移植に有用であり得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、以下の病状又は疾病、すなわち：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性の病状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）脳卒中、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の病状の１種以上の治療又は予防に有用性を有する。
【０１１１】
本発明の化合物は、更に、上記の疾病、疾患及び病状を、他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【０１１２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾病又は病状の治療、予防、抑制又は改善において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般に用いられる経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１種以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法をも含み得る。１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で用いることができることも考慮される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１１３】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びにムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、アレグリタザル、ソルデグリタザル及びファルグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト；及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、ＷＯ２００４／０６６９６３及びＷＯ２００６／０９６５６４に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）；（ｉｉ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩のようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；を含むインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｃ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のような、スルホニル尿素及びインシュリン分泌促進剤；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｅ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８，ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３，ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；ＷＯ２００４／０６９１５８；ＷＯ２００５／１２１０９７；ＷＯ２００７／０４７１７７；ＷＯ２００７／０４７６７６及びＷＯ２００８／０４２２２３に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｆ）ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物；
（ｇ）以下のコレステロール低下剤：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−ストステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｈ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｉ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、リモナバント及びタラナバントのようなＣＢ１受容体インバースアゴニスト／アンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｊ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｋ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｌ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｍ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；ＷＯ０４／０８１００１；ＷＯ０５／０６３７３８；及びＷＯ０６／０４９３０４に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｎ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；ＷＯ０３／１０４２０８； ＷＯ０４／０５８７４１；及びＷＯ０７／０４７６２５に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｏ）トルセトラピブのような、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｐ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｑ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｒ）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（ｓ）ステアロイルＣｏ−Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤；
（ｔ）ＡＭＰＫ活性化因子；並びに
（ｕ）ＧＰＲ−１１９のアゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【０１１５】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１１６】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物；及びＧＷ ５９８８４Ａ；ＧＷ ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【０１１７】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。具体的な実施態様にはリモナバント及びタラナバントが含まれる。
【０１１８】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡｓ）の安全かつ有効な活性化因子の潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）において議論されている。
【０１２０】
本発明の化合物を、１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加え、１種以上のこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、このような１種以上の他の活性成分をも含む。
【０１２１】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【０１２２】
本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又はインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に適した、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を含む適切な投与単位において単独又は一緒に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用について有効である。
【０１２４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在し、薬学の分野において周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体又は両者と均一及び均質に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、本発明の活性化合物は、疾患過程又は疾患の症状において所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定成分の組合せを特定の量でもたらされる任意の生成物を包含することを意味する。
【０１２５】
活性成分を含む医薬組成物は、経口的使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ又はエリキシル剤であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と一緒に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン又はアラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていないか、又は胃腸管中での分解及び吸収を遅延し、それによって長期間にわたって持続する作用をもたらすために公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を使用してもよい。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、米国特許第４，１６６，４５２号及び米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングし、放出を制御するための浸透治療錠剤を形成してもよい。
【０１２６】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。
【０１２７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよく、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）。長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及び１種以上の甘味料（例えば、ショ糖又はサッカリン）を含有してもよい。
【０１２８】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより製造することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。前述したような甘味料及び着香料を添加して、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
【０１２９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物の状態の活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、例えば前述したものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）であってもよく、鉱物油（例えば、流動パラフィン）であってもよく、これらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。エマルションは、甘味料及び着香料を含んでもよい。
【０１３１】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香料及び着色剤を含有してもよい。
【０１３２】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術によって製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用することができる許容可能な媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用の製剤として用いられることが知られている。
【０１３３】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、その結果、直腸内で溶解してこの薬物を放出する適切な無刺激賦形剤と混合することにより、調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１３４】
局所使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。（この用途の目的のため、局所用途はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むべきである。）
【０１３５】
本発明の医薬組成物及び方法は、前述した病的状態の治療において通常に適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を更に含んでもよい。
【０１３６】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇに対して約０．０１〜５００ｍｇであり、１回又は複数投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり；更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与の場合、治療すべき患者に対する投与量を症状によって調整するために、組成物を好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１３７】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が示す他の疾病を治療又は予防する場合、一般に本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与する時に、好ましくは１日１回投与、又は１日に２〜６回の分割投与量で、又は持続放出形態で与えるときに満足な結果が得られる。最も大きな動物について、合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１３８】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投与レベル及び投与頻度は変化し、使用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄率、薬の組み合わせ、特定の病状の重傷度、並びに治療を受ける宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【０１３９】
本発明の化合物の調製
【０１４０】
構造式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を製造するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、以下の調製方法の公知の種々の条件及び工程により、これらの化合物を製造することができることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１４１】
【化１５】

【０１４２】
ＸがＳである本発明の化合物は、標準的な還元アミノ化条件を用い、それに続くアミン保護基Ｐの除去により、式ＩＩ及びＩＩＩ
【０１４３】
【化１６】

（式中、Ａｒ及びＶは上述した通りであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である）の化合物のような中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を、以下のスキームに示す。
【０１４４】
ＸがＮＲ９である本発明の化合物は、式ＩＩＩのアミンによる式ＩＶのδ−ラクタム中のブロモ基の求核置換による式Ｖのアミノδ−ラクタムの形成、それに続く、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００７に開示された標準的方法を用いた、ケト基の還元及びアミン保護基の開裂により、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物のような中間体から調製することができる。
【０１４５】
【化１７】

式中、Ａｒ、Ｖ及びＲ９は上述した通りであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。これらの中間体の調製を、以下のスキームに示す。
【０１４６】
式ＩＩの中間体は文献中に公知であるか、又は、当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。６−フェニル−テトラヒドロチオピラン−３−オンの合成法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９：１４８７−１４９８（１９８３）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３：７５９７−７６００（１９９２）；及びＫｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，６７０−６７４（１９７５）に開示されている。
【０１４７】
式ＩＶの中間体は文献中に公知であるか、又は、スキーム１に示すようにして都合よく調製することができる。
【０１４８】
【化１８】

【０１４９】
５−ニトロ−ピペリジノン１は、還流エタノール中、メチルアミンのようなアミン（Ｒ９ＮＨ２）の存在下、適切な置換ベンズアルデヒドをメチル４−ニトロブチレートと縮合することにより調製することができる。所望のラセミ体のトランス異性体は、クロマトグラフィー分離により得られる。メタノール中、塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いた１の還元及び通常の処理により、種々の公知のアミン保護基で保護することのできる一級アミンを得る。次いで、得られるラセミ体のトランス異性体２をキラルクロマトグラフィーにより分離し、所望の鏡像異性体３を得る。テトラヒドロフランのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような塩基を用いて３を処理し、次いでＮ−ブロモ−スクシンイミドのような臭素化剤を加えることにより３の臭素化を実施することができる。生成した２種のジアステレオマーをクロマトグラフィー分離した後、ブロモ化ピペリジノン中間体４を種々のアミン（Ｖ−Ｈにより表わされる）で処理し、６を得る。テトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜還流温度の範囲の温度で、保護されたピペリジノン６をボラン−硫化メチルのような試薬で還元し、ピペリジン７を得、これは、保護基Ｐとしてｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を用いた場合に塩酸又はトリフルオロ酢酸のような適切な脱保護剤を用いた処理によって脱保護し、所望のアミノピペリジン８を得ることができる。
【０１５０】
【化１９】

【０１５１】
式ＩＩＩの中間体は文献中に公知であるか、又は、当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。テトラヒドロピロロピラゾールＩＩＩａを調製するための１種の通常の経路をスキーム２に示す。トリチル−又はＢｏｃ−保護したピロリジノール９を、一般的に当業者に公知のＳｗｅｒｎ法のような種々の方法により酸化し、ケトン１０を得ることができ、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と一緒に加熱し、１１を得る。次いで、所望の中間体ＩＩＩａは、エタノールのような適切な溶媒中、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、１１の溶液をヒドラジン１２と一緒に加熱し、次いで、保護基を除去することにより、容易に得ることができる。同様の方法で、シアノケトン１３をヒドラジンで処理し、脱保護し、アミノピラゾールＩＩＩｂを得る。
【０１５２】
【化２０】

【０１５３】
中間体ＩＩＩｃは、エタノールのような適切な溶媒中、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、１１の溶液をアミジン１４と一緒に加熱し、次いで保護基を除去することにより容易に得ることができる。
【０１５４】
【化２１】

【０１５５】
スキーム３に示すように、Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２である、本発明の構造式（Ｉ）の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような試薬を用いて、中間体ＩＩＩの存在下、中間体ＩＩを還元的アミノ化し、中間体ＩＶを得ることにより調製することができる。反応は、場合により、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の存在下に実施する。反応は、酢酸のような酸の添加によっても促進される。あるケースにおいては、中間体ＩＩＩは、塩酸又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であってもよく、これらの場合には、反応混合物に、塩基、通常、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えることが好都合である。次いで、例えば、Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素、Ｃｂｚの場合にはパラジウムカーボン及び水素ガスを用いて保護基を除去し、所望のアミンＩを得る。生成物を、必要に応じて、再結晶、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置のようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製する。
【０１５６】
ある場合においては、前記スキームに示した生成物Ｉ又は合成中間体を、例えば、Ａｒ又はＶの置換基の操作により更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
ある場合においては、反応を促進し、又は所望でない反応生成物を回避するため、前記反応スキームを実施する順番を変えてもよい。本発明を更に十分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は説明のためのみであり、決して本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【０１５８】
【化２２】

【０１５９】
２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−３−ピロリドン（４．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ）の溶液を１４０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕し、黄色の沈殿物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４１．１（Ｍ＋１）。
【０１６０】
工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
工程Ａからの生成物（５００ｍｇ）の無水エタノール（２５ｍＬ）中の溶液にナトリウムエトキシド（２．３３ｍＬ、エタノール中２１％）を加えた。５分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン（７００ｍｇ）を加え、得られた混合物を還流温度まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを、１Ｎメタノール性塩化水素中で１時間溶解することにより脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカゲルカートリッジ、メタノール／ジクロロメタン中、１０％〜１８％の１０％の濃水酸化アンモニウムの勾配）によりクロマトグラフに付し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１９０．０（Ｍ＋１）。
【０１６１】
【化２３】

【０１６２】
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：１−トリチルピロリジン−３−オン
温度計を備えた三ツ口フラスコ中、無水ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を−６０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて加え、次いで、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−トリチルピロリジン−３−オール（５．０ｇ）を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ）を５分間かけて加えた。白色の沈殿が形成された。５分後、冷却槽を取り除き、混合物を室温まで加温した。水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
工程Ｂ：４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン
工程Ａからの１−トリチルピロリジン−３−オン（４．９ｇ）の無水ＤＭＦ（３６．０ｍＬ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下、８０℃で１０分間加熱することにより溶解した。透明な溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．０ｍＬ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下に濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中、５０％〜１００％酢酸エチルの勾配）によりクロマトグラフに付し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
工程Ｃ：２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
アセトアミジン塩酸塩（１２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（５９ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下に１５分間撹拌し、工程Ｂからの４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で３．５時間加熱し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応を停止し、エバポレーションさせて乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層及び有機層の間に多少の不溶性固体物質があり、これをセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、１０〜７５％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）によるクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物のＮ−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を４Ｎのメタノール性塩化水素（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、メタノール中、１０％の濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの４．５〜１４％勾配）によるクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１６５】
【化２４】

【０１６６】
２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
基本的に、中間体２の工程Ｃに記載された方法に従い、シクロプロピルカルバミジン塩酸塩（１６．２８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）から２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンを製造し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１６２．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
【化２５】

【０１６８】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
窒素雰囲気下、ホルムアミジン塩酸塩（１９０ｍｇ）の無水エタノール（２５．０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中、２１重量％、１．２ｍＬ）及び４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（３００ｍｇ、中間体４、工程Ｂについて記載したようにして調製）を加えた。混合物を８０℃で８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、４Ｎメタノール性塩化水素で２．５時間処理することにより脱保護した。混合物を濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（シリカ、メタノール中の１０％の濃水酸化アンモニウム／ジクロロメタンの１５％〜２５％の勾配）によるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１６９】
【化２６】

【０１７０】
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド
０℃で、アミノピラジン（２２．７４ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６．６６ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中のわずかに不均一な溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（５０．２０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。得られた白色沈殿をろ過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４−８．４６（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；ＬＣ／ＭＳ１９２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（１４．５６ｇ、７６．２６ｍｍｏｌ、工程Ａ由来）のジクロロエタン（３２５ｍＬ）中の懸濁液に、五塩化リン（４２１．７３ｇ，９９．１３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。混合物を５時間還流した。ジクロロエタンをエバポレーションさせた後、残渣をテトラヒドロフラン（３２５ｍＬ）中に懸濁させた。前記混合物に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ）を一部ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２０７（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程Ｃ：２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−ピラジン−２−イルエタンイミドアミド（１０．５ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ、工程Ｂ由来）及びポリリン酸（８０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で、撹拌しながら１８時間加熱した。溶液を氷に加え、水酸化アンモニウムを加えることにより中和した。暗色の水溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％、次いで１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により、標題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４ａｎｄ４．６Ｈｚ），９．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ１８９（Ｍ＋１）。
【０１７３】
工程Ｄ：２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、工程Ｃ由来）を、エタノール（１０ｍＬ）中、水素雰囲気下、触媒として１０％パラジウムカーボン（６０ｍｇ）を用いて室温で１８時間かけて水素化した。セライトによりろ過し、次いで濃縮し、暗色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２２−４．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ１９３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
【化２７】

【０１７５】
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（ジメチルアミノメチリデン）−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（８．７３ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬ中の溶液を８０℃で１８時間加温した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で分配した。混合物をセライトのパッドでろ過し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、標題の化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
【０１７６】
工程Ｂ：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
無水エタノール１５．０ｍＬ中、ホルムアミジンアセテート（４７２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％；１７ｍＬ）で処理した。３０分後、前記工程Ａからの生成物（１．１５ｇ）の無水エタノール８ｍＬ中の溶液を加え、混合物を還流温度で１８時間加温した。暗色の溶液を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、オレンジ色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として２％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標題の化合物を淡黄色のガム状物質として得た。
【０１７７】
工程Ｃ：５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
前記工程Ｂからの生成物（７３０ｍｇ）のジクロロメタン１０ｍＬ中の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍＬの一部ずつで処理した。溶液を室温まで加温し、１時間後、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、イオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ−Ｅｌｕｔ ＳＣＸ、５ｇ；メタノールであらかじめ調整）にかけた。カラムをメタノールで数回洗浄し、１．０Ｍアンモニア−メタノールでアミン生成物を溶出した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、標題の化合物をオレンジ色の油状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ１３６．１（Ｍ＋１）。
【０１７８】
本発明の構造式Ｉの調製において用いられる他のＨ−Ｖ中間体を、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，６９９，８７１号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００３／０８２８１７；ＷＯ２００４／００７４６８；ＷＯ２００４／０３２８３６；ＷＯ２００４／０５８２６６；ＷＯ２００４／０６４７７８；及びＷＯ２００４／０６９１６２に記載されたようにして調製した。
【０１７９】
【化２８】

【０１８０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、２１６ミリモル）の溶液をＤＭＦ−ＤＭＡ（２６７ｇ、２２４１ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮し、得られたオレンジ色の固体をヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、週末の間、冷蔵庫で冷却した。得られた黄褐色の固体をろ過により集め、乾燥し、更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０１８１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
ヒドラジン（３ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１９．２２ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、密封チューブ中、８５℃で４時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体を再度粉砕した。一緒にした固体を次の工程で用いた。
【０１８２】
工程Ｃ：１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
前記工程Ｂにおいて得られたｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（１２．７ｇ）を、メタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥した。この工程を繰り返した。このようにして得られたＨＣｌ塩１２ｇを、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、３００ｍＬ）及び水中の水酸化アンモニウム水溶液（２８％、３０ｍＬ）で処理し、濃縮し、乾燥した。得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、酢酸エチル中、１０％の濃水酸化アンモニウムを含む、５〜１７％メタノールの勾配）による３回のバッチ処理により精製し、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０４（ｄ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
【化２９】

【０１８４】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
メチルヒドラジン（０．１１ｍＬ）及び（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（６７８ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を、密封チューブ中、８４℃で３時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、５％メタノール／０．５％の濃水酸化アンモニウム／９４．５％ジクロロメタン）により精製し、１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
【０１８５】
工程Ｂ：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
前記工程Ａにおいて得られた１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（６７０ｍｇ）を、４Ｎ塩酸（４ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ジクロロメタン中１０％の濃水酸化アンモニウムを含む、１０〜１９％のメタノールの勾配）により精製し、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ１２４．１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
表１に示すテトラヒドロピロロピラゾール類を、基本的に、中間体８を製造するために記載された方法に従い、製造した。
【０１８７】
【表１】

【０１８８】
【化３０】

【０１８９】
３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１８ｍＬ、テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、無水酢酸（０．２１ｍＬ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。水を滴下して加えることにより、反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮した。塩基性残基に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び等量の水を加えた。水層を分離し、塩酸を慎重に加えることによりｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１９０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
この工程は、基本的に、中間体８、工程Ａからの生成物を製造するために記載された方法に従って実施した。
【０１９１】
工程Ｃ：３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
この工程は、基本的に、中間体８、工程Ｂからの生成物を製造するために記載された方法に従って実施した。ＬＣ−ＭＳ１２４．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
【化３１】

【０１９３】
１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ピロリジノン（５ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一塩酸塩（１．６２９ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、残存する水を酢酸エチルで４回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／アンモニア水（０〜１０％の勾配）で溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を黄色の泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ：２２４．９９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（３６７０ｍｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ＝１／１）で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで処理し、次いで濃縮して固体を得た。生成物をイオン交換樹脂Ｓｔｒａｔａ Ｘ−Ｃ（登録商標）に通し、標題の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１２５．０５（Ｍ＋１）
【０１９５】
実施例１
【０１９６】
【化３２】

【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチルピペリジン−３−アミントリス（塩酸）塩
工程Ａ：トランス−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−ニトロピペリジン−２−オン
【０１９８】
【化３３】

【０１９９】
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．７６５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、メチル４−ニトロブチレート（０．９０１ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（７．０４ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度で一晩加熱した。濃縮後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４０％〜６０％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標題の化合物をラセミ体のトランス異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２７１．０５（Ｍ＋１）。
【０２００】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２０１】
【化３４】

【０２０２】
０℃で、工程Ａの生成物（３．９５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．１７４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで、少量の水素化ホウ素ナトリウム（２．２１２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（１５．３５ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、標題の化合物をラセミ体のトランス異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８４．９５（Ｍ＋１−５６）。
【０２０３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２０４】
【化３５】

【０２０５】
工程Ｂからの生成物（１８９６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（登録商標）による分取用ＨＰＬＣにかけ、ヘプタン／イソプロパノール（９：１）で溶出し、標題の化合物を最初に溶出する鏡像異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８４．９５（Ｍ＋１−５６）。
【０２０６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ブロモ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２０７】
【化３６】

【０２０８】
−７８℃で、工程Ｃからの生成物（５００ｍｇ，１．４６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．２４７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（５２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−７８℃〜−４０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で溶液の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５５％〜７５％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６４．９１（Ｍ＋１−５６）。
【０２０９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２１０】
【化３７】

【０２１１】
工程Ｄからの生成物（２３３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、中間体７（９１ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１日加熱し、室温で４８時間撹拌した。濃縮後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／アンモニア水（９０／９／１）で溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：４４８．０１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２１３】
【化３８】

【０２１４】
工程Ｅからの混合物（６１ｍｇ）を、ヘプタン／イソプロパノール（７５：２５）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）による分取用ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を２番目に溶出する主要な異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４４８．０１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【０２１６】
【化３９】

【０２１７】
窒素雰囲気下、室温で、工程Ｆからの生成物（２２．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（０．１０ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、還流温度で４時間加熱した。メタノール（５ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を還流温度で３時間加熱した。濃縮後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／アンモニア水（９０／９／１）で溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３４．０３（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチルピペリジン−３−アミントリス（塩酸）塩
【０２１９】
【化４０】

【０２２０】
工程Ｇからの生成物をＭｅＯＨ中の１．３Ｍ ＨＣｌで１時間処理した。減圧下に濃縮し、次いで減圧下に乾燥し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８（ｂｒ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｂｒ，４Ｈ）；４．２９（ｂｒ，１Ｈ）；４．０３（ｂｒ，１Ｈ）；３．８７（ｂｒ，１Ｈ）；３．８０（ｂｒ，１Ｈ）；３．０８（ｂｒ，１Ｈ）；２．８７（ｂｒ，１Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３３４．１１（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例２
【０２２２】
【化４１】

【０２２３】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（メチルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート（５５．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）で溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、異性体Ａとして最初に溶出する異性体を、異性体Ｂとして二番目に溶出する異性体を得た。異性体ＡをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１で処理し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１１．９２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
【化４２】

【０２２５】
実施例３
【０２２６】
【化４３】

【０２２７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１３８ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９５／４／１）で溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、異性体Ａとして最初に溶出する異性体を、異性体Ｂとして二番目に溶出する異性体を得た。異性体Ａを、１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理し、標題の化合物を得た。 ＬＣ−ＭＳ：４６５．８４（Ｍ＋１）。
【０２２８】
【化４４】

【０２２９】
実施例４
【０２３０】
【化４５】

【０２３１】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（シクロプロピルスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンスルホニル（０．０３７ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で４日間撹拌した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９５／４／１）で溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、異性体Ａとして最初に溶出する異性体を、異性体Ｂとして二番目に溶出する異性体を得た。異性体Ａを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１で１時間処理し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３７．８９（Ｍ＋１）。
【０２３２】
【化４６】

【０２３３】
実施例５
【０２３４】
【化４７】

【０２３５】
５−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンテトラキス（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−アミノ−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート
【０２３６】
【化４８】

【０２３７】
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヨード−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート（４１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１２４１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で８時間加熱した。減圧下にＤＭＦをエバポレーションさせ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（５％〜１５％の勾配）で溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉ（登録商標）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、異性体Ａ、ＬＣ−ＭＳ：４６２．９７（Ｍ＋１）及び異性体Ｂ、ＬＣ−ＭＳ：４６３．０２（Ｍ＋１）を得た。
【０２３８】
【化４９】

【０２３９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−カルバメート
【０２４０】
【化５０】

【０２４１】
室温で、工程Ａにおいて得られた異性体Ａ（２２５９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に一部溶解した。ボラン−硫化メチル錯体（２９．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５．５時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を慎重に加え、減圧下に混合物を濃縮した。残渣をｎ−プロパノール（６５ｍＬ）に溶解し、７時間還流し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９％〜１５％の勾配）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ６５ｉ（登録商標）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４８．９５（Ｍ＋１）。
【０２４２】
工程Ｃ：５−［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンテトラキス（トリフルオロ酢酸）塩
【０２４３】
【化５１】

【０２４４】
工程Ｂからの生成物を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理した。減圧下、エバポレーションにより溶媒を除去し、残渣を減圧下に乾燥し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３４９．０（Ｍ＋１）。
実施例６
【０２４５】
【化５２】

【０２４６】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８（９Ｈ）−イル）ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−カルバメート（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解した。１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．０９３ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で１．５時間加熱した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）により精製し、溶媒を除去した後、所望の生成物を得た。得られた生成物を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理し、溶媒をエバポレーションさせ、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９０／９／１）で溶出する分取用ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８４．９２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例７
【０２４８】
【化５３】

【０２４９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジン−８（９Ｈ）−イル）ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−カルバメート（１４７３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を−１０℃まで冷却した。粉末の水酸化カリウム（１３４５ｍｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−１０℃〜０℃で２０分間撹拌した。−１０℃〜０℃で、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（７４３ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて８回に分けて加えた。混合物を５℃未満で４５分間撹拌した。多少の沈殿物が生成した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。エタノール（２０．０ｍＬ）、次いで、グリオキサール（水中４０％）（０．７５３ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。混合物を５℃未満で１５分間撹拌し、室温まで加温し、４５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ／食塩水（４５ｍＬ）の１：１混合物を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に溶媒を減少させた。残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）により精製し、所望の生成物を得、これを１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水（９２／７／１）で溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８５．９６（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例８
【０２５１】
【化５４】

【０２５２】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１０−ジヒドロピロロ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−９（８Ｈ）−イル）−１−メチルピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−イル］−カルバメート（２６４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を酢酸（３．０ｍＬ）に溶解した。スクシンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）（０．２１３ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。減圧下に溶媒をエバポレーションさせた後に得られた残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）により精製し、所望の生成物を得、これを１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９０／９／１）で溶出するシリカゲル分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９８．９７（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例９
【０２５４】
【化５５】

【０２５５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
【０２５６】
【化５６】

【０２５７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヨード−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート（５６０ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピラジン−２−イルアセトアミド（３００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｍＬ、２．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４７℃で４．５時間加熱した。減圧下におけるエバポレーションによりＤＭＦを除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（４％〜８％の勾配）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ（登録商標）によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７４．８３（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピペリジン−３−アミン
室温で、工程Ａからの生成物（３２０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に一部溶解した。ボラン−硫化メチル錯体（３．６２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで一晩還流した。ボラン−硫化メチル錯体（１．２０６ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで（６５〜６７℃で）６時間加熱した。メタノール（４ｍＬ）を慎重に加え、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をｎ−ＰｒＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、溶液を一晩還流した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％〜６０％の勾配）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍ（登録商標）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得、これを１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９０／９／１）で溶出するシリカゲルによる分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１６．９１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例１０
【０２６０】
【化５７】

【０２６１】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ａ：トランス−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンジル−５−ニトロピペリジン−２−オン
【０２６２】
【化５８】

【０２６３】
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、メチル４−ニトロブチレート（１．１３ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．９８ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．２６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．８８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、還流温度で一晩加熱した。濃縮後、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３％〜５０％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ（登録商標））により精製し、標題の化合物をラセミ体のトランス異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３４７．１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２６５】
【化５９】

【０２６６】
０℃で、工程Ａの生成物（０．５２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０１８ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、次いで、少量の水素化ホウ素ナトリウム（０．２２４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６５ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３０％〜５０％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ（登録商標））により精製し、標題の化合物をラセミ体のトランス異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４１８．２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンジル−５−ヨード−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２６８】
【化６０】

【０２６９】
０℃で、工程Ｂからの生成物（０．４６９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．５４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化トリメチルシリル（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、臭素（０．１９８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で水溶液の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（５％〜３０％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ（登録商標））により精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４４．０７（Ｍ＋１）。
【０２７０】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−ベンジル−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２７１】
【化６１】

【０２７２】
工程Ｄからの生成物（０．４４１ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ピロロピラゾール（０．１７７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルアミン（０．５６８ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／アンモニア水（９０／９／１）で溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：５２４．１５（Ｍ＋１）。
【０２７３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−ベンジルピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２７４】
【化６２】

【０２７５】
窒素雰囲気下、室温で、工程Ｄからの生成物（０．１９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．０９ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）で反応を停止し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮した。濃縮後、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／アンモニア水（９０／９／１）で溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ： ５１０．１２ （Ｍ＋１）。
【０２７６】
工程Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ｅからの生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴＦＡ ２ｍＬで１時間処理した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６８（ｂｒ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，６Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｂｒ，１Ｈ）；４．７１（ｂｒ，４Ｈ）；３．９１（ｂｒ，２Ｈ）；３．８７（ｂｒ，２Ｈ）；３．８０（ｂｒ，１Ｈ）；３．４１（ｂｒ，１Ｈ）；３．３１（ｂｒ，１Ｈ）；３．２２（ｂｒ，１Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１０．０８（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例１１
【０２７８】
【化６３】

【０２７９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−アミントリス−（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ａ：トランス−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピペリジン−２−オン
【０２８０】
【化６４】

【０２８１】
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．７６５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、メチル４−ニトロブチレート（０．９０１ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応混合物に２−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（０．８７ｍＬ，７．０４ミリモル）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物に酢酸ナトリウム（０．５７７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、次いで、氷酢酸（０．８０６ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で４８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、黄色の油状物質に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。黄色の油状物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜６０％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ）により精製し、ラセミ体のトランスの標題の化合物を、黄色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３７９．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２８３】
【化６５】

実施例１、工程Ｂ及びＣに記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０２８４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−ブロモ−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２８５】
【化６６】

実施例１、工程Ｄに記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０２８６】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２８７】
【化６７】

実施例１、工程Ｅに記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０２８８】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２８９】
【化６８】

【０２９０】
実施例１、工程Ｆ及びＧに記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０２９１】
このラセミ体生成物を、ヘプタン／イソプロパノール（９０：１０）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）による分取用ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−イル｝カルバメートを最初に溶出する異性体（ＬＣ／ＭＳ ５４２．２（Ｍ＋１））として、また標題の化合物を二番目に溶出する異性体として得た。ＬＣ／ＭＳ５４２．２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
工程Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−３−アミントリス−（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ｅからの二番目に溶出する異性体に、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸の１：１混合物 １ｍＬを加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、０％〜６０％アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡを含む水の勾配溶出）により精製し、標題の化合物を非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４４２．１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例１２
【０２９４】
【化６９】

【０２９５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル］ピペリジン−３−アミントリス−（トリフルオロ酢酸）塩
工程Ａ：トランス−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ニトロ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−２−オン
【０２９６】
【化７０】

【０２９７】
２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．２９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）中の溶液にメチル４−ニトロブチレート（２．５１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応混合物に、２−ピリジン−２−イルエタンアミン（２．６１ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物に酢酸ナトリウム（１．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、次いで氷酢酸（２．４２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で４８時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、黄色の油状物質に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。黄色の油状物質を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％の勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ（登録商標））により精製し、ラセミ体のトランスの標題の化合物を黄色のガム状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ３６２．２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０２９９】
【化７１】

実施例１に記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０３００】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２，３−トランス−２，５−シス）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヨード−６−オキソ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート
【０３０１】
【化７２】

【０３０２】
０℃で、工程Ｂからの生成物（０．７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．７８３ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨードトリメチルシラン（０．４９７ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。黄色の混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化メチレン（１ｍＬ）中の臭素（０．０９２ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１０分間撹拌し、水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を、１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物の黄色の固体の標題の化合物を更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ５５８．２（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程Ｄ：
工程Ｃからの生成物を、工程Ｆを以下のように実施した以外は、実施例１、工程Ｅ〜Ｈと基本的に同じ工程に従って反応させた：窒素雰囲気下、−７０℃で、ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル｛（２，３−トランス−２，５−シス）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−６−オキソ−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−３−イル｝カルバメート（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６５０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−７０℃で１５分間撹拌した後、得られた混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌を続けた。飽和硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下２０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８９／１０／１）で溶出する分取用ＴＬＣにより精製し、ラセミ体の生成物を得た。ラセミ体生成物を、ヘプタン／イソプロパノール（７７：２３）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）による分取用ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（ＬＣ／ＭＳ ５２５．１（Ｍ＋１）を最初に溶出する異性体として、また、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペリジン−３−イル］カルバメートを二番目に溶出する異性体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ５２５．１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例１３
【０３０５】
【化７３】

【０３０６】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］ピペリジン−３−アミントリス（トリフルオロ酢酸）塩
基本的に、実施例１に記載したのと同じ方法に従い、この化合物を調製した。
【０３０７】
医薬製剤の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例１ １００ｍｇ、微結晶性セルロース１．２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムで混合物を潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０３０８】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの種々の適合、変更、修飾、置換、削除又は追加を実施し得ることを理解する。例えば、本明細書に前述された特定の投与量以外の有効投与量を、前述する任意の本発明の化合物により適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに使用される製剤のタイプ及び投与方法に従って又は依存して変化する場合があり、結果におけるこのような予測される変化又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義され、このような請求項は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】

［式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−ＮＲ９−からなる群から選択され；
Ｖは：
【化２−１】

【化２−２】

【化２−３】

【化２−４】

からなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ１基で置換されていてもよいフェニル基であり；
各Ｒ１は、独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、からなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、
アルキルが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、
アルケニルが、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、
アリールが、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、独立してオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立してシクロプロピル又はＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ９は：
水素、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
Ｃ３−６シクロアルキル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）１−２−フェニル、
ヘテロアリールが、独立してフッ素、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（ＣＨ２）１−２−ヘテロアリール、からなる群から選択され；
各ｎは、独立して０、１、２又は３であり；
各ｍは、独立して０、１又は２であり；そして
各ｐは、独立して０又は１である）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＲ９−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２−フェニル、
フェニルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２ＣＨ２−フェニル、及び
ピリジルが、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、からなる群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが、
【化３】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、それぞれ水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、
【化４】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、それぞれ水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｖが、
【化５】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖが、
【化６】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれ水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖが、
【化７】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、独立して、
水素、
アミノ、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ２が、独立して水素、アミノ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が：
水素、
−ＳＯ２Ｒ６、
アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、及び
シクロアルキルが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ８が、水素、Ｃ１−３アルキル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及びシクロプロピルメタンスルホニルからなる群から選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
＊で印を付けた２個の不斉炭素原子において、表示した立体配置を有する、構造式Ｉａ又はＩｂで表わされる、請求項１記載の化合物。
【化８】

【請求項２２】
＊で印を付けた２個の不斉炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する、構造式Ｉａで表わされる、請求項２１記載の化合物。
【化９】

【請求項２３】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、表示した立体配置を有する、構造式Ｉｃ及びＩｄで表わされる、請求項２１記載の化合物。
【化１０】

【請求項２４】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する、構造式Ｉｃで表わされる、請求項２３記載の化合物。
【化１１】

【請求項２５】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、表示した立体配置を有する、構造式Ｉｅ及びＩｆで表わされる、請求項２１記載の化合物。
【化１２】

【請求項２６】
＊で印を付けた３個の不斉炭素原子において、表示した絶対立体配置を有する、構造式Ｉｅで表わされる、請求項２５記載の化合物。
【化１３】

【請求項２７】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
インシュリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病及び肥満症からなる群から選択される病状の治療の必要な哺乳動物において、前記病状の治療に用いる医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２９】
更にメトホルミンを含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５３６８５３（Ｐ２０１０−５３６８５３Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１８５９（Ｐ２０１０−５２１８５９）
【出願日】平成２０年８月１８日（２００８．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９８３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２５７８４
【国際公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】

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