説明

糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害剤であり、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与する疾患、例えば、糖尿病、特に、2型糖尿病の治療又は予防において有用な構造式Iの新規置換アミノテトラヒドロピランに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物及びジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与するような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害剤(「DPP−4阻害剤」)であり、糖尿病、特に、2型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与する疾患の治療又は予防において有用な新規置換アミノテトラヒドロピランに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与するような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態における、又は経口糖負荷試験の際のグルコースの投与後の高レベルの血糖値又は高血糖症を特徴とする疾患過程を指す。持続的な又は制御されない高血糖症は、増加する若年罹患及び若年死を伴う。異常なグルコースホメオスタシスは、直接的及び間接的に、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変更並びにその他の代謝性疾患及び血行動態疾患と関連していることが多い。したがって、2型真性糖尿病の患者は、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症をはじめ、大血管性及び微小血管性合併症のリスクが特に高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧症の治療による制御は、真性糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要である。
【0003】
糖尿病には2つの一般に認識される形態がある。1型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病(IDDM)では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く産生しない。2型糖尿病、すなわち非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)では、患者は、非糖尿病対象と比較して同じか、さらにそれよりも高い血漿インスリンレベルを有することが多い。しかし、これらの患者は、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激効果に対して抵抗性を示すようになっており、血漿インスリンレベルは上昇するが、明白なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【0004】
インスリン抵抗性は、主として、インスリン受容体の数の減少によるのではなく、インスリン受容体結合後の欠陥によるが、これはまだ理解されていない。インスリン応答性に対するこの抵抗性が、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵の不十分なインスリン活性化並びに脂肪組織における脂肪分解の、及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【0005】
2型糖尿病の利用可能な治療は、長年にわたって実質的に変わっておらず、限界が認められている。運動及びカロリーの食事摂取量を減らすことは、糖尿病の症状を劇的に改善するが、この治療のコンプライアンスは、しっかりと定着した、座りがちなライフスタイル及び過剰な食物消費、特に、多量の飽和脂肪を含有する食物の消費のために極めて低い。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素(例えば、トルブタミド及びグリピジド)又はメグリチニドの投与による、及び/又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドが無効になった場合にはインスリンの注射によるインスリンの血漿レベルの増大は、極めてインスリン抵抗性の組織を刺激するのに十分に高いインスリン濃度をもたらし得る。しかし、危険なほど低いレベルの血糖値が、インスリン又はインスリン分泌促進物質(スルホニル尿素又はメグリチニド)の投与から生じる可能性があり、さらに高い血漿インスリンレベルによるインスリン抵抗性のレベルの上昇が起こる可能性もある。ビグアナイドは、インスリン感受性を高め、その結果、高血糖症が幾分か是正される。しかし、2種のビグアナイド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心/下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用が少なく、2型糖尿病の治療のために処方されることが多い。
【0006】
グリタゾン(すなわち、5−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン)は、2型糖尿病の多数の症状を寛解させる可能性を有する化合物のさらなるクラスを構成する。これらの薬剤は、2型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織においてインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖症を発生することなく、グルコースの高い血漿レベルの部分的又は完全な是正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)、主に、PPAR−γサブタイプのアゴニストである。PPAR−γアゴニズムは、一般に、グリタゾンを用いて観察されるインスリン感作の改善に関与すると考えられている。2型糖尿病の治療について試験されている新規PPARアゴニストとして、α、γ又はδサブタイプのアゴニスト又はこれらの組合せがあり、多くの場合には、グリタゾンとは化学的に異なっている(すなわち、それらは、構造においてチアゾリジンジオンではない)。トログリタゾンなどの一部のグリタゾンで、重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)が起こっている。
【0007】
疾患を治療するためのさらなる方法は、依然研究中である。最近導入されたか、依然として開発中である新規生化学的アプローチとして、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、GLP−1ミメティクス(例えば、エクセナチド及びリラグルチド)、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター及びGPR−119アゴニストが挙げられる。
【0008】
ジペプチジルペプチダーゼIV(「DPP−4」)酵素の阻害剤である化合物はまた、糖尿病、特に、2型糖尿病の治療にとって有用であるとわかった[WO97/40832;WO98/19998;米国特許第5,939,560号;同6,303,661号;同6,699,871号;同6,166,063号;Bioorg.Med.Chem.Lett.、6:1163〜1166頁(1996年);Bioorg.Med.Chem.Lett.、6:2745〜2748頁(1996年);D.J.Drucker in Exp.Opin.Invest.Drugs、12:87〜100頁(2003年);K. Augustynsら、Exp.Opin.Ther.Patents、13:499〜510頁(2003年);Ann E.Weber、J.Med.Chem.、47:4135〜4141頁(2004年);J.J.Holst、Exp.Opin.Emerg.Drugs、9:155〜166頁(2004年);D.Kimら、J.Med.Chem.、48:141〜151頁(2005年);K.Augustyns、Exp.Opin.Ther.Patents、15:1387〜1407頁(2005年); Biochim.Biophys.Acta、1751:33〜44頁(2005年)中、H.−U.Demuth;及びR.Mentlein、Exp.Opin.Invest.Drugs、14:57〜64頁(2005年)参照のこと。
【0009】
糖尿病の治療にとって有用なDPP−4阻害剤を開示するさらなる特許公報として以下がある:WO2006/009886(2006年1月26日);WO2006/039325(2006年4月13日);WO2006/058064(2006年6月1日);WO2006/127530(2006年11月30日);WO2007/024993(2007年3月1日);WO2007/070434(2007年6月21日);WO2007/087231(2007年8月2日);WO07/097931(2007年8月30日);WO07/126745(2007年11月8日);WO07/136603(2007年11月29日);及びWO08/060488(2008年5月22日)。
【0010】
2型糖尿病の治療におけるDPP−4阻害剤の有用性は、DPP−4がインビボで、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)及び胃抑制ペプチド(GIP)を容易に不活化するという事実に基づいている。GLP−1及びGIPは、インクレチンであり、食物が消費されると産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。DPP−4の阻害は、インクレチンの不活性化の減少につながり、これが、次に、膵臓によるインスリンの産生の刺激におけるインクレチンの有効性の増大をもたらす。DPP−4阻害は、従って、血清インスリンのレベルの増大をもたらす。インクレチンは、食物が消費される時点でのみ身体によって産生されるので、DPP−4阻害が、過度に低い血糖(低血糖症)につながり得る、食間などの不適当な時点でインスリンのレベルを増大することはないと予測されることは有利である。したがって、DPP−4の阻害は、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖症のリスクの増大を伴わずにインスリンを増大すると予測される。
【0011】
DPP−4阻害剤はまた、本明細書に論じられるように、その他の治療的有用性も有する。糖尿病及び潜在的にその他の疾患及び症状の治療のための改善されたDPP−4阻害剤が見いだされ得るよう、新規化合物が必要である。特に、静止細胞プロリンジペプチダーゼ(QPP)、DPP8及びDPP9を含むセリンペプチダーゼのファミリーのその他のメンバーについて選択的であるDPP−4阻害剤が必要である[G.Lankasら、「Dipeptidyl Peptidase−IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9」Diabetes、54:2988〜2994頁(2005年); N.S.Kangら、「Docking−based 3D−QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors」、Bioorg.Med.Chem.Lett.、17:3716〜3721頁(2007年)参照のこと]。
【0012】
2型糖尿病の治療のためのDPP−4阻害剤の治療可能性は、(i)D.J.Drucker、Exp.Opin.Invest.Drugs、12:87〜100頁(2003年);(ii)K.Augustynsら、Exp.Opin.Ther.Patents、13:499〜510頁(2003年);(iii)J.J.Holst、Exp.Opin.Emerg.Drugs、9:155〜166頁(2004年);(iv)H.−U.Demuthら、Biochim.Biophys.Acta、1751:33〜44頁(2005年);(v)R.Mentlein、Exp.Opin.Invest.Drugs、14:57〜64頁(2005年);(vi)K.Augustyns、「Inhibitors of proline−specific dipeptidyl peptidases:DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes」Exp.Opin.Ther.Patents、15:1387〜1407頁(2005年);(vii)D.J.Drucker及びM.A.Nauck、「The incretin system:GLP−1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase−4 inhibitors in Type 2 diabetes」The Lancet、368:1696〜1705頁(2006年);(viii)T.W.von Geldern及びJ.M.Trevillyan、「“The Next Big Thing” in Diabetes:Clinical Progress on DPP−IV Inhibitors」Drug Dev.Res.、67:627〜642頁(2006年);(ix)B.D.Greenら、「Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes」、Exp.Opin.Emerging Drugs、11:525〜539頁(2006年);(x)J.J.Holst及びC.F.Deacon、「New Horizons in Diabetes Therapy」Immun.、Endoc. & Metab.Agents in Med.Chem.、7:49〜55頁(2007年);(xi)R.K.Campbell、「Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors:a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Melitus」Ann.Pharmacother.、41:51〜60頁(2007年);(xii)Z.Pei、「From the bench to the bedside:Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents」Curr.Opin.Drug Discovery Development、11:512〜532頁(2008年);及び(xiii)J.J.Holstら、「Glucagon−like peptide−1, glucose homeostasis, and diabetes,Trends in Molecular Medicine、14:161〜168頁(2008年)によって論じられる。2型糖尿病の治療のための、すでに承認されているか、臨床研究中のいずれかである特定のDPP−4阻害剤として、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン(carmegliptin)、メログリプチン(melogliptin)及びデュトグリプチン(dutogliptin)が挙げられる。
【発明の概要】
【0013】
発明の要旨
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害剤(「DPP−4阻害剤」)であり、糖尿病、特に、2型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与する疾患の治療又は予防において有用な新規置換3−アミノテトラヒドロピランに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼIV酵素が関与するような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。
【0014】
発明の詳細な記載
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤として有用である新規置換3−アミノテトラヒドロピランに関する。本明細書に記載される化合物は、グルコース依存性機序を介して作用し、従って、低血糖症のリスクを低減するので、既存の治療を上回る利点を有する。さらに、本明細書に記載される化合物は、脳透過性及び/又はその他のDPP−4阻害剤と比較して長い持続時間をはじめ、より好都合な薬物動態特性を有する。本発明の化合物は、構造式I:
【0015】
【化1】

【0016】
[式中、
Arは、未置換であるか又は1〜5個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり;
Vは、
【0017】
【化2】

からなる群から選択され:
及びRは各々独立して;
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され;
は;
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC−Cアルキル;及び
−C(O)NH
からなる群から選択され:
ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【0018】
本明細書に記載される化合物の特定の実施態様では、Arは、フッ素、塩素、臭素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。例えば、Arは、フッ素、塩素、臭素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される。一実施態様では、Arは、2〜3個のフッ素原子で置換される。別の実施態様では、Arは、2個のフッ素原子で置換される。さらにその他の実施態様では、Arは、3個のフッ素原子で置換される。これらの実施態様の一クラスでは、Arは、2,5−ジフルオロフェニル又は2,4,5−トリフルオロフェニルである。
【0019】
本明細書に記載される化合物の特定の実施態様では、Vは、
【0020】
【化3】

[式中、R及びRは、各々独立して、
−Cアルキル;
シクロアルキル;及び
ヘテロシクリル;
からなる群から選択され;
は;
−Cアルキル;
シクロアルキル;
シアノ;
ヘテロシクリル;及び
−C(O)NH
からなる群から選択され;
ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
からなる群から選択される。
【0021】
別の実施態様では、R及びRは、各々独立して、C−Cアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される。別の実施態様では、R及びRは、各々独立して、C−Cアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される。別の実施態様では、R及びRは各々、C−Cアルキルである。さらに別の実施態様では、R及びRは、各々独立して、C−Cアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。本明細書に記載されるすべての実施態様において、C−Cアルキルは、直鎖状又は分岐状であり得る。特定の実施態様では、C−Cアルキルは直鎖状である。特定の実施態様では、C−Cアルキルは分岐状である。
【0022】
別の実施態様では、Rは、C−Cアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び−C(O)NHからなる群から選択される。別の実施態様では、Rは、C−Cアルキル、ヘテロアリール及び−C(O)NHからなる群から選択される。別の実施態様では、各Rは、C−Cアルキル及び−C(O)NHからなる群から選択される。別の実施態様では、各Rは、シアノである。さらに別の実施態様では、Rは、C−Cアルキルである。さらに別の実施態様では、Rは、C−Cアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。さらに別の実施態様では、各R、R及びRは、C−Cアルキルである。本明細書に記載されるすべての実施態様において、C−Cアルキルは、直鎖状又は分岐状であり得る。特定の実施態様では、C−Cアルキルは直鎖状である。特定の実施態様では、C−Cアルキルは分岐状である。
【0023】
本明細書に記載される実施態様では、シクロアルキルとして、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。また、本明細書に記載される実施態様では、ヘテロシクリルとして、限定されないが、モルホリンが挙げられる。本明細書に記載される実施態様では、ヘテロアリールとして、限定されないが、テトラゾールが挙げられる。
【0024】
本明細書に記載される化合物の特定の実施態様では、Vは、
【0025】
【化4】

【0026】
[式中、R及びRは、上記で定義のとおりである]からなる群から選択される。別の実施態様では、各R及びRは、独立して、
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され、
ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、未置換であるか、又は
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;及び
オキソ;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
【0027】
なお別の実施態様では、R及びRは各々、C−Cアルキルであり、ここで、C−Cアルキルは、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
【0028】
なお別の実施態様では、R及びRは各々、C−Cアルキルであり、ここで、C−Cアルキルは、−C(O)NHで置換される。
【0029】
別の実施態様では、各R、R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;及び
ハロゲンからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
【0030】
別の実施態様では、各R、R及びRは、独立してC−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;シアノ;−C(O)NH;−COH及び−C(O)OC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。別の実施態様では、各R、R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。別の実施態様では、各R、R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;シアノ;−C(O)NH及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。別の実施態様では、各R、R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH;ハロゲン及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。別の実施態様では、各R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
【0031】
例えば、本明細書に記載される一実施態様は、Vが:
【0032】
【化5】

であり、
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルは、
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0033】
例えば、本明細書に記載される一実施態様は、Vが:
【0034】
【化6】

であり、
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルが、−OH及び−C(O)NHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0035】
例えば、本明細書に記載される一実施態様は、Vが:
【0036】
【化7】

であり、
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルが、
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0037】
例えば、本明細書に記載される一実施態様は、Vが:
【0038】
【化8】

であり、
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルは、−OH及び−C(O)NHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0039】
例えば、本明細書に記載される一実施態様は、Vが:
【0040】
【化9】

であり、
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されたフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルは、−OHで置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0041】
例えば、本明細書に記載される別の実施態様は、Vが:
【0042】
【化10】

であり、
Arが、1ないし5個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
が、
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC−Cアルキル;及び
−C(O)NHからなる群から独立して選択され;
ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されてもよい、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0043】
例えば、本明細書に記載される別の実施態様は、Vが:
【0044】
【化11】

であり、
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
が、
−Cアルキル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC−Cアルキル;及び
−C(O)NHからなる群から独立して選択され;
ここで、C−Cアルキル及びヘテロアリールは、
−OH;
−C(O)NH
−COH;及び
−C(O)OC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0045】
例えば、本明細書に記載される別の実施態様は、Vが:
【0046】
【化12】

であり、
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
が、
−Cアルキル;
シアノ;及び
−C(O)NHからなる群から独立して選択され;
ここで、C−Cアルキル及びヘテロアリールは、
−OH;
−C(O)NH
ハロゲン;
−COH;及び
−C(O)OC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0047】
例えば、本明細書に記載される別の実施態様は、Vが:
【0048】
【化13】

であり;
Arが、2〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり;
が、
シアノ;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;及び
ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
ここで、ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、式1の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【0049】
本発明の化合物の別の実施態様では、*で印をつけた2個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上にトランス配向のAr及びNH置換基を有する、表示された立体化学配置の構造式Ia及びIb:
【0050】
【化14】

[式中、Ar及びVは、上記のとおりである]
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0051】
この実施態様の一クラスでは、*で印をつけた2個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上にトランス配向のAr及びNH置換基を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ia:
【0052】
【化15】

で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0053】
この実施態様の第2のクラスでは、*で印をつけた3個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上に、トランス配向のAr及びNH置換基、トランス配向のAr及びV置換基及びシス配向のNH及びV置換基を有する、表示された立体化学配置の構造式Ic及びId:
【0054】
【化16】

で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0055】
このクラスの一サブクラスでは、*で印をつけた3個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上にトランス配向のAr及びNH置換基、トランス配向のAr及びV置換基並びにシス配向のNH及びV置換基を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ic:
【0056】
【化17】

で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0057】
このサブクラスの一サブクラスでは、Vは:
【0058】
【化18】

[式中、R及びRは、上記で定義のとおりである]
からなる群又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このサブクラスの一サブクラスでは、各R及びRは、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
【0059】
この実施態様の第3のクラスでは、*で印をつけた3個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上にトランス配向のAr及びNH置換基、シス配向のAr及びV置換基並びにトランス配向のNH及びV置換基を有する表示された立体化学配置の構造式Ie及びIf:
【0060】
【化19】

で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0061】
このクラスのサブクラスでは、*で印をつけた3個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子上に、トランス配向のAr及びNH置換基、シス配向のAr及びV置換基並びにトランス配向のNH及びV置換基を有する、表示された絶対立体化学配置の構造式Ie
【0062】
【化20】

で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【0063】
このサブクラスの一サブクラスでは、Vは、
【0064】
【化21】

[式中、R及びRは、上記で定義のとおりである]
からなる群又は薬学的に許容されるその塩から選択される。このサブクラスの一サブクラスでは、各R及びRは、独立して、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、−OH;−C(O)NH;−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換され得る。
【0065】
ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤として有用な、本発明の化合物の限定されない例は、3個の不斉テトラヒドロピラン炭素原子で、表示された絶対立体化学配置を有する以下の構造:
【0066】
【化22−1】

【0067】
【化22−2】

【0068】
【化22−3】

【0069】
【化22−4】

【0070】
【化22−5】

【0071】
【化22−6】

【0072】
【化22−7】

【0073】
【化22−8】

【0074】
【化22−9】

【0075】
【化22−10】

及び薬学的に許容されるその塩である。
【0076】
定義
本明細書において、以下の定義が適用される。
「アルキル」並びに接頭辞「アルク(alk)」を有するその他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルは、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖状又は分岐状及びその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、−及び−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の数が特定され、例えばC3−10が可能となる場合には、用語アルキルはまた、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖状又は分岐状アルキル鎖の組合せも含む。炭素原子の数が特定されない場合には、C1−6が意図される。
【0077】
「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、通常、単環式である。シクロアルキル基は、別に定義されない限り、飽和である。
【0078】
用語「アルキルアミノ」とは、特定の炭素原子の数の(例えば、C1−6アルキルアミノ)、又はこの範囲内の任意の数の直鎖状又は分岐状アルキルアミン[すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノなど]を指す。
【0079】
用語「アルキルオキシカルボニル」とは、特定の炭素原子の数の(例えば、C1−6アルキルオキシカルボニル)、又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状又は分枝鎖状エステル[すなわち、メチルオキシカルボニル(MeOCO−)、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル]を指す。
【0080】
「アリール」とは、炭素環原子を含有する単環式又は多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の6ないし10員の芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【0081】
用語「ヘテロシクリル」とは、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、酸化型の硫黄、すなわち、SO及びSOをさらに含む、飽和又は不飽和非芳香環又は環系を指す。複素環の例として、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキソチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−2−オン、イミダゾリジン−2−オン、ピリドンなどが挙げられる。
【0082】
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などのその他の種類の環と縮合しているヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、2−オキソ−(1H)−ピリジニル(2−ヒドロキシ−ピリジニル)、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][4,3−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][1,5−a]ピリジニル、2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾリル、4−オキソ−3H−キナゾリニル、3−オキソ−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]−2H−ピリジニル、5−オキソ−[1,2,4]−4H−オキサジアゾリル、2−オキソ−[1,3,4]−3H−オキサジアゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾリル、3−オキソ−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基について、1〜3個の環を形成する、3ないし15個の原子を含有する環及び環系が含まれる。
【0083】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素は、通常、好ましい。ハロゲンが、アルキル又はアルコキシ基で置換される場合は、フッ素が最も好ましい(例えば、CFO及びCFCHO)。
【0084】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。特に、本発明の化合物は、式Ia、Ib、Ic、Id、Ie及びIf中の*で印をつけた不斉炭素原子で不斉中心を有する。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在し得る。このような不斉中心の各々は、独立して、2種の光学異性体を生じさせ、混合物中のあり得るすべての光学異性体及びジアステレオマーが、純粋な又は部分的に純粋な化合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のこのような異性体の形態のすべてを包含するものとする。
【0085】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、特に断りのない限り、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。
【0086】
本明細書に記載される化合物の一部は、1以上の二重結合シフトを伴う異なる水素の結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物内に包含されることが意図される互変異性体の一例を、以下に例示する:
【0087】
【化23】

【0088】
式Iは、化合物のクラスの構造を、好ましい立体化学を伴わずに示す。式Ia及びIbは、テトラヒドロピラン環上のNH及びAr基が結合される不斉炭素原子での好ましい立体化学を示す。式Ic及びIdは、テトラヒドロピラン環上のNH、Ar及びV基が結合される不斉炭素原子での好ましい立体化学を示す。
【0089】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示される方法論の適当な改変によって、当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物又は結晶性中間体のX線結晶学によって決定してもよく、これらは、必要に応じて、既知絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される。
【0090】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるよう分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマーの混合物を形成し、続いて、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準法によって個々のジアステレオマーを分離することなど、当技術分野で周知の方法によって実施してもよい。カップリング反応は、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマーの誘導体を、付加されたキラル残基を開裂することによって純粋な鏡像異性体に変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離してもよく、これらの方法は当技術分野で周知である。
【0091】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法によって、光学的に純粋な出発原料又は既知立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
【0092】
構造式Iの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及びまたそれらが遊離化合物又はその薬学的に許容される塩の前駆体として使用される場合又はその他の合成操作では、薬学的に許容されない塩も含むものとするということは理解される。
【0093】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めた薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩基性化合物の塩とは、通常、遊離塩基を、適切な有機酸又は無機酸と反応することによって調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩として、限定されないが、以下が挙げられる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する場合には、適した薬学的に許容されるその塩として、それだけに限らないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン(mangamous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などをはじめとする無機塩基から誘導される塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩として、第一、第二、第三アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【0094】
また、本発明の化合物中に存在するカルボン酸(−COOH)又はアルコール基の場合には、カルボン酸誘導体、例えば、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルの薬学的に許容されるエステル、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、O−アセチル、O−ピバロイル、O−ベンゾイル及びO−アミノアシルも使用できる。持続放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル及びアシル基も含まれる。
【0095】
構造式Iの化合物の溶媒和物、特に、水和物も同様に本発明に含まれる。
【0096】
また、構造式Iの化合物では、原子は、その天然の同位体存在量を示してもよく、又は1種以上の原子について、同じ原子番号を有するが、天然に主に見られる原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適した同位体変化のすべてを含むものとする。例えば、水素(H)の種々の同位体形態は、プロチウム(H)及び重水素(H)を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素同位体である。重水素を濃縮することは、インビボ半減期を増大すること又は必要な投与量を低減することといった特定の治療上の利点を提供し得、又は、生体サンプルの特性決定の標準として有用である化合物を提供し得る。一般式I内の同位体的に濃縮された化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来法によって、又は適宜同位体的に濃縮された試薬及び/若しくは中間体を使用し、本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。
【0097】
本発明を例示することは、実施例及び本明細書に開示される化合物の使用である。
【0098】
治療方法
主題化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害を必要とする哺乳類などの患者において、有効量の化合物を投与することを含むジペプチジルペプチダーゼIV酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害剤としての、本明細書に開示される化合物の使用に関する。
【0099】
ヒトなどの霊長類に加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療され得る。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類若しくはネズミ種を含めた哺乳類が治療され得る。しかし、本方法はまた、その他の種、例えば、鳥類種(例えば、ニワトリ)でも実施され得る。
【0100】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬学的に許容される担体又は希釈液とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性を阻害する医薬を製造するための方法に関する。より詳しくは、本発明は、哺乳類における高血糖症、2型糖尿病、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される症状の治療において使用するための医薬の製造における、構造式Iの化合物の使用に関し、ここで、脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される。
【0101】
本方法において治療される患者は、通常、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害が望まれる哺乳類、好ましくは、ヒト、男性又は女性である。用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的応答又は医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【0102】
本明細書において、用語「組成物」とは、指定された成分を指定された量で含む生成物並びに指定された成分の指定された量での組合せに直接的に又は間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関して、このような用語は、有効成分及び担体を構成する不活性の成分を含む生成物並びに任意の2種以上の成分の組合せ、錯体形成若しくは凝集に、又は1種以上の成分の解離に、又は1種以上の成分のその他の種類の反応若しくは相互作用に、直接的若しくは間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈液又は賦形剤が、製剤のその他の成分と適合しなくてはならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【0103】
用語化合物「の投与」及び化合物を「投与すること」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されなければならない。
【0104】
本発明の化合物の、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害剤としての有用性は、当技術分野で公知の方法論によって示すことができる。阻害定数は、以下のように求められる。DPP−4によって切断されて蛍光AMC脱離基を放出する基質Gly−Pro−AMCを用いる連続蛍光分析が使用される。この反応を説明する動態パラメータは、以下のとおりである:K=50μM;kcat=75s−1;kcat/K=1.5×10−1−1。通常の反応は、総反応容量100μL中に、約50pMの酵素、50μMのGly−Pro−AMC及びバッファー(100mM HEPES、pH7.5、0.1mg/mL BSA)を含有する。AMCの遊離は、360nmの励起波長及び460nmの発光波長を使用して、96ウェルプレート蛍光光度計で連続してモニタリングする。これらの条件下、25℃、30分で、約0.8μM AMCが生じる。この研究において使用される酵素は、バキュロウイルス発現系において産生された可溶性(膜貫通ドメイン及び細胞質伸長は排除される)ヒトタンパク質(Bac−To−Bac、Gibco BRL)とした。Gly−Pro−AMC及びGLP−1の加水分解の速度定数は、天然の酵素の文献値と一致しているとわかった。化合物の解離定数を測定するために、酵素及び基質を含有する反応物に、DMSO中の阻害剤の溶液を加えた(最終DMSO濃度は、1%である)。すべての実験は、上記の標準反応条件を使用して室温で実施した。解離定数(K)を決定するために、反応速度を、非線形回帰によって競合阻害のミカエリス−メンテン(Michaelis−Menton)式に適合させた。解離定数の再現におけるエラーは、通常、2倍未満である。
【0105】
構造式(I)の化合物、特に、以下の実施例1〜14の化合物は、上記のアッセイにおいて、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素の阻害において活性を有しており、全般的に、約1μM未満、より一般的には、0.1μM未満のIC50を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害剤として使用するための、本発明の化合物の固有活性を示す。
【0106】
ジペプチジルペプチダーゼIV酵素(DPP−4)は、幅広い生物学的機能に関与している細胞表面タンパク質である。広い組織分布(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球系細胞及び骨髄系細胞、血清)並びに別個の組織及び細胞種発現レベルを有する。DPP−4は、T細胞活性化マーカーCD26と同一であり、インビトロで、多くの免疫調節性、内分泌及び神経学的ペプチドを切断し得る。これは、ヒト又はその他の種における種々の疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆した。
【0107】
したがって、主題化合物は、以下の疾患、障害及び症状の予防又は治療法において有用である。
【0108】
II型糖尿病及び関連障害:インクレチンGLP−1及びGIPは、DPP−4によってインビボで迅速に不活化されるということは十分に確立されている。DPP−4(−/−)−欠損マウスを用いる研究及び予備臨床試験により、DPP−4阻害は、GLP−1及びGIPの定常状態濃度を増大し、その結果、グルコース耐性が改善されることが示されている。GLP−1及びGIPとの類似性によって、グルコース調節に関与しているその他のグルカゴンファミリーペプチドもDPP−4(例えば、PACAP)によって不活化されると思われる。DPP−4によるこれらのペプチドの不活性化はまた、グルコースホメオスタシスにおいて役割を果たし得る。したがって、本発明のDPP−4阻害剤は、II型糖尿病の治療において、並びにシンドロームX(メタボリックシンドロームとしても知られる)、反応性低血糖及び糖尿病性脂質異常症をはじめとする、II型糖尿病に併発することが多い多数の症状の治療及び予防において有用性を有する。以下に論じられる肥満症は、本発明の化合物を用いる治療に応答し得る、II型糖尿病とともに見られることが多いもう1つの症状である。
【0109】
以下の疾患、障害及び症状は、2型糖尿病と関連しており、従って、本発明の化合物を用いる治療によって治療、抑制又はいくつかの場合には、予防され得る:(1)高血糖症、(2)低いグルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低いHDLレベル、(11)高いLDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患、(16)その他の炎症性症状、(17)膵炎、(18)異常な肥満症、(19)神経変性性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)シンドロームX、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、及びインスリン抵抗性が構成要素であるその他の障害。メタボリックシンドロームとしても知られるシンドロームXでは、肥満症は、インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症及び心血管のリスクの増大を促進すると考えられている。したがって、DPP−4阻害剤はまた、この症状と関連している高血圧症を治療するために有用であり得る。
【0110】
肥満症:DPP−4阻害剤は、肥満症の治療にとって有用であり得る。これは、食物摂取並びにGLP−1及びGLP−2の胃排出に関する観察された阻害効果に基づいている。ヒトにおけるGLP−1の外因性投与は、食物摂取を大幅に減少させ、胃排出の速度を低下させる(Am.J.Physiol.、277:R910〜R916頁(1999年))。ラット及びマウスにおけるGLP−1のICV投与もまた、食物摂取に対する顕著な効果を有する(Nature Medicine、2:1254〜1258頁(1996年))。摂食のこの阻害は、GLP−1R(−/−)マウスでは観察されず、これは、これらの効果は脳GLP−1受容体によって媒介されることを示す。GLP−1との類似性によって、GLP−2もまたDPP−4によって調節されると思われる。GLP−2のICV投与もまた、GLP−1を用いて観察された効果と類似して、食物摂取を阻害する(Nature Medicine、6:802〜807頁(2000年))。さらに、DPP−4欠損マウスを用いる研究によって、これらの動物は、食事誘導性肥満症及び関連する病態(例えば、高インスリン血症(hyperinsulinonemia))に対して抵抗性であることが示唆されている。
【0111】
心血管疾患:GLP−1は、急性心筋梗塞後に患者に投与された場合に一次血管形成術後の左室機能の改善及び死亡率の低減につながり、有益であるとわかっている(Circulation、109:962〜965頁(2004年))。GLP−1投与はまた、拡張型心筋症及び虚血誘発性左室機能不全のイヌにおける左室収縮不全の治療にとっても有用であり、したがって、心不全の患者の治療にとって有用であると証明され得る(US2004/0097411)。DPP−4阻害剤は、内因性GLP−1を安定化させるその能力によって同様の効果を示すと予測される。
【0112】
成長ホルモン欠乏症:DPP−4阻害は、成長ホルモン放出因子(GRF)、すなわち下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドが、インビボでDPP−4酵素によって切断されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療にとって有用であり得る(WO00/56297)。以下のデータが、GRFが内因性基質であるという証拠を提供する:(1)GRFは、インビトロで効率的に切断されて、不活性の生成物GRF[3−44]を生成する(BBA 1122:147〜153頁(1992年));(2)GRFは、血漿中で迅速にGRF[3−44]に分解される;これは、DPP−4阻害剤ジプロチンAによって防がれる;(3)GRF[3−44]は、ヒトGRFトランスジェニックブタの血漿中に見られる(J.Clin.Invest.、83:1533〜1540頁(1989年))。したがって、DPP−4阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質について検討されてきた同一範囲の適応症にとって有用であり得る。
【0113】
腸管損傷:腸管損傷の治療にDPP−4阻害剤を使用する可能性が、グルカゴン様ペプチド−2(GLP−2)、すなわち、DPP−4の推定内因性基質は腸管上皮に栄養効果を示し得るということを示す研究の結果によって示唆される(Regulatory Peptides、90:27〜32頁(2000年))。GLP−2の投与は、げっ歯類において小腸の質量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸管損傷を減弱する。
【0114】
免疫抑制:DPP−4阻害は、T細胞活性化に及びケモカインプロセシングにDPP−4酵素が関与していたとする研究並びに疾患のインビボモデルにおけるDPP−4阻害剤の有効性に基づいて、免疫応答の調節にとって有用であり得る。DPP−4は、CD26、すなわち活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーと同一であるとわかっている。CD26の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。CD26は、T細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能すると一般に認められている。多くのケモカインは、おそらくは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために最後から2番目の位置にプロリンを含有する。これらの多くは、DPP−4によってインビトロでプロセシングされると分かっている。いくつかの場合には(RANTES、LD78−β、MDC、エオタキシン、SDF−1α)、切断が走化性及びシグナル伝達アッセイにおける活性の変化をもたらす。一部の場合では(RANTES)、受容体選択性も改変されると思われる。インビトロ細胞培養系において、DPP−4加水分解の予測生成物を含めて、多くのケモカインの複数のN末端切断型が同定されている。
【0115】
DPP−4阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて有効な免疫抑制剤であるとわかっている。プロジピン(Pro−Pro−ジフェニルホスホナート)、DPP−4の不可逆的阻害剤が、ラットにおける心臓同種移植片の生着率を7日から14日に2倍にするとわかった(Transplantation、63:1495〜1500頁(1997年))。DPP−4阻害剤は、ラットにおいてコラーゲン及びアルキルジアミン誘発性関節炎で試験され、このモデルにおいて後ろ足の腫脹の統計上有意な減弱を示した[Int.J.Immunopharmacology、19:15〜24頁(1997年)及びImmunopharmacology、40:21〜26頁(1998年)]。DPP−4は、リウマチ関節炎、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本甲状腺炎をはじめとする多くの自己免疫疾患においてアップレギュレートされている(Immunology Today、20:367〜375頁(1999年))。
【0116】
HIV感染:DPP−4阻害は、HIV細胞侵入を阻害する多くのケモカインが、DPP−4の有望な基質であるので、HIV感染又はAIDSの治療又は予防にとって有用であり得る(Immunology Today 20:367〜375頁(1999年))。SDF−1αの場合には、切断が抗ウイルス活性を低減する(PNAS、95:6331〜6頁(1998年))。したがって、DPP−4の阻害によるSDF−1αの安定化が、HIV感染力を低減すると予測される。
【0117】
造血:DPP−4阻害は、DPP−4が造血に関与している可能性があるので、造血(hematopiesis)の治療又は予防にとって有用であり得る。DPP−4阻害剤、すなわちVal−Boro−Proは、シクロホスファミド誘発性好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した(WO99/56753)。
【0118】
ニューロン障害:DPP−4阻害は、種々のニューロンのプロセスに関与している多くのペプチドがDPP−4によってインビトロで切断されるので、種々のニューロン障害又は精神障害の治療又は予防にとって有用であり得る。したがって、DPP−4阻害剤は、ニューロン障害の治療において治療上の利益を有し得る。エンドモルフィン−2、β−カソモルフィン及びサブスタンスPはすべて、DPP−4のインビトロ基質であることが分かっている。すべての場合において、インビトロ切断は、高度に効率的であり、kcat/Kは約10−1−1以上である。ラットにおける鎮痛の電気ショックジャンプ試験モデルでは、DPP−4阻害剤は、外因性エンドモルフィン−2の存在とは無関係である有意な効果を示した(Brain Research、815:278〜286頁(1999年))。阻害剤の、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、MPTPと同時に投与された場合に、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びMPTP治療後に治療として与えられた場合に、線条体神経支配密度の回復を促進する能力によって、DPP−4阻害剤の神経保護及び神経再生効果も証明された[Yong−Q. Wuら、「Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl peptidase−IV In Vitro and In Vivo」Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications、9月 26〜29頁、2002年(Berlin、Germany)参照のこと]。
【0119】
不安神経症:天然にDPP−4が欠損しているラットは、抗不安表現型を有する(WO02/34243;Karlら、Physiol.Behav.2003年)。また、porsolt及び明暗モデルを使用して、DPP−4欠損マウスは、抗不安表現型を有する。したがって、DPP−4阻害剤は、不安神経症及び関連障害の治療にとって有用であると証明され得る。
【0120】
記憶及び認知:GLP−1アゴニストは、Duringらによって実証されるように、学習(受動的回避、モーリス水迷路)及びニューロンの損傷(カイニン酸誘発性のニューロンアポトーシス)のモデルにおいて活性である(Nature Med.9:1173〜1179頁(2003年))。結果は、学習及び神経保護におけるGLP−1の生理学的役割を示唆する。DPP−4阻害剤によるGLP−1の安定化は、同様の効果を示すと予測される。
【0121】
心筋梗塞:GLP−1は、急性心筋梗塞後に患者に投与された場合に有益であると示されている(Circulation、109:962〜965頁(2004年))。DPP−4阻害剤は、内因性GLP−1を安定化するその能力によって同様の効果を示すと予測される。
【0122】
腫瘍浸潤及び転移:正常な細胞から悪性の表現型への形質転換の間に、DPP−4を含めたいくつかのエクトペプチダーゼの発現の増大又は減少が観察されたので、DPP−4阻害は、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防にとって有用であり得る(J.Exp.Med.、190:301〜305頁(1999年))。これらのタンパク質のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは、組織及び細胞種特異的であるようである。例えば、CD26/DPP−4発現の増大が、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で観察された。したがって、DPP−4阻害剤は、このような癌腫の治療において有用性を有し得る。
【0123】
良性前立腺肥大:DPP−4活性の増大が、BPHの患者から得た前立腺組織において認められているので、DPP−4阻害は、良性前立腺肥大の治療にとって有用であり得る(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.、30:333〜338頁(1992年))。
【0124】
精子運動性/男性避妊法:精液中では、プロスタトソーム(prostatosomes)、すなわち、精子運動性にとって重要な前立腺由来細胞小器官が、極めて高レベルのDPP−4活性を有するので、精子運動性の変更にとって、及び男性避妊法にとってDPP−4阻害は有用であり得る(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.、30:333〜338頁(1992年))。
【0125】
歯肉炎:歯肉溝滲出液において、また歯周病重篤度と相関性があるいくつかの研究において、DPP−4活性が見られたので、DPP−4阻害は、歯肉炎の治療にとって有用であり得る(Arch.Oral Biol.、37:167〜173頁(1992年))。
【0126】
骨粗しょう症:骨芽細胞中にGIP受容体が存在するので、DPP−4阻害は、骨粗しょう症の治療又は予防にとって有用であり得る。
【0127】
幹細胞移植:ドナー幹細胞でのDPP−4の阻害は、マウスにおいて、その骨髄ホーミング効率及び生着の増強並びに生存率の増大につながることがわかっている(Christophersonら、Science、305:1000〜1003頁(2004年))。したがって、DPP−4阻害剤は、骨髄移植において有用であり得る。
【0128】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾患のうち1種以上の治療又は予防において有用性を有する:(1)高血糖症、(2)低いグルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低いHDLレベル、(11)高いLDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)過敏性腸症候群、(15)クローン病及び潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患、(16)その他の炎症性症状、(17)膵炎、(18)異常な肥満症、(19)神経変性性疾患、(20)網膜症、(21)腎症、(22)神経障害、(23)シンドロームX、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(25)2型糖尿病、(26)成長ホルモン欠乏症、(27)好中球減少症、(28)ニューロン障害、(29)腫瘍転移、(30)良性前立腺肥大、(32)歯肉炎、(33)高血圧症、(34)骨粗しょう症、(35)不安神経症、(36)記憶欠損、(37)認知欠損、(38)卒中、(39)アルツハイマー病及びDPP−4の阻害によって治療又は予防され得るその他の症状。
【0129】
組合せ
本発明の化合物は、式Iの化合物又はその他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は寛解において、薬剤を一緒に組み合わせることがいずれかの薬物単独よりもより安全でありより有効である場合は、1種以上のその他の薬物と組み合わせて使用してよい。このようなその他の薬物は、そのよく用いられる量で、よく用いられる経路によって、式Iの化合物と同時に又は逐次投与してもよい。式Iの化合物が1種以上のその他の薬物と同時に使用される場合には、このようなその他の薬物と式Iの化合物を含有する単位投与形の、特に、薬学的に許容される担体と組み合わせた医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式Iの化合物及び1種以上のその他の薬物が、種々の重複するスケジュールで投与される治療を含み得る。また、1種以上のその他の有効成分と併用する場合には、本発明の化合物及びその他の有効成分は、各々、単独で使用される場合よりも少ない用量で使用してもよいということも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種以上のその他の有効成分を含有するものを含む。
【0130】
本発明の化合物が、1種以上のその他の薬物と同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このようなその他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種以上のその他の有効成分も含有するものを含む。
【0131】
第2の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は、変わる場合があり、各成分の有効用量に応じて変わる。通常、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合には、本発明の化合物のその他の薬剤に対する重量比は、通常、約1000:1〜約1:1000、好ましくは、約200:1〜約1:200の範囲となる。本発明の化合物のその他の有効成分との組合せは、通常前記の範囲内となるが、各場合において、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。
【0132】
このような組合せでは、本発明の化合物及びその他の活性薬剤を別個に投与しても同時に投与してもよい。さらに、1種の要素の投与が、その他の薬剤に先だって、それと同時に又はそれに続いてもよい。
【0133】
別個に投与されるか同一の医薬組成物中で投与される、式Iの化合物と組み合わせて投与してもよいその他の有効成分の例として、限定されないが以下が挙げられる:
(1)インスリン増感剤、例えば;(i)PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン)、並びに(1)PPARα/γデュアルアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール(aleglitazar)、ソデルグリタザール(sodelglitazar)及びナベグリタザール(naveglitazar)、(2)PPARαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート(ciprofibrate)、フェノフィブラート及びベザフィブラート)、(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)、例えば、WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されるもの、及び(4)PPARγ部分アゴニスト、をはじめとするその他のPPARリガンド;(ii)ビグアナイド、例えば、メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特に、メトホルミンヒドロクロリド及びGlumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)及びGlucophageXR(登録商標)などのその持続放出製剤;(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(2)インスリン及びインスリン類似体又は誘導体、例えば、インスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリングラルジン、インスリングルリシン及びその各々の吸入可能製剤;
(3)レプチン及びレプチン誘導体、アゴニスト及び類似体、例えば、メトレレプチン;
(4)アミリン;アミリン類似体、例えば、ダバリンチド(davalintide);及びアミリンアゴニスト、例えば、プラムリンチド;
(5)スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド及びメグリチニド、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド;
(6)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール);
(7)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されるもの;
(8)インクレチンミメティクス、例えば、GLP−1、GLP−1類似体、誘導体及びミメティクス(例えば、WO2008/011446、US5545618、US6191102及びUS56583111参照のこと);及びGLP−1受容体アゴニスト、例えば、オキシントモジュリン及びその類似体及び誘導体(例えば、WO2003/022304、WO2006/134340、WO2007/100535参照のこと)、グルカゴン及びその類似体及び誘導体(例えば、WO2008/101017)、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、AVE0010、CJC−1134−PC、NN9535、LY2189265、LY2428757及びBIM−51077(その鼻腔内製剤、経皮製剤及び週に1回の製剤、例えば、エクセナチドQWを含む);
(9)LDLコレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン)、(ii)胆汁酸捕捉剤(コレスチラミン、コレスチミド、コレスベラムヒドロクロリド、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、(iii)コレステロール吸収の阻害剤、例えば、エゼチミブ及び(iv)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ;
(10)HDL上昇剤、例えば、ナイアシン又はその塩及びその持続放出型;ナイアシン持続放出とDP−1アンタゴニストMK−524との組合せであるMK−524A;及びニコチン酸受容体アゴニスト;
(11)抗肥満薬化合物;
(12)炎症症状において使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;
(13)抗高血圧剤、例えば、ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びトランドラプリル(tandolapril)など)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンなど)、レニン阻害剤(アリスキレンなど)、βブロッカー(カルシウムチャネルブロッカーなど);
(14)グルコキナーゼアクチベーター(GKA)、例えば、LY2599506;
(15)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば、米国特許第6,730,690号;WO03/104207及びWO04/058741に開示されるもの;
(16)コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)の阻害剤、例えば、トルセトラピブ及びMK−0859;
(17)フルクトース1,6−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第6,054,587号;同6,110,903号;同6,284,748号;同6,399,782号及び同6,489,476号に開示されるもの;
(18)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1又は2(ACC1又はACC2)の阻害剤;
(19)AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベーター;
(20)G−タンパク質共役受容体:GPR−109、GPR−116、GPR−119及びGPR−40のアゴニスト;
(21)SSTR3アンタゴニスト、例えば、WO2009/011836に開示されるもの;
(22)ニューロメジンU受容体1(NMUR1)及び/又はニューロメジンU受容体2(NMUR2)アゴニスト、例えば、限定されないが、ニューロメジンU(NMU)及びニューロメジンS(NMS)及びその類似体及び誘導体をはじめとするWO2007/109135及びWO2009/042053に開示されるもの;
(23)ステアロイル−補酵素Aδ−9不飽和化酵素(SCD)の阻害剤;
(24)GPR−105(P2YR14)アンタゴニスト、例えば、WO2009/000087に開示されるもの;
(25)グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウム−グルコース輸送体(SGLT)阻害剤及びその種々のアイソフォーム、例えば、SGLT−1;SGLT−2、例えば、ダパグリフロジン及びレモグリフロジン及びSGLT−3;
(26)アシル補酵素Aの阻害剤:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(DGAT−1及びDGAT−2);
(27)脂肪酸シンターゼの阻害剤;
(28)アシル補酵素Aの阻害剤:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(MGAT−1及びMGAT−2);
(29)TGR5受容体のアゴニスト(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131及びM−BARとしても知られる);
(30)メシル酸ブロモクリプチン及びその急速放出製剤;
(31)ヒスタミンH3受容体アゴニスト及び
(32)α2−アドレナリン作動性又はβ3−アドレナリン作動性受容体アゴニスト。
【0134】
式Iの化合物と組み合わせてもよい抗肥満化合物として、トピラメート;ゾニサミド;ナルトレキソン;フェンテルミン;ブプロピオン;ブプロピオンとナルトレキソンとの組合せ;ブプロピオンとゾニサミドとの組合せ;トピラメートとフェンテルミンとの組合せ;フェンフルラミン;デクスフェンフルラミン;シブトラミン;リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット及びセチリスタット;メラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−4受容体アゴニスト;CCK−1アゴニスト;メラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;ニューロペプチドY又はYアンタゴニスト(MK−0557など);CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト(リモナバント及びタラナバントなど);βアドレナリン作動性受容体アゴニスト;グレリンアンタゴニスト;ボンベシン受容体アゴニスト(ボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニストなど);ヒスタミンH3受容体インバースアゴニスト;5−ヒドロキシトリプタミン−2c(5−HT2c)アゴニスト、例えば、ロルカセリン;及び脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせてもよい抗肥満化合物の概説については、S.Chakiら、「Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity」、Expert Opin.Ther.Patents、11:1677〜1692頁(2001年);D.Spanswick及びK.Lee、「Emerging antiobesity drugs」、Expert Opin. Emerging Drugs、8:217〜237頁(2003年);J.A.Fernandez−Lopezら、「Pharmacological Approaches for the treatment of Obesity」、Drugs、62:915〜944頁(2002年);及びK.M.Gaddeら、「Combination pharmaceutical therapies for obesity」、Exp.Opin.Pharmacother.、10:921〜925頁(2009)参照のこと。
【0135】
式Iの化合物と併用してもよいグルカゴン受容体アンタゴニストとして、限定されないが:
N−[4−((1S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−[4−((1R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−(4−{1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン、及び
N−(4−{(1S)−1−[(4−クロロフェニル)(6−クロロ−8−メチルキノリン−4−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0136】
式Iの化合物と併用してもよいステアロイル−補酵素Aδ−9不飽和化酵素(SCD)の阻害剤として、限定されないが:
[5−(5−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸;
(2’−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イル}−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸;
(5−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]イソオキサゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸;
(3−{3−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}−1H−ピロール−1−イル)酢酸;
(5−{5−[4−(2−ブロモ−5−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸、及び
(5−{2−[4−(5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0137】
式Iの化合物と併用してもよいグルコキナーゼアクチベーターとして、限定されないが:
3−(6−エタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−プロポキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−5−(1−メトキシメチル−プロポキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−イソプロポキシ−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
5−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)−3−(6−メタンスルホニルピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
3−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、及び
3−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)チオ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0138】
式Iの化合物と併用してもよいGPR−119受容体のアゴニストとして、限定されないが:
rac−シス5−クロロ−2−{4−[2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[(1R,2S)−2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1S,2R)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1R,2S)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン、及び
racシス−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0139】
式Iの化合物と併用してもよい選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)として、限定されないが:
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−{[6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
(2S)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、及び
(2R)−2−{3−[3−(4−クロロ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}プロパン酸、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0140】
式Iの化合物と併用してもよい11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤として、限定されないが:
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−シクロプロピル−5−(1−メチルシクロプロピル)−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−トランス−3−フルオロシクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−メチル−3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール、及び
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール、及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0141】
式Iの化合物と併用してもよいソマトスタチンサブタイプ受容体3(SSTR3)アンタゴニストとして、限定されないが:
【0142】
【化24】

及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0143】
式Iの化合物と併用してもよいAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)アクチベーターとして、限定されないが:
【0144】
【化25】

及び薬学的に許容されるその塩が挙げられる。
【0145】
式Iの化合物と併用してもよいアセチル−CoAカルボキシラーゼ−1及び2(ACC−1及びACC−2)の阻害剤として、限定されないが:
3−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
1’−[(1−シクロプロピル−4−エトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−3−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
5−[4−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2,6−ジエトキシフェニル]ニコチン酸;
ナトリウム4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラート;
メチル4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラート;
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバラート;
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン、及び
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン、及び薬学的に許容されるその塩及びエステルが挙げられる。
【0146】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射又は注入、皮下注射又はインプラント)によって投与してもよく、吸入スプレー、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所経路の投与によって投与してもよく、各投与経路に適当な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する、適した投与単位製剤中に、単独又は一緒に製剤してもよい。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、ヒトにおける使用にとって有効である。
【0147】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合なことに、投与単位形で提供してもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。すべての方法が、有効成分を1種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を、液体担体又は微粉化された固体担体又は両方と、均一に密接に会合させ、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物では、活性な目的化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。本明細書において、用語「組成物」とは、指定された成分を指定された量で含む生成物並びに指定された成分の指定された量での組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。
【0148】
投与
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような、経口使用に適した形態であり得る。経口使用用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法に従って調製してよく、このような組成物は、製薬上洗練された美味な製剤を提供するよう、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合させた形で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアガム、並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するために公知の技術によって被覆され、それによって長期間にわたって持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、制御放出のために、米国特許第4,256,108号;同4,166,452号及び同4,265,874号に記載される技術によって被覆され、浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【0149】
経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、或いは、有効成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【0150】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合させた形で活性物質を含有する。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアガムがあり;分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンの脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、1種以上の保存料、例えば、エチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の矯味剤及び1種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有し得る。
【0151】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはココナッツオイルに、又は流動パラフィンなどの無機オイルに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。美味な経口製剤を提供するために、上記で示されるものなどの甘味剤及び矯味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【0152】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存料と混合させた形で有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上ですでに記載されるものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤及び着色剤もまた、存在し得る。
【0153】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル若しくはラッカセイ油、又は無機オイル、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアガム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び矯味剤を含有し得る。
【0154】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤及び矯味剤及び着色剤も含有し得る。
【0155】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に記載されているそれらの適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に使用される。この目的上、合成モノ−又はジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用物質の調製において使用される。
【0156】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、周囲温度では固体であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸において融解して、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【0157】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液又は懸濁液などが使用される。(本出願の目的上、局所適用は、マウスウォッシュ及び含嗽剤を含むものとする。)
【0158】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病状の治療において通常適用される本明細書に記載されるその他の治療上活性な化合物をさらに含み得る。
【0159】
ジペプチジルペプチダーゼIV酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防では、適当な投与量レベルは、通常、1日あたり患者の体重1kgあたり約0.01〜500mgとなり、これは、単回用量又は複数回用量で投与してもよい。投与量レベルは、1日あたり約0.1〜約250mg/kgとなることが好ましく;1日あたり約0.5〜約100mg/kgがより好ましい。適した投与量レベルは、1日あたり約0.01〜250mg/kg、1日あたり約0.05〜100mg/kg又は1日あたり約0.1〜50mg/kgであり得る。この範囲内で、投与量は、1日あたり0.05〜0.5、0.5〜5又は5〜50mg/kgであり得る。経口投与には、組成物は、治療される患者への投与量を症候に応じて調整するために、1.0〜1000mgの有効成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。化合物は、1日あたり1〜4回、好ましくは、1日あたり1回又は2回の投与計画で投与され得る。
【0160】
真性糖尿病及び/又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が適応とするその他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、動物の体重1キログラム当たり約0.1mg〜約100mgという一日用量で、好ましくは、単回1日用量として又は1日に2〜6回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される場合、概して満足のいく結果が得られる。最も大型の哺乳類には、合計一日用量は、約1.0mg〜約1000mg、好ましくは、約1mg〜約50mgである。70kgの成人の場合には、合計一日用量は、一般に、約7mg〜約350mgである。この投与計画は、最適の治療反応を提供するよう調整してよい。
【0161】
しかし、任意の特定の患者のための投与の特定の用量レベル及び頻度は、変わり得、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度及び治療を受けている宿主を含めた種々の因子に応じて変わるということは理解されよう。
【0162】
実施例
本発明の化合物を調製するための合成法が、以下のスキーム及び実施例に示されている。出発原料は、市販されており、又は当技術分野で公知の手順に従って又は本明細書に示されるように製造してもよい。
【0163】
本発明の化合物は、標準還元的アミノ化条件と、それに続く脱保護とを使用して、式II及びIIIのものなどの中間体から調製できる。
【0164】
【化26】

[式中、Ar及びVは、上記で定義のとおりであり、Pは、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又は9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などの適した窒素保護基である]。これらの中間体の調製を、以下のスキームに記載する。
【0165】
【化27】

【0166】
式IIの中間体は、文献において公知であるか、又は当業者によく知られる種々の方法によって好都合に調製され得る。1つの一般的な経路がスキーム1に示されている。置換ベンゾイルハロゲン化物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、フェノールを用いて処理して、エステルを形成する。水素化ナトリウムを使用する、のニトロメタンから生成したアニオンを用いる処理によって、ニトロケトンが得られる。あるいは、ニトロケトンは、アルデヒド1aを、塩基の存在下でニトロメタンと反応させること、及び得られたニトロアルコール1bをジョーンズ試薬などの酸化剤を用いて酸化することによって製造できる。ニトロケトンを、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンとともに加熱することによってピランが得られ、これは、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元され、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)などの塩基を用いて異性化されると、トランスピランを提供する。当業者に公知の種々の方法によって、この段階での鏡像異性体を分離してもよい。ラセミ化合物は、キラルカラムを使用してHPLCによって分割され得ることが好都合である。次いで、例えば、亜鉛及び塩酸のような酸を使用して、ニトロ置換ピランを還元し、ジ−t−ブチルジカルボナートを用いて処理することによって、例えば、得られたアミンをそのBOC誘導体として保護し、が得られる。の、オスミウムテトロキシド及びN−メチルモルホリンN−オキシドでの処理によってジオールが形成され、これを、過ヨウ素酸ナトリウムで処理し、中間体ピラノンIIaが得られる。
【0167】
【化28】

【0168】
式IIIa及びIIIbの中間体は、文献において公知であるか、又は当業者によく知られる種々の方法によって好都合に調製され得る。テトラヒドロピロロピラゾールIIIa及びIIIbを調製するための1つの一般的な経路がスキーム2に示されている。トリチル−又はBoc−保護されたピロリジノールは、当業者によく知られるスワーン手順などの種々の方法によって酸化してケトン10を得てもよく、これを、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF−DMA)を用いて処理し、加熱し、11が得られる。次いで、所望の中間体IIIa及びIIIbは、11の溶液を、場合により、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールなどの適した溶媒中、ヒドラジン(R=H)又はヒドラジン誘導体12とともに加熱し、それに続いて、酸を用いて保護基を除去し、そして保護基Pの除去前又は除去後いずれかで2種の位置異性体のクロマトグラフィー分離によって容易に得られる。
【0169】
【化29】

【0170】
スキーム3に示されるように、本発明の化合物構造式(I)は、中間体IIIの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウム、デカボラン又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの試薬を使用して、中間体IIの還元的アミノ化によって調製でき、中間体IVが得られる。反応は、所望により、四塩化チタン又はチタンテトライソプロポキシドなどのルイス酸の存在下で実施する。反応はまた、酢酸などの酸を添加することによって促進され得る。いくつかの場合には、中間体IIIは、塩酸又はトリフルオロ酢酸塩などの塩の形態であり得、これらの場合には、反応混合物に、塩基、通常、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを加えることが好都合である。次いで、例えば、Bocの場合にはトリフルオロ酢酸若しくはメタノール性の塩化水素、又はCbzの場合には炭素上のパラジウム及び水素ガスを用いて保護基を除去し、式Iの所望のアミンが得られる。生成物を、必要に応じて、再結晶化、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、例えば、Biotage(登録商標)装置を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又はHPLCによって精製する。HPLCによって精製された化合物は、対応する塩として単離され得る。
【0171】
いくつかの場合には、上記のスキーム中に示される生成物I又は合成中間体を、例えば、Ar又はV上の置換基の操作によってさらに修飾してもよい。これらの操作として、限定されないが、当業者によく知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を挙げることができる。
【0172】
いくつかの場合には、反応を促進するために又は不要の反応生成物を避けるために、前記の反応スキームを実施する順序を変更してもよい。
【0173】
本発明の構造式Iの化合物を、以下の特定の実施例によってさらに例示する。しかし、実施例において示される化合物は、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者ならば、以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変法を使用してこれらの化合物を調製できることは容易に理解するであろう。本化合物は、通常、本明細書において上記で先に記載されるものなどの薬学的に許容される塩の形態で単離される。炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム水溶液などの適した塩基を用いる中和並びに遊離アミンを含まない塩基の有機溶媒への抽出、それに続く蒸発によって、単離塩に対応する遊離アミン塩基を生成させることができる。この方法で単離されたアミンを含まない塩基を、有機溶媒への溶解、及びそれに続く適当な酸の添加とその後の蒸発、沈殿又は結晶化によって別の薬学的に許容される塩にさらに変換できる。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。マススペクトル(MS)は、エレクトロンスプレーイオン質量分光法によって測定した。
【0174】
以下は、以下に示される中間体及び実施例の合成の説明において使用される略語の一覧である。
【0175】
【化30−1】

【0176】
【化30−2】

【0177】
中間体1
【0178】
【化31】

【0179】
t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
工程A: フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアート
フェノール(13.3g、141mmol)の無水ジクロロメタン(370mL)中の溶液を、氷浴中で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34mL、193mmol)を用いて処理し、続いて、2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリド(25g、129mmol)を15分かけて滴加した。氷浴を除去し、室温で2時間、撹拌を継続し、次いで、溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液(2N、150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)及び食塩水(150mL)を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた固体生成物を、シリカゲル上、ヘキサン、次いで勾配法でヘキサン中の0〜5%エーテルを用いて連続溶出することによって精製し、フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアートを白色固体として得た。
【0180】
工程B: 2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン
水素化ナトリウム(12g、オイル中60%、297mmol)を、ヘキサン(4×100mL)を用いてすすぎ、無水窒素を用いてフラッシュし、N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)に懸濁し、次いで、ニトロメタン(44mL、81mmol)を用いて処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、次いで、フェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアート(22.8g、90.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の溶液を用いて2時間処理した。反応混合物を、同温度で一晩維持し、撹拌を、室温でさらに1時間継続した。混合物を、氷(400g)及び濃塩酸(48mL)中に注ぎ入れた。水性混合物を酢酸エチル(3×250mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を、食塩水(40mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテル−ヘキサン(1:1、240mL)及び水(200mL)に溶解した。有機層を分離し、冷凍庫中で静置及び冷却して形成した結晶を、濾過によって回収し、乾燥させ、2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノンを灰白色固体として得た。
【0181】
工程C: 3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)のアセトン(60mL)中の混合物を、室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンが赤色を帯びたオイルとして得られた。2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン(110mg、0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(170mg、0.55mmol)中の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)を加え、混合物を60℃で2.5時間加熱し、蒸発させ、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカゲル、ヘキサン中の勾配0〜30%ジクロロメタン)でのクロマトグラフィーによって精製し、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
【0182】
工程D: (2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(798mg、2.94mmol)のクロロホルム(42mL)及びイソプロピルアルコール(7.8mL)中の溶液に、シリカゲル(5.1g)及び水素化ホウ素ナトリウム(420mg、11.1mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、塩酸(6mL、2N)の滴加によってクエンチし、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル(100mL)を用いて洗浄した。合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた琥珀色油を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、40μL)を加えた。溶液を105分間撹拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、水層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中8〜10%エーテル)によって精製し、トランス−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。この生成物の一部を、HPLC(ChiralCel OD、ヘプタン中、1.5%イソプロピルアルコール)によって分割し、より遅く移動する鏡像異性体、(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
【0183】
工程E: (2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(200mg、0.73mmol)及び亜鉛粉末(561mg、8.59mmol)のエタノール(7mL)中の激しく撹拌した懸濁液に、6N塩酸(2.3mL、14mmol)を加えた。1時間後、混合物をエーテル(100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2.5N、40mL)を用いて処理した。有機層を、飽和食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、これを次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
【0184】
工程F: t−ブチル[(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(177mg、0.73mmole)のジクロロメタン(5mL)中の溶液に、ジ−t−ブチルジカルボナート(239mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発し、t−ブチル[(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。それを、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
【0185】
工程G: t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
t−ブチル[(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(203mg、0.59mmol)のt−ブチルアルコール(6mL)、アセトン(3mL)及び水(1.5mL)中の溶液に、四酸化オスミウム(t−ブチルアルコール、0.009mmol、2.5%溶液、0.113mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、N−メチルモルホリンN−オキシド(92mg、0.79mmol)を用いて処理し、2日間撹拌した。次いで、反応混合物を、重亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL、2.0N)を用いて処理し、続いて、酢酸エチルによって10分間処理した。有機層を、2N塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて連続洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを得て、これを、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
【0186】
工程H: t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(223mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に、水(1.3mL)中の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液(143mg、0.67mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の勾配5〜20%酢酸エチル)によって精製し、t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。
【0187】
中間体2
【0188】
【化32】

【0189】
t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
工程A: 1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−ニトロエタノール
5℃で水酸化ナトリウム(1N、3L)及びメタノール(1500mL)に、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(350g、2.46mol)及びニトロメタン(157mL、2.9mol)のメタノール(350mL)中の溶液を、1時間かけて滴加した。次いで、反応混合物を、氷酢酸(165mL)を用いて中和した。水性後処理によって、所望のニトロアルコールを得た。
【0190】
工程B: 2−ニトロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン
デスーマーチンペルヨージナン(125g)のジクロロメタン(600mL)中の溶液を、10℃で工程Aで製造したニトロアルコール(46.3g)の溶液に30分かけて加えた。撹拌を2時間継続し、次いで、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム(300g)及びチオ硫酸ナトリウム(333g)の水(3L)中の混合物上に注ぎ入れた。所望の生成物を、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(2L)を用いて抽出した。水層を、HCl(2N、1.5L)を用いて中和し、MTBE(3L)を用いて抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製し、所望のニトロケトンを得た。
【0191】
工程C: 3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン
3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)のアセトン(60mL)中の混合物を、室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びたオイルとして得た。
【0192】
工程D: 3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(184mL)を、2−ニトロ−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノン(92.7g、461mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(156g、507mmol)中の溶液に加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の勾配0〜30%ジクロロメタン)によって精製し、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
【0193】
工程E: (2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
この化合物は、中間体1、工程Dに記載される同一方法に従って製造した。
【0194】
工程F: (2R,3S)−5−メチレン−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
この化合物は、中間体1、工程Eに記載される同一方法に従って製造した。
【0195】
工程G: t−ブチル[(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
この化合物は、中間体1、工程Fに記載される同一方法に従って製造した。
【0196】
工程H: t−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
この化合物は、中間体1、工程Gに記載される同一方法に従って製造した。
【0197】
工程I: t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
0℃でt−ブチル[(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート(10.5g)のメタノール(100mL)中の溶液に、ピリジン(7.8mL)及び四酢酸鉛(21.7g)を加えた。反応混合物を20分間撹拌した。酢酸エチルを用いる水性後処理によって粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製し、t−ブチル[(2R,3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマートを白色固体として得た。
【0198】
中間体3
【0199】
【化33】

【0200】
工程A: t−ブチル(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート
t−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(40g、216mmol)の溶液をDMF−DMA(267g、2241mmol)を用いて処理し、105℃で40分間加熱した。溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた橙色の固体を、ヘキサン(200mL)を用いて処理し、冷蔵庫中で週末にかけて冷却した。得られた褐色を帯びた黄色の固体を濾過によって回収し、乾燥させ、次の工程においてさらなる精製を行わずに使用した。
【0201】
工程B: 1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール
ヒドラジン(3mL)及びt−ブチル(3Z)−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(19.22g)のエタノール(40mL)中の溶液を、密閉管中で85℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン(160mL)及び酢酸エチル(15mL)を用いて粉砕した。得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を再度粉砕し、濾過した。合わせた固体をメタノール中の4N塩酸(250mL)を用いて処理し、6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。得られた固体を、メタノール中の4N塩酸(250mL)を用いて6時間再度処理した。濃度及び乾燥後、得られた塩酸塩を、メタノール中のアンモニア(2N、300mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(28%、30mL)を用いて処理し、濃縮乾固した。得られた固体を、メタノール(70mL)及び水(5mL)を用いて処理し、Biotage Horizon(登録商標)システム[シリカ、酢酸エチル中の勾配5〜17%メタノール(10%濃水酸化アンモニウムを含有する))で3回のバッチで精製し、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールを得た。
H NMR(500MHz,CDOD):δ4.04(d,4H);7.39(s,1H)。
【0202】
中間体4
【0203】
【化34】

【0204】
t−ブチル4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシラート
1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール(中間体3)(207g)のCHCl(1.0L)中の懸濁液に、トリエチルアミン(147mL、1058mmol)を加え、続いてさらなる漏斗によって液体ジ−t−ブチルジカルボナート(95mL、445mmol)を45分かけて加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物を分液漏斗中に移し、3×500mL 2.0N HCl、2×500mL 10%NaOH及び400mLの食塩水を用いて連続して洗浄した。次いで、混合物をNaSOで乾燥させ、蒸発させ、中間体4を褐色の固体として得た。LC−MS=210.1[M+1]。
【0205】
中間体5及び6
【0206】
【化35】

【0207】
t−ブチル2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート(5)
t−ブチル1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボキシラート(6)
温度計、機械的スターラー及び追加の漏斗を取り付けた2Lの三口フラスコに、中間体4(18.01g、86.5mmol)の無水アセトニトリル(1.0L)中の懸濁液を入れた。窒素下、懸濁液に水素化ナトリウム(オイル中、60%分散物、4.15g、104mmol)を一度に加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた白色懸濁液を氷浴中で冷却し、ヨードアセトアミド(31.95g、173mmol)を加えた。次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水(50mL)を用いてクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、希NaCl(50mL食塩水及び100mL水)及び1.0L EtOAc間に分配した。水層を2×1.0L EtOAcを用いて抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製し、20〜50%EtOAc/CHClを用いて溶出し、過剰のヨードアセトアミドを洗浄除去し、次いで、2〜10%MeOH/CHClにより、2種の生成物の混合物を得て、これを30%MeOH/COを用いて溶出することによってキラルADカラムで分離し、中間体5(あまり移動しない画分)及び中間体6(より移動する画分)を得た。LC−MS=267.32[M+1]。
【0208】
中間体7
【0209】
【化36】

【0210】
2−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル)アセトアミド
中間体5(25.04g、94mmol)のCHCl(200mL)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(100mL)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を濃縮し、25%MeOH(10%NHOH含有)/CHClを用いて中和した。次いで、残渣を、12.5〜25%MeOH(10%NHOH含有)/CHClを用いて溶出する2つの65i Biotage(登録商標)カラムで精製し、中間体7を遊離塩基として得た。LC−MS=167.10[M+1]。
【0211】
中間体8
【0212】
【化37】

【0213】
2−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル)アセトアミド
CHCl(60mL)中の中間体6(2.4g、9.01mmol)を、TFA(30mL)を用いて1.5時間処理し、粗生成物を中間体7について記載したように精製し、所望の中間体8を得た。LC−MS=167.09[M+1]。
【0214】
中間体9
【0215】
【化38】

【0216】
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−イウムトリフルオロアセタート
下、0℃で中間体4(35g、167mmol)のDMF(500mL)中の撹拌溶液に、THF(351mL、351mmol)中のナトリウムヘキサメチルジシラジドを加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、酸化イソブチレン(74.3mL、836mmol)をゆっくりと加えた。溶液を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。溶液を電子レンジ中で80℃に100分間加熱した。残渣を、0%〜6% CHCl/MeOH(10%NHOH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2種の位置異性体の混合物を得た。2種の位置異性体A及びBの混合物を、4〜40%MeOH/COを用いて溶出するChiralPak AD−Hカラムでのクロマトグラフィーによって分割し、異性体Aを速く溶出する異性体として、異性体Bを遅く溶出する異性体として得た。異性体BのH NMR(500MHz,CDOD):δ7.42(d,1H);4.42(s,2H);4.41(s,2H);4.07(s,2H);1.51(d,9H);1.16(s,6H)。LC−MS:226.27(M+1−56)。
【0217】
所望の異性体Bを、1:1 TFA/CHClを用いて1時間処理し、表題化合物を得た。H NMR(500MHz,CDOD):δ7.55(s,1H);4.43(s,2H);4.39(s,2H);4.10(s,2H);1.17(s,6H)。LC−MS:182.31(M+1)。
【0218】
【化39】

【0219】
中間体10
【0220】
【化40】

【0221】
工程A: t−ブチル2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート
【0222】
【化41】

【0223】
0℃で中間体4(20g、96mmol)のDMF(200mL)中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(4.21g、105mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、2−トリメチルシリル−エトキシメチルクロリド(SEM−Cl)(4.65mL、26.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和NHOHを用いてクエンチし、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル(500mL)を用いて希釈し、水、食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル Biotage 65i(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色のゴム質として得た。LC−MS:340.1(M+H)。
【0224】
工程B: 5−t−ブチル−3−エチル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3,5(4H)−ジカルボキシラート
【0225】
【化42】

【0226】
窒素下、−78℃でt−ブチル2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート(26g、77mmol)のTHF(400mL)中の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M、57.4mL、92mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で40分間撹拌し、エチルクロロホルマート(9.19mL、96mmol)を加え、混合物を−78℃でさらに4時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム(200mL)及び水(50mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(500mL)を用いて抽出し、食塩水(200mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜25%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルBiotage 65i(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC−MS:412.2(M+H)。
【0227】
工程C: 5−(t−ブトキシカルボニル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボン酸
【0228】
【化43】

【0229】
工程Bにおいて得られた生成物(2.2g、5.35mmol)の1,4−ジオキサン(75mL)中の撹拌混合物に、水酸化リチウム(1M、26.7mL)を加えた。反応物を35℃で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン(75mL)を用いて洗浄した。水層を水で希釈し、2N HClを用いてpH約3に酸性化し、EtOAc(2×200mL)を用いて抽出した。有機層を水、食塩水を用いて洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。LC−MS:384.2(M+H)。
【0230】
工程D: t−ブチル3−カルバモイル−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート
【0231】
【化44】

【0232】
工程Cにおいて得られた生成物(600mg、1.564mmol)のDMF(15mL)中の撹拌溶液に、DIPEA(1.366mL、7.82mmol)及び塩化アンモニウム(2.5g、46.9mmol)を加えた。30分間撹拌した後、HATU(1190mg、3.13mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素下、室温で22時間撹拌し、酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、1N塩酸(2×100mL)を用いて洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物を得た。LC−MS:383.2(M+H)。
【0233】
工程E: t−ブチル3−シアノ−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート
【0234】
【化45】

【0235】
工程Dにおいて得られた生成物(500mg、1.307mmol)のDMF(10mL)中の撹拌溶液に、塩化シアヌル(482mg、2.61mmol)を加えた。得られた混合物を、N下、室温で一晩撹拌し、飽和NaHCOを用いてクエンチし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル Biotage 40S(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を無色のゴム質として得た。LC−MS:265.1(M−Boc)。
【0236】
工程F: 2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−カルボニトリル
【0237】
【化46】

【0238】
工程Eにおいて得られた生成物(250mg、0.686mmol)のEtOH(4mL)中の撹拌溶液に、1N HCl(8mL)を加えた。得られた混合物を、窒素下、90℃で3時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、CHCl中の5〜14%MeOH(10%濃NHOH含有)を用いて溶出するシリカゲル Biotage 40S(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た。LC−MS:135.1(M+H)。
【0239】
中間体11
【0240】
【化47】

【0241】
工程A: t−ブチル3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート
【0242】
【化48】

【0243】
中間体10、工程Dにおいて得られた生成物(330mg、0.905mmol)のトルエン(10mL)中の撹拌溶液に、トリメチルチンアジド(1.86g、9.05mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素下で一晩還流し、飽和NaHCOを用いてクエンチし、EtOAc(2×150mL)及びCHCl(2×150mL)を用いて抽出した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、CHCl中の0〜4%EtOH(10%HCOH含有)を用いて溶出するシリカゲル Biotage 40S(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC−MS:408.1(M+H)。
【0244】
工程B: 3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール
【0245】
【化49】

【0246】
t−ブチル3−(1H−テトラゾール−5−イル)−2−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシラート(320mg、0.785mmol)を使用することによって、表題化合物を中間体10、工程Fについて記載したように調製した。LC−MS:178.1(M+1)。
【0247】
実施例1
【0248】
【化50】

【0249】
工程A: t−ブチル[(2R,3S,5R)−5−[2−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]カルバマート
中間体2(28.8g、88mmol)及び中間体7(14.6g、88mmol)のMeOH(1.5L)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、デカボラン(3.22g、25.4mmol)を加えた。室温で18時間撹拌したのち、反応物を濃縮し、残渣を、CHCl中の1.25%メタノール(10%NHOH含有)〜2.5%メタノール(10%NHOH含有)を用いて溶出する2つの別個の65i Biotage(登録商標)カラムで精製し、所望の生成物を得た。LC/MS=478.20[M+1]。
【0250】
工程B: 2−{5−[(3R,5S,6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル}アセトアミド
CHCl(60mL)中の、工程Aから得られた生成物(433mg、0.907mmol)を、TFA(60mL)を用いて、室温で2時間処理した。TFA/CHClを除去した後、残渣を、2.5〜5%MeOH(10%NHOH含有)/CHClを用いて溶出するシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を得た。LC−MS=378.04[M+1]。
【0251】
実施例2
【0252】
【化51】

【0253】
メチル{5−[(3R,5S,6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル}アセタート
MeOH(400mL)中、実施例1、工程Bにおいて得られた生成物(6.2g、16.44mmol)を、12M HClを用いて5分間処理した。溶媒を除去し、粗生成物を、2.5%MeOH(10%NHOH含有)/CHClを用いて溶出するシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。MS392.96(M+1)。
【0254】
実施例3
【0255】
【化52】

【0256】
{5−[(3R,5S,6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル}酢酸塩酸塩
実施例2において得られた生成物(200mg、0.406mmol)のHO(2mL)中の懸濁液に、室温で濃HCl(1.0mL)を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、100℃で1時間加熱した。塩酸及び水を除去し、表題化合物をHCl塩として得た。LC/MS=378.97[M+1]。
【0257】
実施例4
【0258】
【化53】

【0259】
2−{5−[(3R,5S,6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル}エタノール
実施例3において得られた生成物(400mg、1.019mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(154mg、4.18mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた物質を、0〜5%MeOH(10%NHOH含有)/CHClを用いて溶出するシリカゲル上で精製し、表題化合物を白色固体として得た。LC/MS=365.25[M+1]。
【0260】
実施例5
【0261】
【化54】

【0262】
1−{5−[(3R,5S、6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル}−2−メチルプロパン−2−オール
中間体9、異性体B(40.17g、105mmol)のMeOH(1184mL)中の撹拌溶液に、N下、室温で、トリエチルアミン(26.3mL、189mmol)をゆっくりと加えた。室温で45分間撹拌した後、中間体2(29.5g、90mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、デカボラン(3.30g、27.0mmol)を加えた。混合物を、室温で4時間撹拌した。残渣を、2%〜7%CHCl/MeOH(10%NHOH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、BOC保護された生成物を得た。LC−MS=493.31(M+1)。BOC保護された生成物(30g、60.9mmol)を、MeOH中の4M HCl(914mL、3654mmol)に溶解した。混合物を、室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、残渣を、2.5%〜11.5%CHCl/EtOH(10%NHOH含有)の勾配を用いて溶出するシリカゲル Biotage 65i(登録商標)カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を無色の固体として得た。H NMR(500MHz,CDOD):δ7.37(s,1H);7.18〜7.23(m,1H);7.05〜7.16(m,2H);4.24〜4.29(m,2H);4.05(s,2H);3.87(s,4H);3.40(t,J=11Hz,1H);3.01〜3.08(m,1H);2.87〜2.92(m,1H);2.46〜2.49(m,1H);1.50(qt,J=12Hz,1H);1.15(s,6H)。LC−MS=393.35(M+1)。
【0263】
実施例6
【0264】
【化55】

【0265】
1−{5−[(3R,5S,6R)−5−アミノ−6−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−5,6−ジヒドロピロロ−[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−イル}−2−メチルプロパン−2−オール
表題化合物を、実施例5について記載した方法に従い、デカボランを用いる還元的アミノ化反応にBoc脱保護された中間体9、異性体Aを使用することによって調製した。Boc−保護基の除去は、生成物をMeOH中の4M HClを用いて処理することによって達成した。H NMR(500MHz,CDOD):δ7.23(s,1H);7.18〜7.22(m,1H);7.06〜7.17(m,2H);4.27〜4.30(m,1H);4.21〜4.25(m,1H);3.99(s,4H);3.84〜3.90(m,2H);3.38(t,J=11Hz,1H);3.02〜3.09(m,1H);2.89〜2.94(m,1H);2.43〜2.47(m,1H);1.48(qt,J=11.5Hz,1H);1.17(s,6H)。LC−MS=393.09(M+1)。
【0266】
以下の実施例は、実施例1〜6において記載した方法によって調製した。
【0267】
【化56−1】

【0268】
【化56−2】

【0269】
【化56−3】

【0270】
医薬製剤の実施例
経口医薬組成物の特定の実施態様として、100mg力価錠剤は、実施例のうち任意の1種100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgからなる。活性な微晶質セルロース及びクロスカルメロースを、まずブレンドする。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって滑沢し、錠剤に圧縮する。
【0271】
本発明は、そのある特定の実施態様を参照して記載され示されているが、当業者は、手順及びプロトコールの種々の適応、変化、改変、置換、欠失又は付加を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができるということは理解されよう。例えば、上記で示される本発明の化合物を用いる適応症のいずれかについて治療されている哺乳類の応答性の変動の結果として、上記で本明細書において示された特定の投与量以外の有効な投与量を適用してよい。観察される特定の薬理学的反応は、選択された個々の活性化合物、又は本薬剤担体が存在するかどうか、並びに使用される製剤の種類及び投与様式に従って、また、それに応じて変わる場合があり、結果におけるこのように予測される変動は、本発明の目的及び実施に従って考慮されている。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は妥当である限り広く解釈されるものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、
Vは、
【化2】

からなる群から選択され:
Arは、未置換であるか又は1から5個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり;
及びRは各々独立して:
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;及び
ヘテロアリール;
からなる群から選択され;
は:
−Cアルキル;
シクロアルキル;
ヘテロシクリル;
ヘテロアリール;
シアノ;
−C(O)OC−Cアルキル;及び
−C(O)NH
からなる群から選択され:
ここで、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、未置換であるか、又は
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリル;
からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される]
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Arが、フッ素、塩素及び臭素からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Arが、2,5−ジフルオロフェニル又は2,4,5−トリフルオロフェニルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Vが:
【化3】

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
及びRが、各々、C−Cアルキルであり、ここで、アルキルは−OHで置換される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルが、各々、−OH;シアノ;−C(O)NH及び−COHからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
Vが:
【化4】

であり;
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されるフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルは、
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
Vが:
【化5】

であり;
Arが、2〜3個のフッ素原子で置換されるフェニルであり;
が、C−Cアルキルであり;
ここで、C−Cアルキルは、
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
前記ヘテロシクリルがモルホリンである、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
*で印をつけた2個の不斉炭素原子で表示された立体化学配置を有する、構造式Ia又はIbの請求項1に記載の化合物:
【化6】

又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
*で印をつけた2個の不斉炭素原子で表示された絶対立体化学配置を有する、構造式Iaの請求項10に記載の化合物:
【化7】

又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
*で印をつけた3個の不斉炭素原子で表示された立体化学配置を有する、構造式Ic及びIdの請求項10に記載の化合物:
【化8】

又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
*で印をつけた3個の不斉炭素原子で表示された絶対立体化学配置を有する、構造式Icの請求項12に記載の化合物:
【化9】

又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
Vが:
【化10】

からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項15】
及びRが、各々、C−Cアルキル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
ここで、C−Cアルキル及びシクロアルキルが、
シアノ;
−OH;
−C(O)NH
−COH;
−C(O)OC1−6アルキル;
ハロゲン;
オキソ;及び
−C(O)ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項16】
が、シアノ、C−Cアルキル及び−C(O)NHからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項17】
−Cアルキルが、−OH、−C(O)NH、−COH、−C(O)OC1−6アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項16に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項18】
【化11−1】

【化11−2】

からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項19】
請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項20】
それを必要とする哺乳類において、インスリン抵抗性、高血糖症、2型糖尿病からなる群から選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項21】
メトホルミン又はピオグリタゾンをさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。

【公表番号】特表2013−503864(P2013−503864A)
【公表日】平成25年2月4日(2013.2.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−527901(P2012−527901)
【出願日】平成22年8月23日(2010.8.23)
【国際出願番号】PCT/US2010/046270
【国際公開番号】WO2011/028455
【国際公開日】平成23年3月10日(2011.3.10)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】