糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
本発明は構造式（Ｉ）の新規置換アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換アミノテトラヒドロピランに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、空腹状態又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後での血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる疾患過程を意味する。持続的又は制御不能な高血糖は、高い早期の罹患及び死亡に関連している。多く場合に異常なグルコースホメオスタシスが、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行力学的疾患に、直接的にも間接的にも関連している。したがって、２型糖尿病の患者では、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合で非糖尿病被験者と比べて同じか又は上昇さえしている血漿インスリンレベルを有するが、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインスリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を示し、血漿インスリンレベルは、上昇しているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリン受容体の数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていない、ポストインスリン受容体結合欠陥に起因する。このインスリンの応答性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解、及び肝臓におけるグルコース生成及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【０００５】
長年実質的に変わっていない２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座ることの多い生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピシド）又はメグリチニドを投与して、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリン注射して、インスリンの血漿レベルを上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースが、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によりもたらされ、より高い血漿インスリン濃度に起因するより増大したレベルのインスリン抵抗性が生じる可能性がある。ビグアナイド剤はインスリン感受性を増大し、高血糖をある程度改善する。しかし、２つのビグアナイド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を惹起する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンに比べ副作用少なく、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、最近になって報告されたクラスの化合物であり、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある。これらの薬剤は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症を起こすことなく、上昇した血漿グルコース濃度を部分的又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感受性が原因であると考えられる。ＩＩ型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ、又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾンで生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加的な方法は、依然として研究中である。最近導入された又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用でありうる薬剤として研究中である。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号、米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，６：２７４５―２７４８（１９９６）；Ａｎｎ Ｅ． Ｗｅｂｅｒ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５―４１４１（２００４）；Ｄ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４８：１４１―１５１（２００５）；及びＫ． Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １５：１３８７―１４０７（２００５）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がインビボでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインスリンの産生を刺激するインクレチンの有効性の増大をもたらす。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は血清インスリン濃度の増加をもたらす。有利なことには、インクレチンは食物が消費されたときだけ体内で産生されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、食間のような不適切なときにインスリンレベルを増加させて、過度の低血糖（低血糖症）をもたらすことはないと予想される。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インスリンを上昇させると期待される。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書に記載されているように、他の治療有用性も有する。ＤＰＰ−４阻害剤は、現在まで広範囲に研究されておらず、特に糖尿病以外の有効性に関して研究されていない。糖尿病ならびに他の潜在的な疾患及び症状の治療に対して改良されたＤＰＰ−４インヒビターを発見することができるように、新しい化合物が必要とされている。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバー（Ｇ． Ｌａｎｋａｓ， ｅｔ ａｌ．， “Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ―ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５４：２９８８―２９９４（２００５）を参照すること）よりも選択的であるＤＰＰ−４阻害剤が必要である。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の治療可能性は、Ｄ．Ｊ． ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， １２： ８７−１００ （２００３）において、Ｋ． Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ， ｅｔ ａｌ．によりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９―５１０（２００３）において、Ｊ．Ｊ． ＨｏｌｓｔによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｅｍｅｒｇ． Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）において、Ｈ．―Ｕ． ＤｅｍｕｔｈによりＢｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ，１７５１：３３―４４（２００５）において、Ｒ． ＭｅｎｔｌｅｉｎによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）において考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は新規置換３−アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤として有用である新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｖは、
【００１４】
【化２】
【００１５】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の各々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素か、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよい］によって記載されるもの、並びにその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明に係る化合物の第１の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００１７】
本発明に係る化合物の第２の実施態様において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、共にとも水素である。
【００１８】
本発明に係る化合物の第３の実施態様において、＊を付けた２つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の立体化学配置を示す構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ａｒ及びＶは上記に記載されたとおりである）で示される化合物が提供される。
【００２１】
この第３の実施態様のクラスにおいて、＊を付けた２つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の絶対立体化学配置を示す構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この第３の実施態様の第２のクラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基がトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基がシス配置の立体化学配置を示す構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００２４】
【化５】
【００２５】
この部類の下位クラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基がトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基がシス配置の絶対立体化学配置を示す構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００２６】
【化６】
【００２７】
この下位分類の下位クラスにおいて、Ｖは、
【００２８】
【化７】
【００２９】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ８は上記で定義されたとおりである。
【００３０】
この第３の実施態様の第３のクラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００３１】
【化８】
【００３２】
この部類の下位クラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００３３】
【化９】
【００３４】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００３５】
【化１０】
【００３６】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ８は上記で定義されたとおりである。
【００３７】
本発明に係る化合物の第４の実施態様において、Ｒ２及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルが、１〜５のフッ素で置換されていてもよい）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい）
からなる群より選択される。
【００３８】
本発明に係る化合物のこの第４の実施態様の部類において、Ｒ２及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００３９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は、３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子において示されている絶対立体化学配置を有する以下の構造式：
【００４０】
【化１１】
【００４１】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４３】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定の数が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４４】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の特定の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特段の記載がない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４５】
用語「アルコキシ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４６】
用語「アルキルチオ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４７】
用語「アルキルアミノ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４８】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４９】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００５０】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３環を形成する。環及び環系も包含される。
【００５３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５４】
本発明に係る化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明に係る化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊を付けたステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で不斉中心を有する。追加的な不斉中心が、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。 そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００５５】
本明細書に記載される化合物の幾つかは、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５６】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明に係る化合物に包含される。本発明に係る化合物の範囲に包含されることが意図される互変異性体の例を下記に示す。
【００５７】
【化１２】
【００５８】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物の部類の構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２及びＡｒ基が結合しているステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２、Ａｒ及びＶ基が結合しているステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で好ましい立体化学を示す。
【００５９】
これらのジアステレオマーの個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶性の生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６０】
所望により、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により行うことができる。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００６１】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発原料又は既知の立体配置の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カチシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６４】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００６５】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６６】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００６７】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害が必要な哺乳動物のような患者における該阻害の方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。
【００６８】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、若しくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００６９】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７０】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせにより得られる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７２】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該分野で既知の方法によって実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−４で切断されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣよって、連続蛍光定量分析を用いる。この反応を説明する速度パラメーターは以下である：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、およそ５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）を総反応容量の１００μｌに含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウエルプレート蛍光光度計において連続的にモニタリングする。これらの条件下で、およそ０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成される。これらの試験で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生された可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質拡張を除く）ヒトタンパクである。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然の酵素についての文献での値に準じたものであることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵素及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記で記載された標準的反応条件を使用して、室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非線形回帰により適合させた。解離定数の再現における誤差は、典型的には２倍未満である。
【００７４】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有した。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有の活性を示す。
【００７５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範囲の生物学的機能に関与してきた。広範囲な組織分布を有し（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）、異なる組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで分解することができる。これは、ヒト又は他の種での種々の疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００７６】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法に有用である。
【００７７】
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化される可能性がある（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を果たしている。したがって、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療において、並びに症候群Ｘ（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合にＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に応答しうる、ＩＩ型糖尿病でしばしば見出される別の状態である。
【００７８】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物による治療で治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の疾患。代謝症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
【００７９】
肥満：ＤＰＰ−４阻害剤は、肥満の治療に有用でありうる。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対する観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのＧＬＰ−１の外部からの投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットへのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの効果は脳ＧＬＰ−１受容体を通して仲介されていることを示す。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されている可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。加えて、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病態（例えば高インスリン血症）に抵抗性があることを示唆している。
【００８０】
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術の後で改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張性心筋症及び虚血性の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
【００８１】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−４阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に切断され、不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されて、ＧＲＦ［３−４４］となる；これは、ＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中で見出される（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
【００８２】
腸管損傷：腸管障害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を使用する可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管損傷の減少をもたらす。
【００８３】
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素がＴ細胞活性化及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。ＤＰＰ−４は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりインビトロでプロセッシングされることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると思われる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００８４】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて免疫抑制剤の効能があることが示されている。ＤＰＰ−４の非可逆的阻害剤である、プロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおいて、７日目から１４日目までに、心臓自家移植の生存期間を二倍にしたことを示した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤が、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後肢浮腫を統計的に有意に減少することを示した［Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０： ２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は、リュウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及びハシモト甲状腺炎を含む、多数の自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４阻害は、ＨＩＶ細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−４の基質として可能性があるので、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用でありうる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、分解は抗ウイルス活性を減少する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶ感染力を減少することが予測される。
【００８５】
造血：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００８６】
神経障害：ＤＰＰ−４阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりインビトロで分解されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってＤＰＰ−４阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のインビトロ基質であることを示した。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１又はそれ以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経再生作用も、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配回復を保護し、及びＭＰＴＰ処置後に治療的態様で与えられたとき、線条体神経支配密度の回復を促進する能力により実証された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，” Ｉｎｔ． Ｃｏｎｆ． Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照すること］。
【００８７】
不安：天然にＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）及び明／暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
【００８８】
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Ｄｕｒｉｎｇらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ９：１１７３−１１７９（２００３））。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
【００８９】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
【００９０】
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常細胞から悪性表現型への変換の間に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。このタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
【００９１】
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００９２】
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−４阻害は、精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）が非常に高いレベルのＤＰＰ−４活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００９３】
歯肉炎：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる（Ａｒｃｈ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００９４】
骨粗鬆症：ＤＰＰ−４阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
【００９５】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスの生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、骨髄移植に有用でありうる。
【００９６】
本発明の化合物は、以下の状態又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）卒中、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の疾患。
【００９７】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりもより安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含むこともできる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）他のジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似薬又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ） 金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）例えばＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤のような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤。
【０１００】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−４阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【０１０１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ． Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略），”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７―１６９２（２００１）；Ｄ． Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ． Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７―２３７（２００３）；及びＪ．Ａ． Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ―Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５―９４４（２００２）を参照すること。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａである。
【０１０３】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【０１０４】
本発明に有用なメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１０５】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効なアクティベーターの潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０―３７３（２００３）で考察されている。
【０１０６】
本発明の組成物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含有するものも含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わり得るし、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を使用されるべきである。
【０１０８】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤を、別々に又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、他の薬剤投与の前、同時に、又は後であってもよい。
【０１０９】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所投与経路によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１１０】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で簡便に提供することができ、薬剤学の技術で周知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法も、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方を均一かつ十分に混合し、次に必要であれば生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の進展又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【０１１１】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形とすることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するため、甘味料、芳香剤、着色剤及び保存料からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがあり得る。錠剤はコーティングを施さないでもよいし、または公知の方法によって、でコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間作用が持続するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらはさらに、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法によりコーティングし、放出制御用の浸透性治療用錠剤を製剤化することができる。
【０１１２】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水、または、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した形で活性物質を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があり、分散剤または湿潤剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物であることができ、水性懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の風味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１１４】
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して、風味のよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１１５】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１１７】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１１８】
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形状とすることができる。この懸濁液は公知の方法に従って、上記のこれら適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とし得る。採用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。この目的のためには、味の薄い不揮発性油が、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤調製において使用できる。
【０１１９】
本発明化合物は薬物の直腸投与のために坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度では液状となる適当な非刺激性成分と該薬物とを混合することにより調製され、従って直腸で溶解して薬物を放出する。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２０】
局所使用のためには、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される（この適用を目的として、局所の適用は口腔洗浄剤およびうがい薬を包含する）。
【０１２１】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される本明細書に記載の他の治療上有効な他の化合物をさらに含有し得る。
【０１２２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療または予防において、適切な投与量レベルは一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを一回ないし数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは約０．１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５ないし約１００ｍ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、１．０ないし１０００ｍｇの有効成分、取分け、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形状で提供され、治療すべき患者の症状に応じて調整される。該化合物は一日１〜４回の投与計画に基づき、好ましくは一日１回ないし２回投与し得る。
【０１２３】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または本発明化合物が適応とする他の疾患を治療または予防する場合、動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で本発明化合物を投与するとき、好ましくは一日１回または一日２〜６回の分割投与で、または持続放出の形状で与えるとき、一般に満足すべき結果が得られる。殆どの大型の哺乳動物の場合には、一日の総用量が約１．０ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日の総用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与計画は最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１２４】
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、採用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬剤の組合わせ、特定症状の重篤度、および治療を受ける宿主などの様々な要素により変わり、また左右されることが理解されよう。
【０１２５】
本発明の化合物を調整する合成方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発物質は市販されているか、又は当該技術で既知の、若しくは本明細書にて例示されている手順に従って、製造することができる。
【０１２６】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件、次いで脱保護を使用して、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体から調製することができ、
【０１２７】
【化１３】
【０１２８】
式中、Ａｒ及びＶは、上記で定義されたとおりであり、そしてＰは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。これらの中間体の調製を以下のスキームで説明する。
【０１２９】
【化１４】
【０１３０】
式ＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多くの方法により都合よく調製することができる。一つの一般的な経路がスキーム１に例示されている。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、置換ハロゲン化ベンゾイル１をフェノールで処理して、エステル２を形成する。２を、水素化ナトリウムを使用してニトロメタンから生じたアニオンで処理することによって、ニトロケトン３を得る。あるいは、塩基の存在下、アルデヒド１ａをニトロメタンと反応させ、得られたニトロアルコール１ｂをジョーンズ試薬のような酸化剤により酸化させることによって、ニトロケトン３を製造することができる。ニトロケトン３を３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンと共に加熱してピラン４を得て、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基で異性化して、トランスピラン５を得る。５のエナンチオマーは、この段階で、当業者に既知の多くの方法により分離することができる。都合よくは、ラセミ化合物を、キラルカラムを使用してＨＰＬＣにより分割することができる。次にニトロ置換ピラン５を、例えば亜鉛及び塩酸のような酸を使用して還元し、得られたアミン６を、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理で、ＢＯＣ誘導体として保護し、７を得る。７を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理することによって、ジオール８を形成し、それを過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、中間体ピラノンＩＩａを得る。
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
式ＩＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多くの方法により都合よく調製することができる。テトラヒドロピロロピラゾールＩＩＩａを調製する一つの一般的な経路がスキーム２に例示されている。トリチル−又はＢｏｃ保護ピロリジノール９を、当業者に一般に知られているＳｗｅｒｎ手順のような多くの方法により酸化して、ケトン１０を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と共に加熱処理して、１１を得る。次に目的の中間体ＩＩＩａを、溶液１１をヒドラジン１２と共に、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中で加熱し、続いて酸で保護基を除去することによって容易に得ることができる。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
スキーム３に例示されているように、構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を使用して、中間体ＩＩＩの存在下で中間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを得ることによって調製することができる。反応は、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の存在下で行ってもよい。反応は、酢酸のような酸の添加によって促進することもできる。幾つかの場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であることができ、このような場合には、塩基、一般的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加することが好都合である。次に保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合はトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素メタノール、又はＣｂｚの場合はパラジウム炭素及び水素ガスにより除去して、目的のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。
【０１３５】
幾つかの場合において、上記のスキームで例示されている生成物Ｉ又は合成中間体は、例えば、Ａｒ又はＶの置換基を操作することによって更に変更することができる。これらの操作には、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１３６】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、例示であって、本発明をいかようにも制限するものとして考慮されるべきではない。
【０１３７】
中間体１
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中のフェノール（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、ヘキサン、次にヘキサン中０〜５％エーテルの勾配で連続して溶出することによりシリカで少量ずつ精製して、２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
【０１４０】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
水素化ナトリウム（１２ｇ、油中６０％、２９７ｍｍｏｌ）をヘキサン（４×１００ｍＬ）ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に懸濁し、ニトロメタン（４４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル（２２．８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に１時間続けた。混合物を濃塩酸（４８ｍＬ）と共に氷（４００ｇ）に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１、２４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノンをオフホワイトの固体として得た。
【０１４１】
工程Ｃ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物（２．４５ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）中の２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）のクロマトグラフィーにより精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１４２】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
クロロホルム（４２ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（７．８ｍＬ）中の３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（５．１ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸（６ｍＬ、２Ｎ）の滴下により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物（８０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０μＬ）を加えた。溶液を１０５分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜１０％エーテル）により精製して、トランス−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物の一部（３８８ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、ヘプタン中１．５％イソプロピルアルコール）により分割して、遅く移動するエナンチオマー（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１４３】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
エタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５６１ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、６Ｎ塩酸（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、４０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４４】
工程Ｆ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４５】
工程Ｇ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液０．１１３ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、２日間撹拌した。２日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２．０Ｎ）で処理し、続いて１０分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４６】
工程Ｈ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中５〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１４７】
中間体２
【０１４８】
【化１８】
【０１４９】
［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
水酸化ナトリウム（１Ｎ、３Ｌ）及びメタノール（１５００ｍｌ）に、５℃で、メタノール（３５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３５０ｇ、２．４６ｍｏｌ）及びニトロメタン（１５７ｍＬ、２．９ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。次に反応混合物を、氷酢酸（１６５ｍＬ）で中和した。水性処理によって、目的のニトロアルコールを得た。
【０１５０】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリヨージナン（１２５ｇ）の溶液を、工程Ａで製造したニトロアルコールの溶液（４６．３ｇ）に１０℃で３０分間かけて加えた。撹拌を２時間続け、次に反応混合物を、水（３Ｌ）中の重炭酸ナトリウム（３００ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム（３３３ｇ）の混合物に注いだ。目的の生成物を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２Ｌ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ、１．５Ｌ）で中和し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶出）により精製して、目的のニトロケトンを得た。
【０１５１】
工程Ｃ：３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物として得た。
【０１５２】
工程Ｄ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１５６ｇ、５０７ｍｍｏｌ）中の２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（９２．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）により精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１５３】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
この化合物を、中間体１、工程Ｄに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５４】
工程Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
この化合物を、中間体１、工程Ｅに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５５】
工程Ｇ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、中間体１、工程Ｆに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５６】
工程Ｈ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、中間体１、工程Ｇに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５７】
工程Ｉ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１００ｍＬ）中の［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ）の溶液に、０℃で、ピリジン（７．８ｍＬ）及び四酢酸鉛（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸エチルによる水性処理によって粗生成物を得て、それを、クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１５８】
中間体３
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】
工程Ａ：（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２６７ｇ、２２４１ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた橙色の固体をヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、冷蔵庫で週末にかけて冷却した。得られた褐色を帯びた黄色の固体を濾過により収集し、乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１６１】
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
エタノール（４０ｍＬ）中のヒドラジン（３ｍＬ）及び（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．２２ｇ）の溶液を、封管中、８５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を再び粉砕し、濾過した。合わせた固体をメタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥した。得られた固体を、再びメタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で６時間処理した。濃縮し、乾燥した後、得られた塩酸塩を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、３００ｍＬ）及び水中の水酸化アンモニウム（２８％、３０ｍＬ）で処理し、濃縮乾固した。得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、酢酸エチル中１０％濃水酸化アンモニウム含有５〜１７％メタノールの勾配）により、３つのバッチで精製して、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０４（ｄ、４Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
中間体４
【０１６３】
【化２０】
【０１６４】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
エタノール（５ｍＬ）中のヒドラジン（０．１１ｍＬ）及び（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（６７８ｍｇ）の溶液を、封管中、８４℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、５％メタノール／０．５％濃水酸化アンモニウム／９４．５％ジクロロメタン）により精製して、１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
【０１６５】
工程Ｂ：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
上記の工程Ａで得た１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（６７０ｍｇ）を、４Ｎ塩酸（４ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ジクロロメタン中１０％濃水酸化アンモニウム含有１０〜１９％メタノールの勾配）により精製して、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ １２４．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
表１に示されているテトラヒドロピロロピラゾールは、実質的に、中間体４を製造するのに記載された方法に従って製造した。
【０１６７】
【表１】
【０１６８】
中間体７
【０１６９】
【化２１】
【０１７０】
３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：３−アセチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）の溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次に無水酢酸（０．２１ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、水の滴加により停止させ、真空下で濃縮した。塩基性の残渣に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と、等量の水を加えた。水層を分離し、塩酸を注意深く添加してｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、目的の生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１７１】
工程Ｂ：３−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この工程は、実質的に、中間体２、工程Ａの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。
【０１７２】
工程Ｃ：３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
この工程は、実質的に、中間体２、工程Ｂの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。ＬＣ−ＭＳ １２４．２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例１
【０１７４】
【化２２】
【０１７５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１．０ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び中間体４（２９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物（ＴＬＣでの移動性の少ないジアステレオ異性体）を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ ４５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１７６】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａの［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、塩化水素（１ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、２時間後に蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｓ、１Ｈ）；７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．８０（ｍ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）；４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５２−４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．２−４．１２（ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ）；３．３３−３．２９（ｍ、１Ｈ）；２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ３５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例２
【０１７８】
【化２３】
【０１７９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１、工程Ｂと同様の方法であるが、実施例１の工程ＡでＴＬＣのより移動性のあるジアステレオ異性体として得た、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４−８．０５（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）；４．９６−４．８２（ｍ、４Ｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；４．２０（ｓ、１Ｈ）；４．１４−４．０４（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；２．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ３５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例３
【０１８１】
【化２４】
【０１８２】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１３５ｍＬ）中の中間体２（６．０３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び中間体３（２．６１ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、次にデカボラン（６７４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）（シリカ、酢酸エチル（６Ｌ）、酢酸エチル（２Ｌ）中の１０％水酸化アンモニウム含有５〜６％エタノール、酢酸エチル（３Ｌ）中の１０％水酸化アンモニウム含有８〜１２％エタノールの連続溶出）により精製して、表記化合物を移動性の少ないジアステレオ異性体（シリカ、ＴＬＣ ジクロロメタン中の１０％アンモニア含有６％メタノール）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８−１．２４（ｍ、９Ｈ）、１．５９−１．６５（ｑ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３３８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａの［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を、塩化水素（３００ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、メタノール２００ｍＬに再溶解し、再び蒸発させて、微量の残留塩化水素を除去した。残渣を、エタノール（５０ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）で粉砕して、表記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、２３．６Ｈｚ）、２．９０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１５−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ、４Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２１．３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤は、実施例１〜３のいずれかの１００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０１８５】
本発明は、特定の特別の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記に記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記に示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合においても適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するか否かに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規置換アミノテトラヒドロピランに関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、空腹状態又は経口グルコース負荷試験の際のグルコースの投与後での血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖により特徴づけられる疾患過程を意味する。持続的又は制御不能な高血糖は、高い早期の罹患及び死亡に関連している。多く場合に異常なグルコースホメオスタシスが、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行力学的疾患に、直接的にも間接的にも関連している。したがって、２型糖尿病の患者では、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管性及び微小血管性合併症の危険性が特に増加する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧の治療制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【０００３】
一般的に認識されている２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は多くの場合で非糖尿病被験者と比べて同じか又は上昇さえしている血漿インスリンレベルを有するが、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインスリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を示し、血漿インスリンレベルは、上昇しているが、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主に、インスリン受容体の数が減少することに起因するのではなく、未だに理解されていない、ポストインスリン受容体結合欠陥に起因する。このインスリンの応答性に対する抵抗性は、筋肉内へのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解、及び肝臓におけるグルコース生成及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【０００５】
長年実質的に変わっていない２型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認識されている。運動及び食事カロリー摂取量の低減は、糖尿病の状態を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、十分に定着した座ることの多い生活習慣及び過剰食物消費、特に多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のため、極めて不十分である。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピシド）又はメグリチニドを投与して、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドの効果がなくなったときに、インスリン注射して、インスリンの血漿レベルを上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分に高い濃度のインスリンをもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースが、インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によりもたらされ、より高い血漿インスリン濃度に起因するより増大したレベルのインスリン抵抗性が生じる可能性がある。ビグアナイド剤はインスリン感受性を増大し、高血糖をある程度改善する。しかし、２つのビグアナイド剤、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を惹起する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンに比べ副作用少なく、２型糖尿病の治療においてしばしば処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、最近になって報告されたクラスの化合物であり、２型糖尿病の多くの症状を改善する可能性がある。これらの薬剤は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症を起こすことなく、上昇した血漿グルコース濃度を部分的又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンで観察される改善されたインスリン感受性が原因であると考えられる。ＩＩ型糖尿病の治療のために試験されているより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはデルタサブタイプ、又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンと化学的に異なっている（すなわち、これらはチアゾリジンジオンではない）。重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が、トログリタゾンのような一部のグリタゾンで生じている。
【０００７】
この疾患を治療する追加的な方法は、依然として研究中である。最近導入された又は依然として開発中の新たな生化学的手法には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療が挙げられる。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物は、また、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用でありうる薬剤として研究中である。ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；米国特許第５，９３９，５６０号、米国特許第６，３０３，６６１号；米国特許第６，６９９，８７１号；米国特許第６，１６６，０６３号；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，６：２７４５―２７４８（１９９６）；Ａｎｎ Ｅ． Ｗｅｂｅｒ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，４７：４１３５―４１４１（２００４）；Ｄ． Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４８：１４１―１５１（２００５）；及びＫ． Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ， １５：１３８７―１４０７（２００５）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−４がインビボでグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−４の阻害は、インクレチンの不活性化の減少をもたらし、このことは、次に膵臓によるインスリンの産生を刺激するインクレチンの有効性の増大をもたらす。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は血清インスリン濃度の増加をもたらす。有利なことには、インクレチンは食物が消費されたときだけ体内で産生されるので、ＤＰＰ−４の阻害は、食間のような不適切なときにインスリンレベルを増加させて、過度の低血糖（低血糖症）をもたらすことはないと予想される。したがって、ＤＰＰ−４の阻害は、インスリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく、インスリンを上昇させると期待される。
【０００９】
ＤＰＰ−４阻害剤は、本明細書に記載されているように、他の治療有用性も有する。ＤＰＰ−４阻害剤は、現在まで広範囲に研究されておらず、特に糖尿病以外の有効性に関して研究されていない。糖尿病ならびに他の潜在的な疾患及び症状の治療に対して改良されたＤＰＰ−４インヒビターを発見することができるように、新しい化合物が必要とされている。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバー（Ｇ． Ｌａｎｋａｓ， ｅｔ ａｌ．， “Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ―ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ５４：２９８８―２９９４（２００５）を参照すること）よりも選択的であるＤＰＰ−４阻害剤が必要である。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−４阻害剤の治療可能性は、Ｄ．Ｊ． ＤｒｕｃｋｅｒによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ， １２： ８７−１００ （２００３）において、Ｋ． Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ， ｅｔ ａｌ．によりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９―５１０（２００３）において、Ｊ．Ｊ． ＨｏｌｓｔによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｅｍｅｒｇ． Ｄｒｕｇｓ，９：１５５−１６６（２００４）において、Ｈ．―Ｕ． ＤｅｍｕｔｈによりＢｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ，１７５１：３３―４４（２００５）において、Ｒ． ＭｅｎｔｌｅｉｎによりＥｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ，１４：５７−６４（２００５）において考察されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は新規置換３−アミノテトラヒドロピランを対象とし、これは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−４阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病のような、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤として有用である新規置換３−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｖは、
【００１４】
【化２】
【００１５】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の各々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素か、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよい］によって記載されるもの、並びにその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明に係る化合物の第１の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００１７】
本発明に係る化合物の第２の実施態様において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、共にとも水素である。
【００１８】
本発明に係る化合物の第３の実施態様において、＊を付けた２つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の立体化学配置を示す構造式Ｉａ及びＩｂ：
【００１９】
【化３】
【００２０】
（式中、Ａｒ及びＶは上記に記載されたとおりである）で示される化合物が提供される。
【００２１】
この第３の実施態様のクラスにおいて、＊を付けた２つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置の絶対立体化学配置を示す構造式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
この第３の実施態様の第２のクラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基がトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基がシス配置の立体化学配置を示す構造式Ｉｃ及びＩｄの化合物が提供される。
【００２４】
【化５】
【００２５】
この部類の下位クラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）のテトラヒドロピラン炭素原子において、Ａｒ及びＮＨ２置換基がトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基がトランス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基がシス配置の絶対立体化学配置を示す構造式Ｉｃの化合物が提供される。
【００２６】
【化６】
【００２７】
この下位分類の下位クラスにおいて、Ｖは、
【００２８】
【化７】
【００２９】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ８は上記で定義されたとおりである。
【００３０】
この第３の実施態様の第３のクラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する立体化学配置が示されている構造式Ｉｅ及びＩｆの化合物が提供される。
【００３１】
【化８】
【００３２】
この部類の下位クラスにおいて、＊を付けた３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子で、Ａｒ及びＮＨ２置換基のトランス配置、Ａｒ及びＶ置換基のシス配置、並びにＮＨ２及びＶ置換基のトランス配置を有する絶対立体化学配置が示されている構造式Ｉｅの化合物が提供される。
【００３３】
【化９】
【００３４】
この下位分類の下位分類において、Ｖは、
【００３５】
【化１０】
【００３６】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ８は上記で定義されたとおりである。
【００３７】
本発明に係る化合物の第４の実施態様において、Ｒ２及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルが、１〜５のフッ素で置換されていてもよい）、及び
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい）
からなる群より選択される。
【００３８】
本発明に係る化合物のこの第４の実施態様の部類において、Ｒ２及びＲ８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
【００３９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用な本発明の化合物の非限定的な例は、３つのステレオジェニック（stereogenic）テトラヒドロピラン炭素原子において示されている絶対立体化学配置を有する以下の構造式：
【００４０】
【化１１】
【００４１】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００４３】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の特定の数が許される場合、例えばＣ３−１０の場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせも挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４４】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の特定の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特段の記載がない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００４５】
用語「アルコキシ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００４６】
用語「アルキルチオ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００４７】
用語「アルキルアミノ」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００４８】
用語「アルキルスルホニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００４９】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、炭素数が特定されている（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００５０】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５の原子を含む環及び環系が挙げられ、１〜３環を形成する。環及び環系も包含される。
【００５３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。フッ素は、ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基で置換されている場合に最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５４】
本発明に係る化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。特に、本発明に係る化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆにおいて＊を付けたステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で不斉中心を有する。追加的な不斉中心が、分子の多様な置換基の性質に応じて存在することができる。 そのような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマー、並びに純粋又は部分的に精製された化合物は、全て本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これら化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意味する。
【００５５】
本明細書に記載される化合物の幾つかは、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含有し、それは、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意味する。
【００５６】
本明細書に記載される幾つかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明に係る化合物に包含される。本発明に係る化合物の範囲に包含されることが意図される互変異性体の例を下記に示す。
【００５７】
【化１２】
【００５８】
式Ｉは、好ましい立体化学のない化合物の部類の構造を示す。式Ｉａ及びＩｂは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２及びＡｒ基が結合しているステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で好ましい立体化学を示す。式Ｉｃ及びＩｄは、テトラヒドロピラン環のＮＨ２、Ａｒ及びＶ基が結合しているステレオジェニック（stereogenic）炭素原子で好ましい立体化学を示す。
【００５９】
これらのジアステレオマーの個別の合成又はクロマトグラフ分離は、本明細書に開示されている方法論の適切な変更により、当該技術で知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶性の生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６０】
所望により、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離するように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により行うことができる。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００６１】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体を、当該技術で周知の方法により光学的に純粋な出発原料又は既知の立体配置の試薬を使用して、立体選択的合成によって得ることができる。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩若しくは他の合成的に操作されたものが含まれることを意味することが理解される。
【００６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カチシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定はされない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６４】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術で知られているエステル及びアシル基である。
【００６５】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００６６】
本発明を例示するものは、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００６７】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素の阻害が必要な哺乳動物のような患者における該阻害の方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。
【００６８】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類、若しくはネズミ科の種が挙げられるが、これらに限定はされない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００６９】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される状態を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７０】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせにより得られる任意の生成物を包含する。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、若しくは相互作用により、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７２】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７３】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当該分野で既知の方法によって実証することができる。阻害定数は以下のように決定される。ＤＰＰ−４で切断されて蛍光ＡＭＣ遊離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣよって、連続蛍光定量分析を用いる。この反応を説明する速度パラメーターは以下である：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５×１０６Ｍ−１ｓ−１。典型的な反応は、およそ５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）を総反応容量の１００μｌに含む。ＡＭＣの放出は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを使用して９６ウエルプレート蛍光光度計において連続的にモニタリングする。これらの条件下で、およそ０．８μＭのＡＭＣが２５℃、３０分間で生成される。これらの試験で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）で産生された可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質拡張を除く）ヒトタンパクである。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の速度定数は、天然の酵素についての文献での値に準じたものであることがわかった。化合物の解離定数を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を、酵素及び基質を含む反応に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）。全ての実験は、上記で記載された標準的反応条件を使用して、室温で実施された。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度を競合的阻害のＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ式に非線形回帰により適合させた。解離定数の再現における誤差は、典型的には２倍未満である。
【００７４】
特に、以下の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて、一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素を阻害する活性を有した。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有の活性を示す。
【００７５】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ＤＰＰ−４）は細胞表面タンパク質であり、広範囲の生物学的機能に関与してきた。広範囲な組織分布を有し（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清）、異なる組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多数の免疫調節ペプチド、内分泌ペプチド及び神経ペプチドをインビトロで分解することができる。これは、ヒト又は他の種での種々の疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００７６】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療のための方法に有用である。
【００７７】
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰは、ＤＰＰ−４によりインビボで急速に不活性化されることが十分に確立されている。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増加させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。ＧＬＰ−１及びＧＩＰと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰＰ−４により不活性化される可能性がある（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を果たしている。したがって、本発明のＤＰＰ−４阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療において、並びに症候群Ｘ（代謝症候群としても知られている）、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合にＩＩ型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に応答しうる、ＩＩ型糖尿病でしばしば見出される別の状態である。
【００７８】
以下の疾患、障害及び状態は２型糖尿病に関連し、したがって、本発明の化合物による治療で治療、制御、又は幾つかの場合では予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が成因となっている他の疾患。代謝症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管の危険性の増大を促進すると考えられる。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、この症状に関連する高血圧症の治療にも有用でありうる。
【００７９】
肥満：ＤＰＰ−４阻害剤は、肥満の治療に有用でありうる。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃排出に対する観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのＧＬＰ−１の外部からの投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットへのＧＬＰ−１のＩＣＶ投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この食餌摂取の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの効果は脳ＧＬＰ−１受容体を通して仲介されていることを示す。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−４によって調節されている可能性がある。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。加えて、ＤＰＰ−４欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病態（例えば高インスリン血症）に抵抗性があることを示唆している。
【００８０】
心血管疾患：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成術の後で改善された左心室機能及び死亡率の低減がもたらされる（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１投与は、拡張性心筋症及び虚血性の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
【００８１】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−４阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰＰ−４酵素によりインビボで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータは、ＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に切断され、不活性生成物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されて、ＧＲＦ［３−４４］となる；これは、ＤＰＰ−４阻害剤ジプロチンＡにより防止される；（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中で見出される（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
【００８２】
腸管損傷：腸管障害の治療にＤＰＰ−４阻害剤を使用する可能性は、ＤＰＰ−４の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管損傷の減少をもたらす。
【００８３】
免疫抑制：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４酵素がＴ細胞活性化及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のインビボモデルにおけるＤＰＰ−４阻害剤の効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。ＤＰＰ−４は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、ＤＰＰ−４によりインビトロでプロセッシングされることが示されている。幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。受容体選択性も、幾つかの場合において（ＲＡＮＴＥＳ）修飾されると思われる。ＤＰＰ−４加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のＮ末端切断形態が、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００８４】
ＤＰＰ−４阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて免疫抑制剤の効能があることが示されている。ＤＰＰ−４の非可逆的阻害剤である、プロジピン（プロ−プロ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおいて、７日目から１４日目までに、心臓自家移植の生存期間を二倍にしたことを示した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−４阻害剤が、ラットでコラーゲン及びアルキルジアミン誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後肢浮腫を統計的に有意に減少することを示した［Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０： ２１−２６（１９９８）］。ＤＰＰ−４は、リュウマチ様関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及びハシモト甲状腺炎を含む、多数の自己免疫疾患において上方制御される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
ＨＩＶ感染：ＤＰＰ−４阻害は、ＨＩＶ細胞進入を阻害する多数のケモカインがＤＰＰ−４の基質として可能性があるので、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用でありうる（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、分解は抗ウイルス活性を減少する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。したがって、ＤＰＰ−４の阻害を介したＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶ感染力を減少することが予測される。
【００８５】
造血：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。ＤＰＰ−４阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏが、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００８６】
神経障害：ＤＰＰ−４阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがＤＰＰ−４によりインビトロで分解されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってＤＰＰ−４阻害剤は、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン−２、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスＰは、全てＤＰＰ−４のインビトロ基質であることを示した。全ての場合において、インビトロ開裂は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは、約１０６Ｍ−１ｓ−１又はそれ以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、ＤＰＰ−４阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在に関係なく、有意な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−４阻害剤の神経保護及び神経再生作用も、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、ＭＰＴＰと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配回復を保護し、及びＭＰＴＰ処置後に治療的態様で与えられたとき、線条体神経支配密度の回復を促進する能力により実証された［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，” Ｉｎｔ． Ｃｏｎｆ． Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照すること］。
【００８７】
不安：天然にＤＰＰ−４を欠いているラットは、抗不安表現型を有する（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−４欠損マウスは、ポルソルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）及び明／暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
【００８８】
記憶及び認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、Ｄｕｒｉｎｇらにより実証されているように、学習（受動的回避、モリス水迷路）及び神経障害（カイネート誘発神経細胞アポトーシス）のモデルにおいて活性である（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ９：１１７３−１１７９（２００３））。結果は、学習及び神経保護におけるＧＬＰ−１の生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−４阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
【００８９】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−４阻害剤は、内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
【００９０】
腫瘍浸潤及び転移：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常細胞から悪性表現型への変換の間に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。このタンパク質の上方又は下方制御は、組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−４発現の増加が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
【００９１】
良性前立腺肥大症：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性の増大がＢＰＨ患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００９２】
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−４阻害は、精液中の、精子の運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム（ｐｒｏｓｔａｔｏｓｏｍｅ）が非常に高いレベルのＤＰＰ−４活性を有するので、精子運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００９３】
歯肉炎：ＤＰＰ−４阻害は、ＤＰＰ−４活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる（Ａｒｃｈ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００９４】
骨粗鬆症：ＤＰＰ−４阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
【００９５】
幹細胞移植：ドナー幹細胞に対するＤＰＰ−４阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスの生存期間の増大をもたらすことを示した（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、骨髄移植に有用でありうる。
【００９６】
本発明の化合物は、以下の状態又は疾患の１つ以上の治療又は予防に有用性を有する：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性状態、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）２型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３１）歯肉炎、（３３）高血圧症、（３４）骨粗鬆症、（３５）不安、（３６）記憶欠損、（３７）認知欠損、（３８）卒中、（３９）アルツハイマー病、並びにＤＰＰ−４の阻害により治療又は予防することができる他の疾患。
【００９７】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりもより安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する投与単位形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含むこともできる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。
【００９９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）他のジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８とＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド；
（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８；ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３；ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；並びにＷＯ２００４／０６９１５８に開示されているグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似薬又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ） 金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖ）ベータ−シトステロール及びエゼミチブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）例えばＷＯ９７／２８１４９で開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト）、コレシストキニン１（ＣＣＫ−１）受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アゴニストのような抗肥満性化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤のような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼアクチベーター（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤。
【０１００】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−４阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が挙げられる。
【０１０１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ． Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略），”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７―１６９２（２００１）；Ｄ． Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ． Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７―２３７（２００３）；及びＪ．Ａ． Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ―Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５―９４４（２００２）を参照すること。
【０１０２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａである。
【０１０３】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバン）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０５／０００８０９；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【０１０４】
本発明に有用なメラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１０５】
糖尿病の治療のためのグルコキナーゼ（ＧＫＡ）の安全で有効なアクティベーターの潜在的な有用性は、Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０―３７３（２００３）で考察されている。
【０１０６】
本発明の組成物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含有するものも含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変わり得るし、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を使用されるべきである。
【０１０８】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤を、別々に又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、他の薬剤投与の前、同時に、又は後であってもよい。
【０１０９】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射若しくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所投与経路によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１１０】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で簡便に提供することができ、薬剤学の技術で周知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法も、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方を均一かつ十分に混合し、次に必要であれば生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の進展又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の直接的又は間接的な組み合わせによりもたらされるあらゆる生成物を包含する。
【０１１１】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形とすることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するため、甘味料、芳香剤、着色剤及び保存料からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがあり得る。錠剤はコーティングを施さないでもよいし、または公知の方法によって、でコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間作用が持続するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらはさらに、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法によりコーティングし、放出制御用の浸透性治療用錠剤を製剤化することができる。
【０１１２】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水、または、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した形で活性物質を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があり、分散剤または湿潤剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物であることができ、水性懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の風味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１１４】
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して、風味のよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１１５】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１１７】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１１８】
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形状とすることができる。この懸濁液は公知の方法に従って、上記のこれら適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とし得る。採用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。この目的のためには、味の薄い不揮発性油が、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤調製において使用できる。
【０１１９】
本発明化合物は薬物の直腸投与のために坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度では液状となる適当な非刺激性成分と該薬物とを混合することにより調製され、従って直腸で溶解して薬物を放出する。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２０】
局所使用のためには、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される（この適用を目的として、局所の適用は口腔洗浄剤およびうがい薬を包含する）。
【０１２１】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される本明細書に記載の他の治療上有効な他の化合物をさらに含有し得る。
【０１２２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療または予防において、適切な投与量レベルは一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを一回ないし数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは約０．１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５ないし約１００ｍ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、１．０ないし１０００ｍｇの有効成分、取分け、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形状で提供され、治療すべき患者の症状に応じて調整される。該化合物は一日１〜４回の投与計画に基づき、好ましくは一日１回ないし２回投与し得る。
【０１２３】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または本発明化合物が適応とする他の疾患を治療または予防する場合、動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの日用量で本発明化合物を投与するとき、好ましくは一日１回または一日２〜６回の分割投与で、または持続放出の形状で与えるとき、一般に満足すべき結果が得られる。殆どの大型の哺乳動物の場合には、一日の総用量が約１．０ｍｇないし１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日の総用量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与計画は最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【０１２４】
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、採用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬剤の組合わせ、特定症状の重篤度、および治療を受ける宿主などの様々な要素により変わり、また左右されることが理解されよう。
【０１２５】
本発明の化合物を調整する合成方法が、以下のスキーム及び実施例で例示される。出発物質は市販されているか、又は当該技術で既知の、若しくは本明細書にて例示されている手順に従って、製造することができる。
【０１２６】
本発明の化合物は、標準的な還元的アミノ化条件、次いで脱保護を使用して、式ＩＩ及びＩＩＩの中間体から調製することができ、
【０１２７】
【化１３】
【０１２８】
式中、Ａｒ及びＶは、上記で定義されたとおりであり、そしてＰは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である。これらの中間体の調製を以下のスキームで説明する。
【０１２９】
【化１４】
【０１３０】
式ＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多くの方法により都合よく調製することができる。一つの一般的な経路がスキーム１に例示されている。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、置換ハロゲン化ベンゾイル１をフェノールで処理して、エステル２を形成する。２を、水素化ナトリウムを使用してニトロメタンから生じたアニオンで処理することによって、ニトロケトン３を得る。あるいは、塩基の存在下、アルデヒド１ａをニトロメタンと反応させ、得られたニトロアルコール１ｂをジョーンズ試薬のような酸化剤により酸化させることによって、ニトロケトン３を製造することができる。ニトロケトン３を３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンと共に加熱してピラン４を得て、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基で異性化して、トランスピラン５を得る。５のエナンチオマーは、この段階で、当業者に既知の多くの方法により分離することができる。都合よくは、ラセミ化合物を、キラルカラムを使用してＨＰＬＣにより分割することができる。次にニトロ置換ピラン５を、例えば亜鉛及び塩酸のような酸を使用して還元し、得られたアミン６を、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる処理で、ＢＯＣ誘導体として保護し、７を得る。７を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドで処理することによって、ジオール８を形成し、それを過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによって、中間体ピラノンＩＩａを得る。
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
式ＩＩＩの中間体は、文献により知られているか又は当業者によく知られている多くの方法により都合よく調製することができる。テトラヒドロピロロピラゾールＩＩＩａを調製する一つの一般的な経路がスキーム２に例示されている。トリチル−又はＢｏｃ保護ピロリジノール９を、当業者に一般に知られているＳｗｅｒｎ手順のような多くの方法により酸化して、ケトン１０を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と共に加熱処理して、１１を得る。次に目的の中間体ＩＩＩａを、溶液１１をヒドラジン１２と共に、場合によりナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、エタノールのような適切な溶媒中で加熱し、続いて酸で保護基を除去することによって容易に得ることができる。
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
スキーム３に例示されているように、構造式（Ｉ）の本発明の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を使用して、中間体ＩＩＩの存在下で中間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを得ることによって調製することができる。反応は、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の存在下で行ってもよい。反応は、酢酸のような酸の添加によって促進することもできる。幾つかの場合において、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であることができ、このような場合には、塩基、一般的にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加することが好都合である。次に保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合はトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素メタノール、又はＣｂｚの場合はパラジウム炭素及び水素ガスにより除去して、目的のアミンＩを得る。必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより生成物を精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。
【０１３５】
幾つかの場合において、上記のスキームで例示されている生成物Ｉ又は合成中間体は、例えば、Ａｒ又はＶの置換基を操作することによって更に変更することができる。これらの操作には、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定はされない。
【０１３６】
幾つかの場合において、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、例示であって、本発明をいかようにも制限するものとして考慮されるべきではない。
【０１３７】
中間体１
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中のフェノール（１３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、ヘキサン、次にヘキサン中０〜５％エーテルの勾配で連続して溶出することによりシリカで少量ずつ精製して、２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
【０１４０】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン
水素化ナトリウム（１２ｇ、油中６０％、２９７ｍｍｏｌ）をヘキサン（４×１００ｍＬ）ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に懸濁し、ニトロメタン（４４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ安息香酸フェニル（２２．８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液で２時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に１時間続けた。混合物を濃塩酸（４８ｍＬ）と共に氷（４００ｇ）に注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン（１：１、２４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノンをオフホワイトの固体として得た。
【０１４１】
工程Ｃ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物（２．４５ｇ）として得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）中の２−ニトロ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタノン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０℃で２．５時間加熱し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）のクロマトグラフィーにより精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１４２】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
クロロホルム（４２ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（７．８ｍＬ）中の３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（５．１ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸（６ｍＬ、２Ｎ）の滴下により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物（８０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０μＬ）を加えた。溶液を１０５分間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８〜１０％エーテル）により精製して、トランス−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。この生成物の一部（３８８ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、ヘプタン中１．５％イソプロピルアルコール）により分割して、遅く移動するエナンチオマー（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１４３】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
エタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５６１ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、６Ｎ塩酸（２．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｎ、４０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４４】
工程Ｆ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４５】
工程Ｇ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％溶液０．１１３ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理し、２日間撹拌した。２日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２．０Ｎ）で処理し、続いて１０分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、２Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１４６】
工程Ｈ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム中５〜２０％酢酸エチルの勾配）により精製して、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１４７】
中間体２
【０１４８】
【化１８】
【０１４９】
［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノール
水酸化ナトリウム（１Ｎ、３Ｌ）及びメタノール（１５００ｍｌ）に、５℃で、メタノール（３５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３５０ｇ、２．４６ｍｏｌ）及びニトロメタン（１５７ｍＬ、２．９ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。次に反応混合物を、氷酢酸（１６５ｍＬ）で中和した。水性処理によって、目的のニトロアルコールを得た。
【０１５０】
工程Ｂ：２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリヨージナン（１２５ｇ）の溶液を、工程Ａで製造したニトロアルコールの溶液（４６．３ｇ）に１０℃で３０分間かけて加えた。撹拌を２時間続け、次に反応混合物を、水（３Ｌ）中の重炭酸ナトリウム（３００ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム（３３３ｇ）の混合物に注いだ。目的の生成物を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２Ｌ）で抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｎ、１．５Ｌ）で中和し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンで溶出）により精製して、目的のニトロケトンを得た。
【０１５１】
工程Ｃ：３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン
アセトン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エンを、赤みを帯びた油状物として得た。
【０１５２】
工程Ｄ：３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）及び３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロパ−１−エン（１５６ｇ、５０７ｍｍｏｌ）中の２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（９２．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％ジクロロメタンの勾配）により精製して、３−メチレン−５−ニトロ−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０１５３】
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
この化合物を、中間体１、工程Ｄに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５４】
工程Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
この化合物を、中間体１、工程Ｅに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５５】
工程Ｇ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、中間体１、工程Ｆに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５６】
工程Ｈ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、中間体１、工程Ｇに記載された方法と同じ方法に従って製造した。
【０１５７】
工程Ｉ：［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１００ｍＬ）中の［（２Ｒ、３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５ｇ）の溶液に、０℃で、ピリジン（７．８ｍＬ）及び四酢酸鉛（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸エチルによる水性処理によって粗生成物を得て、それを、クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１５８】
中間体３
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】
工程Ａ：（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２６７ｇ、２２４１ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた橙色の固体をヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、冷蔵庫で週末にかけて冷却した。得られた褐色を帯びた黄色の固体を濾過により収集し、乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１６１】
工程Ｂ：１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
エタノール（４０ｍＬ）中のヒドラジン（３ｍＬ）及び（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．２２ｇ）の溶液を、封管中、８５℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を再び粉砕し、濾過した。合わせた固体をメタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で処理し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥した。得られた固体を、再びメタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で６時間処理した。濃縮し、乾燥した後、得られた塩酸塩を、メタノール中のアンモニア（２Ｎ、３００ｍＬ）及び水中の水酸化アンモニウム（２８％、３０ｍＬ）で処理し、濃縮乾固した。得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、酢酸エチル中１０％濃水酸化アンモニウム含有５〜１７％メタノールの勾配）により、３つのバッチで精製して、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０４（ｄ、４Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
中間体４
【０１６３】
【化２０】
【０１６４】
１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
エタノール（５ｍＬ）中のヒドラジン（０．１１ｍＬ）及び（４Ｚ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−トリチルピロリジン−３−オン（６７８ｍｇ）の溶液を、封管中、８４℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、５％メタノール／０．５％濃水酸化アンモニウム／９４．５％ジクロロメタン）により精製して、１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。
【０１６５】
工程Ｂ：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
上記の工程Ａで得た１−メチル−５−トリチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（６７０ｍｇ）を、４Ｎ塩酸（４ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ、ジクロロメタン中１０％濃水酸化アンモニウム含有１０〜１９％メタノールの勾配）により精製して、１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを得た。ＬＣ−ＭＳ １２４．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
表１に示されているテトラヒドロピロロピラゾールは、実質的に、中間体４を製造するのに記載された方法に従って製造した。
【０１６７】
【表１】
【０１６８】
中間体７
【０１６９】
【化２１】
【０１７０】
３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
工程Ａ：３−アセチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）の溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１８ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次に無水酢酸（０．２１ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、水の滴加により停止させ、真空下で濃縮した。塩基性の残渣に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と、等量の水を加えた。水層を分離し、塩酸を注意深く添加してｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、目的の生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１７１】
工程Ｂ：３−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この工程は、実質的に、中間体２、工程Ａの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。
【０１７２】
工程Ｃ：３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール
この工程は、実質的に、中間体２、工程Ｂの生成物を製造するのに記載された方法に従って実施した。ＬＣ−ＭＳ １２４．２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例１
【０１７４】
【化２２】
【０１７５】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１．０ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び中間体４（２９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成物（ＴＬＣでの移動性の少ないジアステレオ異性体）を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣ−ＭＳ ４５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１７６】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａの［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、塩化水素（１ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、２時間後に蒸発させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．３９（ｓ、１Ｈ）；７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）；４．９１−４．８０（ｍ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）；４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）；４．５２−４．４６（ｍ、１Ｈ）；４．２−４．１２（ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ）；３．３３−３．２９（ｍ、１Ｈ）；２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．２４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ３５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例２
【０１７８】
【化２３】
【０１７９】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
この化合物は、実施例１、工程Ｂと同様の方法であるが、実施例１の工程ＡでＴＬＣのより移動性のあるジアステレオ異性体として得た、［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４−８．０５（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）；４．９６−４．８２（ｍ、４Ｈ）；４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；４．２０（ｓ、１Ｈ）；４．１４−４．０４（ｍ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）；２．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；２．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ ３５３．１７（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例３
【０１８１】
【化２４】
【０１８２】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１３５ｍＬ）中の中間体２（６．０３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及び中間体３（２．６１ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間撹拌し、次にデカボラン（６７４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）（シリカ、酢酸エチル（６Ｌ）、酢酸エチル（２Ｌ）中の１０％水酸化アンモニウム含有５〜６％エタノール、酢酸エチル（３Ｌ）中の１０％水酸化アンモニウム含有８〜１２％エタノールの連続溶出）により精製して、表記化合物を移動性の少ないジアステレオ異性体（シリカ、ＴＬＣ ジクロロメタン中の１０％アンモニア含有６％メタノール）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８−１．２４（ｍ、９Ｈ）、１．５９−１．６５（ｑ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３３８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１８３】
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａの［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ）を、塩化水素（３００ｍＬ、酢酸エチル中３Ｎ）の溶液に溶解し、３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、メタノール２００ｍＬに再溶解し、再び蒸発させて、微量の残留塩化水素を除去した。残渣を、エタノール（５０ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）で粉砕して、表記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、２３．６Ｈｚ）、２．９０−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１５−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ、４Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ ３２１．３（Ｍ＋１）。
【０１８４】
医薬製剤の例
経口医薬組成物の特定の実施態様として、１００ｍｇの力価の錠剤は、実施例１〜３のいずれかの１００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
【０１８５】
本発明は、特定の特別の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコールの多様な適合、変更、修正、置換、削除、又は追加を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記に記載された特定の投与量以外の有効投与量を、上記に示される本発明の化合物によりいずれかの適応症が治療される哺乳動物の反応が異なる場合においても適用することができる。観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するか否かに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｖは、
【化２】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素か、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよい］の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが共に水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＊を付けた２個のステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉａ又はＩｂ：
【化３】
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
＊を付けた２個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉａ：
【化４】
で示される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【化５】
で示される請求項４記載の化合物。
【請求項７】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉｃ：
【化６】
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、
【化７】
からなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
＊を付けた３つのステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉｅ及びＩｆ：
【化８】
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉｅ：
【化９】
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、
【化１０】
からなる群より選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ８が、それぞれ独立して、下記：
水素、
アルキルが、１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群より選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
その必要性のある哺乳動物において、インスリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病からなる群より選択される症状を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
メトホルミンをさらに含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
ｐは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｖは、
【化２】
からなる群より選択され；
Ａｒは、１〜５のＲ１置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２−１０アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、及び
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６
からなる群より選択され；
ここで、（ＣＨ２）ｎ中の個別のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素か、又は１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよいか；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、前記複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
Ｒ８は、
水素、
（ＣＨ２）ｐ−フェニル、
（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５のフッ素で置換されていてもよい］の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが共に水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
＊を付けた２個のステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉａ又はＩｂ：
【化３】
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
＊を付けた２個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉａ：
【化４】
で示される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉｃ及びＩｄ：
【化５】
で示される請求項４記載の化合物。
【請求項７】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉｃ：
【化６】
で示される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、
【化７】
からなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
＊を付けた３つのステレオジェニック炭素原子において示された立体化学配置を有する構造式Ｉｅ及びＩｆ：
【化８】
で示される、請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
＊を付けた３個のステレオジェニック炭素原子において示された絶対立体化学配置を有する構造式Ｉｅ：
【化９】
で示される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが、
【化１０】
からなる群より選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ８が、それぞれ独立して、下記：
水素、
アルキルが、１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが１〜５のフッ素で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びシクロプロピルからなる群より選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
その必要性のある哺乳動物において、インスリン抵抗性、高血糖症、２型糖尿病からなる群より選択される症状を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
メトホルミンをさらに含む、請求項１５記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５３１４３７（Ｐ２００９−５３１４３７Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２９１８（Ｐ２００９−５０２９１８）
【出願日】平成１９年３月２６日（２００７．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７４５
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２６日（２００７．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６７４５
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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