糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとしてのアミノテトラヒドロピラン
本発明は構造式Iの新規置換アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素のインヒビターであり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換アミノテトラヒドロピランに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素のインヒビター（「ＤＰＰ−４インヒビター」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患過程であり、絶食時又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後での血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる。持続的又は制御不能な高血糖は、高い早期の罹患率及び死亡率に関連している。多く場合に異常なグルコースホメオスタシスが、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化、並びに他の代謝疾患及び血行動態疾患に、直接的にも間接的にも関連している。したがって、２型糖尿病の患者では、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合で非糖尿病被験者と比べて同じか又は上昇さえしている血漿インスリン濃度を有するが、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織である、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に抵抗性を示し、血漿インスリン濃度が高くても、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリンレセプターの数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていない、インスリンレセプター結合後欠陥に起因する。このインスリンの応答性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリンの活性化、並びに脂肪組織における脂質分解及び肝臓におけるグルコース産生並びに不適切な分泌のインスリンによる抑制をもたらす。
【０００５】
長年実質的に変わっていない２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピシド）又はメグリチニドの投与によりインスリンの血漿レベルを上昇すること、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリンの注入によって、まさにインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースが、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチド）の投与によりもたらされ、より高い血漿インスリンレベルに起因するより増大したレベルのインスリン抵抗性が生じる可能性がある。ビグアナイド剤はインスリン感受性を増大し、高血糖にいくらかの修正をもたらす。しかし、２つのビグアニド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘導する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも少ない副作用を有し、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性のある最近になって記載されている種類の化合物である。これらの作用物質は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルに部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感作の原因であると考えられる。ＩＩ型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ、又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾンで生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加的な方法は、依然として研究中である。最近導入された又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを用いた治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素のインヒビターである化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用でありうる薬剤として研究中である。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号、米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６)；Ａｎｎ Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；Ｄ．Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１（２００５）、及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７(２００５)を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４インヒビターの有用性は、ＤＰＰ−４がｉｎ ｖｉｖｏでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに生成される。インクレチンは、インスリンの生成を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインスリンの生成を刺激するインクレチンの有効性の増大をもたらす。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は血清インスリンレベルの増加をもたらす。有利なことには、インクレチンは食物が消費されたときだけ体によって生成されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、過剰な低血糖をもたらす可能性がある（低血糖症）食事の間のような不適切なときにインスリンレベルを増加するとは予測されない。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インスリンを増加することが予測される。
【０００９】
ＤＰＰ−４インヒビターは、本明細書に記載されているように、他の治療有効性も有する。ＤＰＰ−４インヒビターは、現在まで広範に研究されておらず、特に糖尿病以外の有効性に関して研究されていない。改善されたＤＰＰ−４インヒビターを糖尿病、並びに他の潜在的な疾患及び状態の治療のために見出すことができるような、新たな化合物が必要である。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバー（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：２９８８−２９９４（２００５）を参照）よりも選択的であるＤＰＰ−４インヒビターが必要である。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４インヒビターの治療可能性は、Ｄ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００(２００３)において、Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．によりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０(２００３)において、Ｊ．Ｊ．ＨｏｌｓｔによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６(２００４)において、Ｈ．−Ｕ．ＤｅｍｕｔｈによりＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５)において、Ｒ．ＭｅｎｔｌｅｉｎによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）において考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は新規置換３−アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（「ＤＰＰ−４インヒビター」）インヒビターであり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインヒビターとして有用である新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｖは、
【００１４】
【化２】
【００１５】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５つのＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕及びその薬学的に許容される塩によって記載される。
【００１６】
本発明の化合物の第１の実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、共に水素である。
【００１８】
本発明の化合物の第３の実施形態において、＊を付けた２つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ａｒ及びＶは上記で記載されたとおりである）で示される化合物が提供される。
【００２１】
この第３の実施形態の部類において、＊を付けた２つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この第３の実施形態の第２の部類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００２４】
【化５】
【００２５】
この部類の下位分類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００２６】
【化６】
【００２７】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００２８】
【化７】
【００２９】
からなる群より選択され、ここでＲ２はそれぞれ上記で定義されたとおりである。
【００３０】
この下位分類の更なる下位分類において、Ｖは、
【００３１】
【化８】
【００３２】
であり、ここでＲ２は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００３３】
この第３の実施形態の第３の部類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００３４】
【化９】
【００３５】
この部類の下位分類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００３６】
【化１０】
【００３７】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００３８】
【化１１】
【００３９】
からなる群より選択され、ここでＲ２はそれぞれ上記で定義されたとおりである。
【００４０】
この下位分類の更なる下位分類において、Ｖは、
【００４１】
【化１２】
【００４２】
であり、ここでＲ２は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００４３】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
アルキルが、１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の化合物の第４の実施形態の部類において、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００４５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとして有用な本発明の化合物の非限定的な例は、３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で絶対立体化学配置が示されている以下の構造式：
【００４６】
【化１３】
【００４７】
並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４９】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別なように定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定の数が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００５０】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の特定の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００５２】
用語「アルキルチオ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００５３】
用語「アルキルアミノ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００５４】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００５５】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００５６】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などの他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔４，３−ａ〕ピリジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔１，５−ａ〕ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−〔１，２，４〕−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−〔１，３，４〕−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。
【００５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊を付けた立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で不斉中心を有する。追加的な不斉中心が、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００６１】
本明細書で記載される化合物の幾つかは、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００６２】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００６３】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物の部類の構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２及びＡｒ基が結合している立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２、Ａｒ及びＶ基が結合している立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で好ましい立体化学を示す。
【００６４】
これらのジアステレオマーの個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６５】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００６６】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知の立体配置の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６９】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００７０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００７１】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００７２】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物のような患者で行う方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとして明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。
【００７３】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、若しくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７４】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７５】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性は、当該技術で既知の方法論によって実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−４で開裂されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣよって、連続蛍光定量分析を用いた。この反応を記載する動力学的パラメーターは以下である：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、およそ５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝剤（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を総反応容量の１００μｌで含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウエルプレート蛍光光度計において連続的にモニタリングした。これらの条件下で、およそ０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成された。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除く）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、天然の酵素についての文献での値と一致していることが見出された。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中のインヒビターの溶液を、酵母及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記で記載された標準的反応条件を使用して、室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のミカエリス−メンテン式に非直線回帰により適合した。解離定数の再現における誤差は、典型的には２倍未満である。
【００７９】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有した。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとして使用される本化合物の固有の活性を示す。
【００８０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範な生物学的機能に関与してきた。それは、広範な組織分布を有し（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）、特定の組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで開裂することができる。これは、ヒト又は他の種での多様な疾患の進行におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００８１】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法に有用である。
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｖｏで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化される可能性がある（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を演じる場合がある。したがって、本発明のＤＰＰ−４インヒビターは、ＩＩ型糖尿病の治療において、並びに症候群Ｘ（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合にＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、ＩＩ型糖尿病でしばしば見出される別の症状である。
【００８２】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物による治療で治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローマ性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因である他の疾患。代謝症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
肥満：ＤＰＰ−４インヒビターは、肥満の治療に有用でありうる。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対して観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのＧＬＰ−１の外因性投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスへのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８(１９９６)）。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの効果は脳ＧＬＰ−１レセプターを通して仲介されていることを示す。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されている可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００)）。加えて、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理（例えば、高インスリン血症）に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成（術）の後に左心室機能の改善及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４)）。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症イヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（米国特許第２００４／００９７４１１号）。ＤＰＰ−４インヒビターは、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりｉｎ ｖｉｖｏで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはｉｎ ｖｉｔｒｏで効率的に開裂され、不活性生成物ＧＲＦ〔３−４４〕を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２)）；（２）ＧＲＦは血漿で急速に分解されて、ＧＲＦ〔３−４４〕となる；これは、ＤＰＰ−４インヒビタージプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ〔３−４４〕は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿で見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９)）。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
腸管障害：腸管障害の治療にＤＰＰ−４インヒビターを使用する可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００)）。ＧＬＰ−２の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管障害の減少をもたらす。
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素がＴ細胞活性及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＤＰＰ−４インヒビターの効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。ＤＰＰ−４は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで処理されることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。レセプター選択性も、幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると考えられる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断型が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養系で同定されている。
【００８３】
ＤＰＰ−４インヒビターは、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−４の非可逆的インヒビターである、プロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットで７日目から１４日目までに心臓同種移植の生存期間を二倍にしたことを示した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７)）。ＤＰＰ−４インヒビターが、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後足膨張を統計的に有意に減少することを示した〔Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８)〕。ＤＰＰ−４は、リュウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む、多数の自己免疫性疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９)）。
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４阻害は、ＨＩＶ細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−４の基質として可能性があるので、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用でありうる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶ感染力を減少させることが予測される。
造血：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。ＤＰＰ−４インヒビターであるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
神経障害：ＤＰＰ−４阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってＤＰＰ−４インヒビターは、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のｉｎ ｖｉｔｒｏ基質であることを示した。全ての場合において、ｉｎ ｖｉｔｒｏ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４インヒビターは、外来性エンドモルフィン２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４インヒビターの神経保護及び神経生成効果も、インヒビターの、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された〔Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ)を参照〕。
不安：天然にＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト及び明／暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Duringらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３)）。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４インヒビターによるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４)）。ＤＰＰ−４インヒビターは、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １９０：３０１−３０５（１９９９)）。このタンパク質の上方又は下方調節は、組織及び細胞型特的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２)）。
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−４阻害は、精液中の、精子運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）が高レベルのＤＰＰ−４活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２)）。
歯肉炎：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２)）。
骨粗鬆症：ＤＰＰ−４阻害は、ＧＩＰレセプターが骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスで生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４)）。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、骨髄移植に有用でありうる。
【００８４】
本発明の化合物は、以下の状態又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）発作、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の疾患。
【００８５】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の作用物質と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含むこともできる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８７】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）他のジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト；及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ） 捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザーのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）レセプターアゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−４インヒビター化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン−４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ． Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１)；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７(２００３)；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２)を参照されたい。
【００９０】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００９１】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０５／０００８０９号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００９２】
本発明に有用なメラノコルチン−４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９３】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効なアクチベーターの潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３)で議論されている。
【００９４】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００９６】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性作用物質を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の作用物質の投与の前、同時に、又は後であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９８】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ十分に混和し、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【００９９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管で崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、放出制御用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１００】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０１】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有してもよい。
【０１０２】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流体パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流体パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１０５】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１０６】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１０７】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０８】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１０９】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ/ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ/ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ/ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ/ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ/ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回〜２回の投与計画で投与することができる。
【０１１１】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１１２】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１１３】
本発明の化合物を調製する合成方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発原料は、市販されているか、又は当該技術で既知の方法に従って若しくは本明細書で例示されているようにして製造することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件、それに続く脱保護を使用して、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体から調製することができ、
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
式中、Ａｒ及びＶは、上記で定義されたとおりであり、そしてＰは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。これらの中間体の調製を以下のスキームにおいて説明する。
スキーム１
【０１１７】
【化１５】
【０１１８】
式ＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。一つの一般的な経路がスキーム１に例示されている。置換ハロゲン化ベンゾイル１をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、フェノールで処理して、エステル２を形成する。２を、水素化ナトリウムを使用してニトロメタンから生じたアニオンで処理することによって、ニトロケトン３を得る。ニトロケトン３を３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンと共に加熱してピラン４を得て、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基で異性化して、トランスピラン５を得る。鏡像異性体を、この段階で、当業者に既知の種々の多様な方法により分離することができる。都合よくは、ラセミ化合物を、キラルカラムを使用してＨＰＬＣにより分割することができる。次にニトロ置換ピラン５を、例えば亜鉛及び塩酸のような酸を使用して還元し、得られたアミン６を、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理で、ＢＯＣ誘導体として保護し、７を得る。７を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理することによって、ジオール８を形成し、それを過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、中間体ピラノンＩＩを得る。
スキーム２
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
式ＩＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。ピロロピリミジンＩＩＩａを調製する一つの一般的な経路がスキーム２に例示されている。トリチル−又はＢｏｃ保護ピロリジノール９を、当業者に周知のＳｗｅｒｎ手順のような種々の方法により酸化して、ケトン１０を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と共に加熱処理して、１１を得る。次に目的の中間体ＩＩＩａを、１１の溶液１１をアミジン１２と共に、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中で加熱することによって容易に得ることができる。
スキーム３
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
スキーム３に例示されているように、構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を使用する、中間体ＩＩＩの存在下での中間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを得ることによって調製することができる。反応は、場合により、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の存在下で行われる。反応は、酢酸のような酸の添加によって促進することもできる。幾つかの場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であることができ、そのような場合には、塩基、一般的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加することが好都合である。次に保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合はトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素メタノール、又はＣｂｚの場合はパラジウム炭素及び水素ガスにより除去して、目的のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。
【０１２３】
幾つかの場合において、上記のスキームで例示されている生成物Ｉ又は合成中間体は、例えば、Ａｒ又はＶの置換基を操作することによって更に変更することができる。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１２４】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順番は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、説明のみであり、本発明をけっして制限するものとして考慮すべきではない。
【０１２５】
中間体１
【０１２６】
【化１８】
【０１２７】
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中のフェノール（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを１５分間かけて滴加した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、蒸発させると、オフホワイトの固体生成物を得て、得られた固体生成物の高温ヘキサン可溶性画分を、ヘキサン、次にヘキサン中０〜５％エーテルの勾配で連続して溶離することによりシリカゲルで少量ずつ精製して、２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
【０１２８】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
水素化ナトリウム（１２ｇ、油中６０％、２９７ｍｍｏｌ）をヘキサン（４×１００ｍＬ）ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５００ｍＬ）に懸濁し、ニトロメタン（４４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル（２２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に１時間続けた。混合物を濃塩酸（４８ｍＬ）と共に氷（４００ｇ）に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１、２４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノンをオフホワイトの固体として得た。
【０１２９】
工程Ｃ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物（２．４５ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）のクロマトグラフィーにより精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１３０】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
クロロホルム（４２ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（７．８ｍＬ）中の３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（５．１ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸（６ｍＬ、２Ｎ)の滴加により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物（８０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０μL）を加えた。溶液を１０５分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜１０％エーテル）により精製して、トランス−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物の一部（３８８ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、ヘプタン中１．５％イソプロピルアルコール）により分割して、遅く移動する鏡像異性体（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１３１】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
エタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５６１ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、６Ｎ塩酸（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、４０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３２】
工程Ｆ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３３】
工程Ｇ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液０．１１３ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、２日間撹拌した。２日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２．０Ｎ）で処理し、続いて１０分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、〔（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
工程Ｈ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の〔（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１３５】
中間体２
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３６】
中間体３
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２−フルオロ−５−クロロベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３７】
中間体４
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２−フルオロ−５−メチルベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３８】
中間体５
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリドン（４．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ）の溶液を１４０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、黄色の沈殿物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４１．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（２５ｍＬ）中の工程Ａの生成物（５００ｍｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．３３ｍＬ、エタノール中２１％）を加えた。５分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン（７００ｍｇ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを１Ｎ塩化水素メタノールに１時間溶解することによって脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニウム水溶液の１０％〜１８％の勾配）に付して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１９０．０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
中間体６
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：１−トリチルピロリジン−３−オン
温度計を有する三頚フラスコ中の無水ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）の溶液を１０分間かけて加え、次にジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−トリチルピロリジン−３−オール（５．０ｇ）を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１０．６ｍＬ）を５分間かけて加えた。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に温めた。水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を、５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
工程Ｂ：４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン
無水ＤＭＦ（３６．０ｍＬ）中の工程Ａの１−トリチルピロリジン−３−オン（４．９ｇ）の懸濁液を、窒素下、８０℃で１０分間加熱して溶解した。澄明な溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．０ｍＬ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下で蒸発した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル５０％〜１００％の勾配）に付して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
工程Ｃ：２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（４００ｍＬ）中のアセトアミド塩酸塩（１２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（５９ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１５分間撹拌し、工程Ｂの４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で３．５時間加熱し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で停止させ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層と有機層の間にいくらかの不溶性の固体物質が存在し、それをセライトパッドで十分に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７５％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）により精製して、目的生成物のＮ−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニウム溶液の４．５〜１４％の勾配）により精製して、目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
【表１−１】
【０１４８】
【表１−２】
【０１４９】
中間体１７
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピラジン
テトラクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，３−ジメチルピラジン（１．３３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で１６時間環流した後、混合物を濾過し、テトラクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中２〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、２，３−ジ（ブロモメチル）ピラジンを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，３−ジ（ブロモメチル）ピラジン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリチルアミン（６．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、６０℃で３時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中２〜５０％酢酸エチルの勾配）により精製して、Ｎ−トリチル−ピロロピラジンを得た。この生成物の一部（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール中４Ｎの塩酸で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中１％水酸化アンモニウム含有メタノールの０〜１２％の勾配）により精製して、中間体１７を得た。
【０１５２】
実施例１
【０１５３】
【化２２】
【０１５４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び中間体２（３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ移動性の少ないジアステレオ異性体）を、（最初に、１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ、次に、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカ）の分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ５１９．１７（Ｍ＋１）。
【０１５５】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、塩化水素（１ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、２時間後に蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩を無定形の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４１９．１２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
以下の実施例は、実施例１に記載されたものと実質的に同じ手順に従って作製した。
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】
【表２−１】
【０１５９】
【表２−２】
【０１６０】
【表２−３】
【０１６１】
【表２−４】
【０１６２】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例１ １００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０１６３】
本発明は、特定の特別の実施形態を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換アミノテトラヒドロピランに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素のインヒビター（「ＤＰＰ−４インヒビター」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患過程であり、絶食時又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後での血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる。持続的又は制御不能な高血糖は、高い早期の罹患率及び死亡率に関連している。多く場合に異常なグルコースホメオスタシスが、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化、並びに他の代謝疾患及び血行動態疾患に、直接的にも間接的にも関連している。したがって、２型糖尿病の患者では、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合で非糖尿病被験者と比べて同じか又は上昇さえしている血漿インスリン濃度を有するが、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織である、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激作用に抵抗性を示し、血漿インスリン濃度が高くても、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリンレセプターの数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていない、インスリンレセプター結合後欠陥に起因する。このインスリンの応答性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリンの活性化、並びに脂肪組織における脂質分解及び肝臓におけるグルコース産生並びに不適切な分泌のインスリンによる抑制をもたらす。
【０００５】
長年実質的に変わっていない２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座りがちな生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピシド）又はメグリチニドの投与によりインスリンの血漿レベルを上昇すること、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリンの注入によって、まさにインスリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースが、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチド）の投与によりもたらされ、より高い血漿インスリンレベルに起因するより増大したレベルのインスリン抵抗性が生じる可能性がある。ビグアナイド剤はインスリン感受性を増大し、高血糖にいくらかの修正をもたらす。しかし、２つのビグアニド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘導する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも少ない副作用を有し、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性のある最近になって記載されている種類の化合物である。これらの作用物質は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加し、低血糖症を起こすことなく、上昇したグルコース血漿レベルに部分的又は完全な修正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感作の原因であると考えられる。ＩＩ型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ、又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾンで生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加的な方法は、依然として研究中である。最近導入された又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを用いた治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素のインヒビターである化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用でありうる薬剤として研究中である。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号、米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６)；Ａｎｎ Ｅ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５−４１４１（２００４）；Ｄ．Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：１４１−１５１（２００５）、及びＫ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７(２００５)を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４インヒビターの有用性は、ＤＰＰ−４がｉｎ ｖｉｖｏでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに生成される。インクレチンは、インスリンの生成を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインスリンの生成を刺激するインクレチンの有効性の増大をもたらす。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は血清インスリンレベルの増加をもたらす。有利なことには、インクレチンは食物が消費されたときだけ体によって生成されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、過剰な低血糖をもたらす可能性がある（低血糖症）食事の間のような不適切なときにインスリンレベルを増加するとは予測されない。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インスリンを増加することが予測される。
【０００９】
ＤＰＰ−４インヒビターは、本明細書に記載されているように、他の治療有効性も有する。ＤＰＰ−４インヒビターは、現在まで広範に研究されておらず、特に糖尿病以外の有効性に関して研究されていない。改善されたＤＰＰ−４インヒビターを糖尿病、並びに他の潜在的な疾患及び状態の治療のために見出すことができるような、新たな化合物が必要である。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバー（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：２９８８−２９９４（２００５）を参照）よりも選択的であるＤＰＰ−４インヒビターが必要である。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４インヒビターの治療可能性は、Ｄ．Ｊ．ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００(２００３)において、Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ ａｌ．によりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０(２００３)において、Ｊ．Ｊ．ＨｏｌｓｔによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６(２００４)において、Ｈ．−Ｕ．ＤｅｍｕｔｈによりＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５)において、Ｒ．ＭｅｎｔｌｅｉｎによりＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）において考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は新規置換３−アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（「ＤＰＰ−４インヒビター」）インヒビターであり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶのインヒビターとして有用である新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
〔式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｖは、
【００１４】
【化２】
【００１５】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５つのＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕及びその薬学的に許容される塩によって記載される。
【００１６】
本発明の化合物の第１の実施形態において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００１７】
本発明の化合物の第２の実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、共に水素である。
【００１８】
本発明の化合物の第３の実施形態において、＊を付けた２つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ａｒ及びＶは上記で記載されたとおりである）で示される化合物が提供される。
【００２１】
この第３の実施形態の部類において、＊を付けた２つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子でＡｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この第３の実施形態の第２の部類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００２４】
【化５】
【００２５】
この部類の下位分類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のシス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００２６】
【化６】
【００２７】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００２８】
【化７】
【００２９】
からなる群より選択され、ここでＲ２はそれぞれ上記で定義されたとおりである。
【００３０】
この下位分類の更なる下位分類において、Ｖは、
【００３１】
【化８】
【００３２】
であり、ここでＲ２は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００３３】
この第３の実施形態の第３の部類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００３４】
【化９】
【００３５】
この部類の下位分類において、＊を付けた３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００３６】
【化１０】
【００３７】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００３８】
【化１１】
【００３９】
からなる群より選択され、ここでＲ２はそれぞれ上記で定義されたとおりである。
【００４０】
この下位分類の更なる下位分類において、Ｖは、
【００４１】
【化１２】
【００４２】
であり、ここでＲ２は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００４３】
本発明の化合物の第４の実施形態において、Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
アルキルが、１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の化合物の第４の実施形態の部類において、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００４５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとして有用な本発明の化合物の非限定的な例は、３つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）テトラヒドロピラン炭素原子で絶対立体化学配置が示されている以下の構造式：
【００４６】
【化１３】
【００４７】
並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４９】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別なように定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定の数が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００５０】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の特定の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど〕の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００５２】
用語「アルキルチオ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００５３】
用語「アルキルアミノ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００５４】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど〕の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００５５】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数〔すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル〕の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００５６】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどが挙げられる。
【００５８】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などの他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔４，３−ａ〕ピリジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジニル、〔１，２，４−トリアゾロ〕〔１，５−ａ〕ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−〔１，２，４〕−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−〔１，３，４〕−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３個の環を形成する。
【００５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして生じることができる。特に、本発明の化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊を付けた立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で不斉中心を有する。追加的な不斉中心が、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００６１】
本明細書で記載される化合物の幾つかは、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００６２】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００６３】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物の部類の構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２及びＡｒ基が結合している立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２、Ａｒ及びＶ基が結合している立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で好ましい立体化学を示す。
【００６４】
これらのジアステレオマーの個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６５】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成すること、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００６６】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発材料又は既知の立体配置の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６９】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００７０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００７１】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００７２】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物のような患者で行う方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとして明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。
【００７３】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、若しくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００７４】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７５】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を包含し、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００７７】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性は、当該技術で既知の方法論によって実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−４で開裂されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣよって、連続蛍光定量分析を用いた。この反応を記載する動力学的パラメーターは以下である：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、およそ５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝剤（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を総反応容量の１００μｌで含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウエルプレート蛍光光度計において連続的にモニタリングした。これらの条件下で、およそ０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成された。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除く）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、天然の酵素についての文献での値と一致していることが見出された。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中のインヒビターの溶液を、酵母及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記で記載された標準的反応条件を使用して、室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のミカエリス−メンテン式に非直線回帰により適合した。解離定数の再現における誤差は、典型的には２倍未満である。
【００７９】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有した。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性のインヒビターとして使用される本化合物の固有の活性を示す。
【００８０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範な生物学的機能に関与してきた。それは、広範な組織分布を有し（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）、特定の組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをｉｎ ｖｉｔｒｏで開裂することができる。これは、ヒト又は他の種での多様な疾患の進行におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００８１】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法に有用である。
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｖｏで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化される可能性がある（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を演じる場合がある。したがって、本発明のＤＰＰ−４インヒビターは、ＩＩ型糖尿病の治療において、並びに症候群Ｘ（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合にＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、ＩＩ型糖尿病でしばしば見出される別の症状である。
【００８２】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物による治療で治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローマ性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因である他の疾患。代謝症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
肥満：ＤＰＰ−４インヒビターは、肥満の治療に有用でありうる。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対して観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのＧＬＰ−１の外因性投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラット及びマウスへのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８(１９９６)）。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの効果は脳ＧＬＰ−１レセプターを通して仲介されていることを示す。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されている可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００)）。加えて、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理（例えば、高インスリン血症）に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成（術）の後に左心室機能の改善及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４)）。ＧＬＰ−１投与は、拡張型心筋症イヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（米国特許第２００４／００９７４１１号）。ＤＰＰ−４インヒビターは、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりｉｎ ｖｉｖｏで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはｉｎ ｖｉｔｒｏで効率的に開裂され、不活性生成物ＧＲＦ〔３−４４〕を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２)）；（２）ＧＲＦは血漿で急速に分解されて、ＧＲＦ〔３−４４〕となる；これは、ＤＰＰ−４インヒビタージプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ〔３−４４〕は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿で見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９)）。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
腸管障害：腸管障害の治療にＤＰＰ−４インヒビターを使用する可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００)）。ＧＬＰ−２の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管障害の減少をもたらす。
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素がＴ細胞活性及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＤＰＰ−４インヒビターの効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。ＤＰＰ−４は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで処理されることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。レセプター選択性も、幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると考えられる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断型が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養系で同定されている。
【００８３】
ＤＰＰ−４インヒビターは、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−４の非可逆的インヒビターである、プロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットで７日目から１４日目までに心臓同種移植の生存期間を二倍にしたことを示した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７)）。ＤＰＰ−４インヒビターが、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後足膨張を統計的に有意に減少することを示した〔Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８)〕。ＤＰＰ−４は、リュウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎を含む、多数の自己免疫性疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９)）。
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４阻害は、ＨＩＶ細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−４の基質として可能性があるので、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用でありうる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶ感染力を減少させることが予測される。
造血：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。ＤＰＰ−４インヒビターであるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
神経障害：ＤＰＰ−４阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりｉｎ ｖｉｔｒｏで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってＤＰＰ−４インヒビターは、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のｉｎ ｖｉｔｒｏ基質であることを示した。全ての場合において、ｉｎ ｖｉｔｒｏ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４インヒビターは、外来性エンドモルフィン２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４インヒビターの神経保護及び神経生成効果も、インヒビターの、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された〔Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ)を参照〕。
不安：天然にＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト及び明／暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Duringらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３)）。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４インヒビターによるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４)）。ＤＰＰ−４インヒビターは、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ １９０：３０１−３０５（１９９９)）。このタンパク質の上方又は下方調節は、組織及び細胞型特的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２)）。
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−４阻害は、精液中の、精子運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）が高レベルのＤＰＰ−４活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２)）。
歯肉炎：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２)）。
骨粗鬆症：ＤＰＰ−４阻害は、ＧＩＰレセプターが骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスで生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４)）。したがって、ＤＰＰ−４インヒビターは、骨髄移植に有用でありうる。
【００８４】
本発明の化合物は、以下の状態又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸管症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）発作、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の疾患。
【００８５】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の作用物質と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含むこともできる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００８７】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）他のジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト；及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ） 捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びマルグリタザーのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）レセプターアゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−４インヒビター化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【００８９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン−４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ． Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１)；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７(２００３)；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２)を参照されたい。
【００９０】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【００９１】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０５／０００８０９号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【００９２】
本発明に有用なメラノコルチン−４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９３】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効なアクチベーターの潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，”Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３)で議論されている。
【００９４】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は、変わることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００９６】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性作用物質を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の作用物質の投与の前、同時に、又は後であってもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【００９８】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ十分に混和し、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【００９９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管で崩壊又は吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、放出制御用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１００】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１０１】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上のショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有してもよい。
【０１０２】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流体パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１０３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているもので例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流体パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１０５】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖で処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１０６】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記で記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として都合よく用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１０７】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１０８】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本明細書の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１０９】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療で通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１１０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害を必要とする状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は多回用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ/ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ/ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ/ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ/ｋｇであることができる。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ/ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの治療される患者へ用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回〜２回の投与計画で投与することができる。
【０１１１】
糖尿病及び／又は、高血糖症若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、又は１日に２〜６回の分けた用量で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１１２】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変わることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄回数、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１１３】
本発明の化合物を調製する合成方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発原料は、市販されているか、又は当該技術で既知の方法に従って若しくは本明細書で例示されているようにして製造することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件、それに続く脱保護を使用して、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体から調製することができ、
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
式中、Ａｒ及びＶは、上記で定義されたとおりであり、そしてＰは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。これらの中間体の調製を以下のスキームにおいて説明する。
スキーム１
【０１１７】
【化１５】
【０１１８】
式ＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。一つの一般的な経路がスキーム１に例示されている。置換ハロゲン化ベンゾイル１をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、フェノールで処理して、エステル２を形成する。２を、水素化ナトリウムを使用してニトロメタンから生じたアニオンで処理することによって、ニトロケトン３を得る。ニトロケトン３を３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンと共に加熱してピラン４を得て、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基で異性化して、トランスピラン５を得る。鏡像異性体を、この段階で、当業者に既知の種々の多様な方法により分離することができる。都合よくは、ラセミ化合物を、キラルカラムを使用してＨＰＬＣにより分割することができる。次にニトロ置換ピラン５を、例えば亜鉛及び塩酸のような酸を使用して還元し、得られたアミン６を、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理で、ＢＯＣ誘導体として保護し、７を得る。７を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理することによって、ジオール８を形成し、それを過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、中間体ピラノンＩＩを得る。
スキーム２
【０１１９】
【化１６】
【０１２０】
式ＩＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。ピロロピリミジンＩＩＩａを調製する一つの一般的な経路がスキーム２に例示されている。トリチル−又はＢｏｃ保護ピロリジノール９を、当業者に周知のＳｗｅｒｎ手順のような種々の方法により酸化して、ケトン１０を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と共に加熱処理して、１１を得る。次に目的の中間体ＩＩＩａを、１１の溶液１１をアミジン１２と共に、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中で加熱することによって容易に得ることができる。
スキーム３
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
スキーム３に例示されているように、構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を使用する、中間体ＩＩＩの存在下での中間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを得ることによって調製することができる。反応は、場合により、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の存在下で行われる。反応は、酢酸のような酸の添加によって促進することもできる。幾つかの場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であることができ、そのような場合には、塩基、一般的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加することが好都合である。次に保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合はトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素メタノール、又はＣｂｚの場合はパラジウム炭素及び水素ガスにより除去して、目的のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。
【０１２３】
幾つかの場合において、上記のスキームで例示されている生成物Ｉ又は合成中間体は、例えば、Ａｒ又はＶの置換基を操作することによって更に変更することができる。これらの操作には、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１２４】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順番は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、説明のみであり、本発明をけっして制限するものとして考慮すべきではない。
【０１２５】
中間体１
【０１２６】
【化１８】
【０１２７】
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中のフェノール（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを１５分間かけて滴加した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、蒸発させると、オフホワイトの固体生成物を得て、得られた固体生成物の高温ヘキサン可溶性画分を、ヘキサン、次にヘキサン中０〜５％エーテルの勾配で連続して溶離することによりシリカゲルで少量ずつ精製して、２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
【０１２８】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
水素化ナトリウム（１２ｇ、油中６０％、２９７ｍｍｏｌ）をヘキサン（４×１００ｍＬ）ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５００ｍＬ）に懸濁し、ニトロメタン（４４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル（２２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に１時間続けた。混合物を濃塩酸（４８ｍＬ）と共に氷（４００ｇ）に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１、２４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノンをオフホワイトの固体として得た。
【０１２９】
工程Ｃ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物（２．４５ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）のクロマトグラフィーにより精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１３０】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
クロロホルム（４２ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（７．８ｍＬ）中の３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（５．１ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸（６ｍＬ、２Ｎ)の滴加により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物（８０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０μL）を加えた。溶液を１０５分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜１０％エーテル）により精製して、トランス−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物の一部（３８８ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、ヘプタン中１．５％イソプロピルアルコール）により分割して、遅く移動する鏡像異性体（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１３１】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
エタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５６１ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、６Ｎ塩酸（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、４０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３２】
工程Ｆ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３３】
工程Ｇ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液０．１１３ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、２日間撹拌した。２日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２．０Ｎ）で処理し、続いて１０分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、〔（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
工程Ｈ：〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の〔（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１３５】
中間体２
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３６】
中間体３
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２−フルオロ−５−クロロベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３７】
中間体４
〔（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この中間体は、対応する２−フルオロ−５−メチルベンゾイルクロリドから中間体１について記載されたとおりに合成した。
【０１３８】
中間体５
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：３−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリドン（４．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．０ｍＬ）の溶液を１４０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、黄色の沈殿物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４１．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
工程Ｂ：２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（２５ｍＬ）中の工程Ａの生成物（５００ｍｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（２．３３ｍＬ、エタノール中２１％）を加えた。５分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン（７００ｍｇ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、５％クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを１Ｎ塩化水素メタノールに１時間溶解することによって脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニウム水溶液の１０％〜１８％の勾配）に付して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１９０．０（Ｍ＋１）。
【０１４２】
中間体６
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
工程Ａ：１−トリチルピロリジン−３−オン
温度計を有する三頚フラスコ中の無水ジクロロメタン（３５．０ｍＬ）の撹拌した溶液に、塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を−６０℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）の溶液を１０分間かけて加え、次にジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−トリチルピロリジン−３−オール（５．０ｇ）を１０分間かけて加えた。得られた溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１０．６ｍＬ）を５分間かけて加えた。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に温めた。水（４５ｍＬ）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を、５％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
工程Ｂ：４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン
無水ＤＭＦ（３６．０ｍＬ）中の工程Ａの１−トリチルピロリジン−３−オン（４．９ｇ）の懸濁液を、窒素下、８０℃で１０分間加熱して溶解した。澄明な溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．０ｍＬ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下で蒸発した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル５０％〜１００％の勾配）に付して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
工程Ｃ：２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン
無水エタノール（４００ｍＬ）中のアセトアミド塩酸塩（１２．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（５９ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１５分間撹拌し、工程Ｂの４−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリチルピロリジン−３−オン（１７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で３．５時間加熱し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で停止させ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層と有機層の間にいくらかの不溶性の固体物質が存在し、それをセライトパッドで十分に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７５％の酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）により精製して、目的生成物のＮ−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン中の１０％濃水酸化アンモニウム溶液の４．５〜１４％の勾配）により精製して、目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝１３６．０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
【表１−１】
【０１４８】
【表１−２】
【０１４９】
中間体１７
【０１５０】
【化２１】
【０１５１】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピラジン
テトラクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，３−ジメチルピラジン（１．３３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で１６時間環流した後、混合物を濾過し、テトラクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中２〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、２，３−ジ（ブロモメチル）ピラジンを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，３−ジ（ブロモメチル）ピラジン（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトリチルアミン（６．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、６０℃で３時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ヘキサン中２〜５０％酢酸エチルの勾配）により精製して、Ｎ−トリチル−ピロロピラジンを得た。この生成物の一部（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール中４Ｎの塩酸で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中１％水酸化アンモニウム含有メタノールの０〜１２％の勾配）により精製して、中間体１７を得た。
【０１５２】
実施例１
【０１５３】
【化２２】
【０１５４】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び中間体２（３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ移動性の少ないジアステレオ異性体）を、（最初に、１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカ、次に、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離するシリカ）の分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ５１９．１７（Ｍ＋１）。
【０１５５】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
〔（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、塩化水素（１ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、２時間後に蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−〔２−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩を無定形の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４１９．１２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
以下の実施例は、実施例１に記載されたものと実質的に同じ手順に従って作製した。
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】
【表２−１】
【０１５９】
【表２−２】
【０１６０】
【表２−３】
【０１６１】
【表２−４】
【０１６２】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇの力価の錠剤を、実施例１ １００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０１６３】
本発明は、特定の特別の実施形態を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記で示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
〔式中
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｖは、
【化２】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５つのＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていいてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが共に水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＊を付けた２個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で立体化学配置が示されている構造式Ｉａ及びＩｂ：
【化３】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
＊を付けた２個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａ：
【化４】
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
＊を付けた３個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【化５】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
＊を付けた３個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ：
【化６】
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、
【化７】
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが、
【化８】
であり、そしてＲ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
からなる群より選択される請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療の必要性のある哺乳動物でインスリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病からなる群より選択される症状を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
メトホルミンをさらに含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
〔式中
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
Ｖは、
【化２】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５つのＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５つのフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、又は１〜５つのフッ素で置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていいてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５つのフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ７は、水素又はＲ６である〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが共に水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＊を付けた２個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で立体化学配置が示されている構造式Ｉａ及びＩｂ：
【化３】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
＊を付けた２個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉａ：
【化４】
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
＊を付けた３個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【化５】
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
＊を付けた３個の立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子で絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｃ：
【化６】
で示される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、
【化７】
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが、
【化８】
であり、そしてＲ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
からなる群より選択される請求項９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療の必要性のある哺乳動物でインスリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病からなる群より選択される症状を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
メトホルミンをさらに含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２６８４８（Ｐ２００９−５２６８４８Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５２８８（Ｐ２００８−５５５２８８）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９３１
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３５５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９７９３１
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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