糖尿病患者における使用のためのナトリウム−グルコース共輸送体１及び２の阻害剤としての６−ベンジルフェニル−２−サルファテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール誘導体
患者、特に２型糖尿病を患う患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、患者、特に２型糖尿病を患う患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２． 背景
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、血清グルコースの上昇を特徴とする障害である。この疾患を患う患者において血清グルコースを低減させる方法の１つは、腎臓におけるグルコース再吸収を阻害することによるものである。グルコースはおよそ８ｇ／ｈの速度で糸球体を通って濾過されて、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して近位尿細管でほぼ完全に再吸収されるため、腎臓はグルコースの全体的な制御において重要な役割を果たす（非特許文献１）。ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、１４個の膜貫通ドメインＳＧＬＴのうちの１つであり、糸球体で濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与する。したがって、ＳＧＬＴ２の阻害は、Ｔ２ＤＭを治療するための合理的なアプローチである（同上）。
【０００３】
多数のＳＧＬＴ２阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３を参照されたい。それらのうちの１つであるダパグリフロジンは、Ｔ２ＤＭ患者へ投与され、有望な結果をもたらしてきた。特に、１４日間の研究において化合物に対して無作為化した患者は、プラセボと比較して空腹時血漿レベルの低減及び耐糖能の改善を示した（非特許文献１、５１３頁）。１２週間の研究では、化合物に対して無作為化した患者は、プラセボと比較して、ヘモグロビンＡ１ｃの改善、或る程度の体重減少、及び収縮期血圧の或る程度の改善を示した（非特許文献２）。
【０００４】
ＳＧＬＴ２の阻害剤の発見及び開発を対象とする製薬上の努力のほとんどは、「ＳＧＬＴ２輸送体に対して選択的な阻害剤を考案することに焦点が当てられてきた」（非特許文献３）。これは、機能的ＳＧＬＴ２遺伝子を欠いているヒトが、高い尿グルコース排泄を示すことは別として、通常の生活を送っているようである一方で、ＳＧＬＴ１遺伝子突然変異を有するヒトがグルコース−ガラクトース吸収不良に苦しんでいるという事実に少なくとも部分的に基づいているようである（同上）。ヒト腎臓でのみ発現されるＳＧＬＴ２と異なり、ＳＧＬＴ１は、小腸及び心臓でも発現される（同上）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４１４，１２６号
【特許文献２】米国特許第６，５５５，５１９号
【特許文献３】米国特許第７，３９３，８３６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Komoroski, B., et al., Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9(2009)
【非特許文献２】List, J.F., et al., Diabetes Care. 32(4):650-7(2009)
【非特許文献３】Washburn, W.N., Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499,1486(2009)
【発明の概要】
【０００７】
３． 発明の概要
本発明は部分的に、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法であって、安全かつ有効な量の、式Ｉ：
【化１】
の構造も有する（その様々な置換基が本明細書中で定義される）ナトリウム−グルコース共輸送体１及び２の二重阻害剤（「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」）又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者へ投与することを含む、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法に関する。特定の実施の形態では、患者は、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤又は食欲抑制薬のような別の治療剤を同時に服用している。
【０００８】
本発明の１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿グルコースの減少をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【０００９】
本発明の特定の実施の形態では、二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、式：
【化２】
（式中、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ６Ａであり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ７Ａであり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２であり、各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの１つ又は複数で必要に応じて置換される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
特定の実施の形態では、安全かつ有効な量は、３００ｍｇ／日、又はそれ未満（例えば、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日、又はそれ未満）である。特定の患者は、糖尿病患者又は前糖尿病患者である。
【００１１】
４． 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解することができる。図面は、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験（１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量の本発明の化合物を、２型真性糖尿病を患う患者に１日１回経口投与した）から得られた結果を提示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】研究の間のプラセボ群、並びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の血漿グルコースレベルを示す図である。
【図２】研究の間に施された耐糖能試験における各群の平均結果を示す図である。
【図３】研究の間の各群の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す図である。
【図４】各群の平均恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の結果を示す図である。測定値は、研究が始まる前に、及び２７日目に再度得た。
【図５】研究の間の各群の平均食後グルコースレベルの測定値を提示する図である。
【図６】研究の間の各群の平均血漿フルクトサミンレベルの測定値を提示する図である。
【図７】研究の間のヘモグロビンＡ１ｃレベルの各群の平均パーセントの変化を提示する図である。
【図８】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均拡張期血圧の変化を示す図である。
【図９】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均収縮期血圧の変化を示す図である。
【図１０】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均動脈圧の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
５． 詳細な説明
本発明は、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験（１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の用量の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、２型真性糖尿病を患う患者に投与された）から得られた、本明細書中で提示される知見に部分的に基づいている。二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、構造：
【化３】
を有する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであった。
【００１４】
特にダパグリフロジンのような選択的ＳＧＬＴ２阻害剤に関して報告される結果と比較した場合の、臨床研究の知見の驚くべき性質は、ＳＧＬＴ２及びＳＧＬＴ１の両方を阻害する化合物の能力に起因すると考えられる。ＳＧＬＴ１の阻害は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レベルの増大に関連付けられている。例えば、Moriya, R. , et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1358-E1365(2009)を参照されたい。ＧＬＰ−１レベルの増大は、糖尿病患者における既知の利益であり、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチンを含む多数の既知の糖尿病薬は、ＧＬＰ−１分解に関与する酵素（ＤＰＰ−４）を阻害することによって機能する。
【００１５】
５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル（octyl）、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」という用語は、約７５、５０又は２５未満のＳＧＬＴ１ ＩＣ５０対ＳＧＬＴ２ ＩＣ５０の比を有する化合物を表す。
【００２５】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２９】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含み得る。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００３１】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００３４】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３５】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置であって、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用剤と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３７】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ１ ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３８】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ２ ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３９】
特に明示のない限り、「置換される」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の（しかし、これらに限定されない）原子、化学的部分又は官能基で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、置換されるという用語は、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えば、スルフィドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置であって、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、処置を意図する。
【００４２】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（such as）」という用語は、「等の（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４３】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されるアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、又は必要に応じて置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４４】
より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４５】
或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、満たされていない原子価を有することが図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線と平行した一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば、芳香族結合）を包含する。
【００４６】
５．２ 化合物
本発明は部分的に、式：
【化４】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールである）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物、並びに該化合物及び塩を使用する方法に関する。これらの化合物は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、米国特許出願公開第２００８０１１３９２２号及び同第２００８０２２１１６４号を参照されたい。
【００４７】
特定の化合物は、式：
【化５】
の化合物である。
【００４８】
幾つかの化合物は、式：
【化６】
の化合物である。
【００４９】
幾つかの化合物は、式：
【化７】
の化合物である。
【００５０】
本発明の一実施形態は、式：
【化８】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｂは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、（Ｃ（Ｒ５）２）ｐ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、又は（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキルであり、ｐは０〜３であり、ｑはそれぞれ独立して、０〜２である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００５１】
特定の化合物は、式：
【化９】
の化合物である。
【００５２】
幾つかの化合物は、式：
【化１０】
の化合物である。
【００５３】
幾つかの化合物は、式：
【化１１】
の化合物である。
【００５４】
幾つかの化合物は、式：
【化１２】
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ６Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ７Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜３であり、ｎは１〜３である）
の化合物である。
【００５５】
幾つかの化合物は、式：
【化１３】
の化合物である。
【００５６】
幾つかの化合物は、式：
【化１４】
の化合物である。
【００５７】
幾つかの化合物は、式：
【化１５】
の化合物である。
【００５８】
本発明の一実施形態は、式：
【化１６】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ３であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ８は、水素又はＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、Ｒ８Ａは、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アルコキシ若しくはアリールであり、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、ＯＲ９Ｃ若しくはＳＲ９Ｃであるか、又は一緒にＯ、Ｓ若しくはＮＲ９Ｃをもたらし、Ｒ９Ｃはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００５９】
本明細書中に開示される様々な式に関して、適用可能であれば、本発明の特定の化合物は、Ａが必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環であるようなものである。他の場合では、Ａは、必要に応じて置換される５員複素環である。幾つかの場合では、Ａは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００６０】
幾つかの場合では、Ｂは、必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される５員複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００６１】
幾つかの場合では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３である。
【００６２】
幾つかの場合では、Ｙは（Ｃ（Ｒ４）２）ｐであり、例えば、ｐは１である。幾つかの場合では、Ｙは、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、例えば、ｑはそれぞれ独立して、０又は１である。
【００６３】
幾つかの場合では、Ｒ１はＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯ２Ｒ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２である。他の場合では、Ｒ１は水素である。他の場合では、Ｒ１はＲ１Ａである。
【００６４】
幾つかの場合では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、必要に応じて置換される低級アルキル）である。
【００６５】
幾つかの場合では、Ｒ２はフルオロである。他の場合では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。
【００６６】
幾つかの場合では、Ｒ２Ａは水素である。
【００６７】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｂは水素である。
【００６８】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｃは水素である。
【００６９】
幾つかの場合では、Ｒ３は水素である。他の場合では、Ｒ３は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じて置換されるメチル）である。
【００７０】
幾つかの場合では、Ｒ４は、水素又は必要に応じて置換される低級アルキルである。
【００７１】
幾つかの場合では、Ｒ５はそれぞれ、水素又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ＣＦ３）である。
【００７２】
幾つかの場合では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ６Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ６は水素である。幾つかの場合では、Ｒ６はハロゲン（例えば、クロロ）である。幾つかの場合では、Ｒ６はヒドロキシルである。幾つかの場合では、Ｒ６はＯＲ６Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ６は必要に応じて置換されるメチル（例えば、ＣＦ３）である。
【００７３】
幾つかの場合では、Ｒ７は、水素、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ７は水素である。幾つかの場合では、Ｒ７はＣ≡ＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは例えば、必要に応じて置換される（例えば、低級アルキル又はハロゲンで）単環式アリール又は複素環である。幾つかの場合では、Ｒ７は、ＯＲ７Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ７はアセチレニル又は必要に応じて置換されるメチル若しくはエチルである。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、式：
【化１７】
の化合物である。
【００７５】
他の化合物は、式：
【化１８】
の化合物である。
【００７６】
他の化合物は、式：
【化１９】
の化合物である。
【００７７】
他の化合物は、式：
【化２０】
の化合物である。
【００７８】
他の化合物は、式：
【化２１】
の化合物である。
【００７９】
他の化合物は、式：
【化２２】
の化合物である。
【００８０】
式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｄ）の特定の化合物では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３は例えば、水素である。式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｆ）の特定の化合物では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるメチル又はエチルである。
【００８１】
本発明の特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシム；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メトキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−プロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イミダゾール−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−フェノキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−フェノキシ）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メルカプト−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−フェニル］−（４−エトキシ−フェニル）−メタノン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛（４−エトキシ−フェニル）−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−メチル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−イミノ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
Ｎ−（２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝エステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
ジエチル−ジチオカルバミン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−ヒドロキシ−３−［１−（２−メチルアミノ−エチル）−アリル］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−クロロ−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロペンチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロヘキシルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−メチル−ブチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００８２】
５．３． 使用方法
本発明は、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤（すなわち、二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤でもある上記５．２節において開示される化合物）を、それを必要とする患者へ投与することを含む、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法を包含する。
【００８３】
かかる改善を必要とする患者としては、アテローム動脈硬化症、心血管疾患、糖尿病（１型及び２型）、血液濃縮に関連した障害（例えば、血色素症、真性赤血球増加症）、高血糖症、高血圧、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、脂質障害、肥満症、腎不全（例えば、ステージ１、ステージ２又はステージ３の腎不全）及びＸ症候群のような疾患又は障害を患う者が挙げられる。特定の患者は、２型真性糖尿病を患っているか、又は２型真性糖尿病を患うリスクがある。
【００８４】
本発明の一実施形態では、投与は、患者の空腹時血漿グルコースレベルの（例えば、約５０ｍｇ／ｄｌ、５５ｍｇ／ｇｌ又は６０ｍｇ／ｄｌを超える）減少をもたらす。一実施形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。一実施形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを（例えば、約３０μｍｏｌ／ｌ、４０μｍｏｌ／ｌ又は５０μｍｏｌ／ｌよりも多く）低下させる。一実施形態では、投与は、４週間の治療の後に患者のＨｂＡ１ｃレベルを（例えば、約１．０パーセント、１．１パーセント又は１．２パーセントよりも多く）低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。一実施形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【００８５】
特定の実施形態では、患者は、別の治療剤を同時に服用している。他の治療剤としては、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤及び食欲抑制薬を含む上述の障害の治療に有用な既知の治療剤が挙げられる。
【００８６】
適切な抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質及びインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が挙げられる。
【００８７】
メグリチニドの例としては、ナテグリニド（Novartis）及びＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）が挙げられる。
【００８８】
チアゾリジンジオンの例としては、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT/P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４（Dr.Reddy/NN）又はＹＭ−４４０（Yamanouchi）が挙げられる。
【００８９】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニストの例としては、ムラグリチザル（muraglitizar）、ペリグリタザル（peliglitazar）、ＡＲ−Ｈ０３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、並びにMurakami et al, 、Diabetes 47, 1841-1847(1998)、国際公開第０１／２１６０２号及び米国特許第６，６５３，３１４号に開示されるものが挙げられる。
【００９０】
ａＰ２阻害剤の例としては、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日に出願された）及び米国特許出願第０９／５１９，０７９号（２０００年５月６日に出願された）に開示されるもの（本明細書中で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９１】
ＤＰＰ４阻害剤の例としては、シタグリプチン（Ｊａｎｉｕｖｉａ（商標）、Merck）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Novartis）、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）、ＢＭＳ−４７７１１８）、リナグリプチン（ＢＩ−１３５６）、デュトグリプチン（dutogliptin）（ＰＨＸ１１４９Ｔ）、ゲミグリプチン（LG Life Sciences）、アログリプチン（ＳＹＲ−３２２、武田）、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号、国際公開第９９／６７２７９号（PROBIODRUG）、国際公開第９９／６７２７８号（PROBIODRUG）及び国際公開第９９／６１４３１号（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル]−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような２−シアノピロリジド及び４−シアノピロリジド、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、国際公開第０１／８６８６０３号及び米国特許第６，３９５，７６７号に開示される化合物（上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９２】
抗高血糖症剤の例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されるような）、エクセナチド（Amylin／Lilly）、ＬＹ−３１５９０２（Lilly）、リラグルチド（NovoNordisk）、ＺＰ−１０（Zealand Pharmaceuticals A/S）、ＣＪＣ−１１３１（Conjuchem Inc）、及び国際公開第０３／０３３６７１号に開示される化合物が挙げられる。
【００９３】
抗高脂血症剤／脂質低下剤の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）及びＪＴＴ−７０５（Akros Pharma）のようなＣＥＴＰ阻害剤）並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
【００９４】
ＭＴＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるものが挙げられる。
【００９５】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号に開示されるようなシムバスタチン及び関連化合物が挙げられる。本明細書中で用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号及び同第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号及び同第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなビサスタチン（Shionogi-Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））、及び米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願（国際公開第８６／０３４８８号）に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願（国際公開第８６／０７０５４号）に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願公開第０１４２１４６号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号及び同第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
抗高脂血症剤の例としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−４５２２が挙げられる。
【００９７】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物の例としては、英国特許第２２０５８３７号に開示されるものが挙げられる。
【００９８】
スクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び同第４，９２４，０２４号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
【００９９】
本明細書における使用に適した更なるスクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体Ａ及びプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体の例としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール及び関連化合物（米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような）（プロブコール及びゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス、ポリセキシド）のような胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、Ｅｉｓａｉ Ｅ−５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素のＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandozの５８−０３５、American CyanamidのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるような）、第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示されるような）並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Drug of the Future 24, 9-15 (1999)（アバシミブ）；Nicolosi et al., Atherosclerosis(Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla；Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されるもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）が挙げられる。
【０１０２】
抗高脂血症剤の例としては、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤ２受容体活性の上方調節因子が挙げられる。
【０１０３】
コレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough）並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されるものが挙げられる。
【０１０４】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
【０１０５】
リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムテン（triamterene）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト）及びニトレートが挙げられる。
【０１０７】
抗肥満症剤の例としては、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、ゲラニン受容体モジュレータ、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレータ、モノアミン再取込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるＡＸＯＫＩＮＥ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Sanofi）又はＳＬＶ−３１９（Solvay））及び／又は食欲低下（anorectic）剤が挙げられる。
【０１０８】
β３アドレナリンアゴニストの例としては、ＡＪ９６７７（Takeda／Dainippon）、Ｌ７５０３５５（Merck）若しくはＣＰ３３１６４８（Pfizer）又は米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号及び同第５，４８８，０６４号に開示されるような他の既知のβ３アゴニストが挙げられる。
【０１０９】
リパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げられる。
【０１１０】
セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤（又はセロトニン受容体アゴニスト）の例としては、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）及びアキソキン（Regeneron）が挙げられる。
【０１１１】
甲状腺受容体β化合物の例としては、国際公開第９７／２１９９３号（U. Cal SF）、国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）及び英国特許第９８／２８４４２５号（KaroBio）に開示されるもののような甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
【０１１２】
モノアミン再取込み阻害剤の例としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１３】
食欲低下剤の例としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１４】
５．４． 医薬配合物
本発明は、５．３節で上述したもののような１つ又は複数の第２の活性成分と任意に組み合わせて、１つ又は複数の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１１５】
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与に適した単回単位剤形である。経口投与に好適な別々の剤形は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）を含む。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、（Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１１６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数の場合もあり）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【実施例】
【０１１７】
６．実施例
６．１ ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２：アクセッション番号Ｐ３１６３９、ＧＩ：４００３３７）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１１８】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１１９】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０マイクロリットルを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧを含有する取込み緩衝液（１００ｎＣｉ）２０マイクロリットルを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０マイクロリットル／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数することにより測定した。
【０１２０】
６．２ ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１：アクセッション番号ＮＰ＿０００３３４、ＧＩ：４５０７０３１）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１２１】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１２２】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０マイクロリットルを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧを含有する取込み緩衝液（１００ｎＣｉ）２０マイクロリットルを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０マイクロリットル／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数することにより測定した。
【０１２３】
６．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの薬理
２型真性糖尿病を患う患者（ｎ＝３６）に、１日１回、１５０ｍｇ若しくは３００ｍｇとして与えられる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの２つの経口用量のうちの１つ、又は適合するプラセボを２８日間与えた。予備データにより、プラセボと比較した場合に両方の用量レベルに関して、２８日間の投薬期間にわたって重大かつ持続的な糖尿が示された。有害事象は概して穏やかであり、全ての用量群（プラセボを含む）にわたって均一に分布しており、用量制限毒性の証拠は観察されなかった。
【０１２４】
この研究では、メトホルミンを服用中の患者は、０日目の１６日前にその薬物を取りやめて、最初の投薬日を開始した。図１に示されるように、プラセボ群並びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の空腹時血漿グルコースレベルは、その期間中、増大した。治療後、両方の治療群における患者が、空腹時血漿グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示し、４週目で、プラセボに関する１５．１ｍｇ／ｄｌと比較して、それぞれ１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量群において５３．４ｍｇ／ｄｌ及び６５．９ｍｇ／ｄｌの低減を伴った。とりわけ、３００ｍｇの用量群における患者の実質的なパーセント（４２％）は、プラセボと比較して、４週間の投薬で１０５ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコースレベルを達成した（ｐ＝０．００３７）。
【０１２５】
研究の間にわたって、患者の耐糖能を従来の様式で試験した。図２に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボ群における患者よりも高い耐糖能を示した。
【０１２６】
図３は、患者の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。ちょうど１日の治療後に、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の両方の治療群が、それらの平均血漿グルコースＡＵＣにおいて統計学的に有意な減少を示した。
【０１２７】
図４に示されるように、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に対して無作為化した患者が、プラセボと比較して改善されたインスリン感受性を示した。この図は、群の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の概要を提供する。
【０１２８】
図５に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボと比較して、食後グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示した。
【０１２９】
フルクトサミン（糖化アルブミン）は多くの場合、血糖の短期制御を評価するのに測定される。図６は、患者の平均血漿フルクトサミンレベルに対する化合物の影響を示す。
【０１３０】
図７は、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ；ＨｂＡ１ｃ）レベルにおける患者の平均パーセント変化を示す。ＨｂＡ１ｃは、長期間にわたって平均血漿グルコース濃度を特定するのに主として使用されるヘモグロビンの形態である。１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に対して無作為化された患者が、それらの平均ＨｂＡ１ｃレベルの著しい減少を示した。ちょうど４週間の投薬後に、平均パーセントＨｂＡ１ｃは、プラセボ群における０．４９と比較して、１５０ｍｇ用量群では１．１５（ｐ＝０．０３６）、及び３００ｍｇ用量群では１．２５（ｐ＝０．０１７）だけ有意に低減した。ＨｂＡ１ｃレベルは、両方の用量群における患者の半分に関して７％以下に低減し、ベースラインレベルは、それぞれ１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群及びプラセボ群に関して、８．２２％、８．５０％及び８．２０％であった。
【０１３１】
驚くべきことに、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者はまた、プラセボと比較して、２８日間の投薬の後に平均拡張期血圧及び収縮期血圧を減少させた。図８及び図９を参照されたい。また、図１０に示されるように、両方の治療群における患者の平均動脈圧もまた減少した。
【０１３２】
以下で表１に示されるように、化合物の投与はまた、患者の血清トリグリセリドレベルを低下させて、また体重減少をもたらすことが見出された：
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
これらの結果により、４週の治療期間内で、化合物の投与を受けた患者は、血糖パラメータの改善に関連付けられる血圧制御、減量及びトリグリセリドレベルの改善を示したことが実証される。
【０１３５】
上で引用した全ての刊行物（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、患者、特に２型糖尿病を患う患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２． 背景
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、血清グルコースの上昇を特徴とする障害である。この疾患を患う患者において血清グルコースを低減させる方法の１つは、腎臓におけるグルコース再吸収を阻害することによるものである。グルコースはおよそ８ｇ／ｈの速度で糸球体を通って濾過されて、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して近位尿細管でほぼ完全に再吸収されるため、腎臓はグルコースの全体的な制御において重要な役割を果たす（非特許文献１）。ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、１４個の膜貫通ドメインＳＧＬＴのうちの１つであり、糸球体で濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与する。したがって、ＳＧＬＴ２の阻害は、Ｔ２ＤＭを治療するための合理的なアプローチである（同上）。
【０００３】
多数のＳＧＬＴ２阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３を参照されたい。それらのうちの１つであるダパグリフロジンは、Ｔ２ＤＭ患者へ投与され、有望な結果をもたらしてきた。特に、１４日間の研究において化合物に対して無作為化した患者は、プラセボと比較して空腹時血漿レベルの低減及び耐糖能の改善を示した（非特許文献１、５１３頁）。１２週間の研究では、化合物に対して無作為化した患者は、プラセボと比較して、ヘモグロビンＡ１ｃの改善、或る程度の体重減少、及び収縮期血圧の或る程度の改善を示した（非特許文献２）。
【０００４】
ＳＧＬＴ２の阻害剤の発見及び開発を対象とする製薬上の努力のほとんどは、「ＳＧＬＴ２輸送体に対して選択的な阻害剤を考案することに焦点が当てられてきた」（非特許文献３）。これは、機能的ＳＧＬＴ２遺伝子を欠いているヒトが、高い尿グルコース排泄を示すことは別として、通常の生活を送っているようである一方で、ＳＧＬＴ１遺伝子突然変異を有するヒトがグルコース−ガラクトース吸収不良に苦しんでいるという事実に少なくとも部分的に基づいているようである（同上）。ヒト腎臓でのみ発現されるＳＧＬＴ２と異なり、ＳＧＬＴ１は、小腸及び心臓でも発現される（同上）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４１４，１２６号
【特許文献２】米国特許第６，５５５，５１９号
【特許文献３】米国特許第７，３９３，８３６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Komoroski, B., et al., Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9(2009)
【非特許文献２】List, J.F., et al., Diabetes Care. 32(4):650-7(2009)
【非特許文献３】Washburn, W.N., Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499,1486(2009)
【発明の概要】
【０００７】
３． 発明の概要
本発明は部分的に、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法であって、安全かつ有効な量の、式Ｉ：
【化１】
の構造も有する（その様々な置換基が本明細書中で定義される）ナトリウム−グルコース共輸送体１及び２の二重阻害剤（「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」）又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者へ投与することを含む、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法に関する。特定の実施の形態では、患者は、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤又は食欲抑制薬のような別の治療剤を同時に服用している。
【０００８】
本発明の１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿グルコースの減少をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【０００９】
本発明の特定の実施の形態では、二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、式：
【化２】
（式中、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ６Ａであり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ７Ａであり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２であり、各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの１つ又は複数で必要に応じて置換される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
特定の実施の形態では、安全かつ有効な量は、３００ｍｇ／日、又はそれ未満（例えば、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日、又はそれ未満）である。特定の患者は、糖尿病患者又は前糖尿病患者である。
【００１１】
４． 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解することができる。図面は、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験（１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量の本発明の化合物を、２型真性糖尿病を患う患者に１日１回経口投与した）から得られた結果を提示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】研究の間のプラセボ群、並びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の血漿グルコースレベルを示す図である。
【図２】研究の間に施された耐糖能試験における各群の平均結果を示す図である。
【図３】研究の間の各群の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す図である。
【図４】各群の平均恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の結果を示す図である。測定値は、研究が始まる前に、及び２７日目に再度得た。
【図５】研究の間の各群の平均食後グルコースレベルの測定値を提示する図である。
【図６】研究の間の各群の平均血漿フルクトサミンレベルの測定値を提示する図である。
【図７】研究の間のヘモグロビンＡ１ｃレベルの各群の平均パーセントの変化を提示する図である。
【図８】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均拡張期血圧の変化を示す図である。
【図９】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均収縮期血圧の変化を示す図である。
【図１０】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均動脈圧の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
５． 詳細な説明
本発明は、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験（１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の用量の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、２型真性糖尿病を患う患者に投与された）から得られた、本明細書中で提示される知見に部分的に基づいている。二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、構造：
【化３】
を有する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであった。
【００１４】
特にダパグリフロジンのような選択的ＳＧＬＴ２阻害剤に関して報告される結果と比較した場合の、臨床研究の知見の驚くべき性質は、ＳＧＬＴ２及びＳＧＬＴ１の両方を阻害する化合物の能力に起因すると考えられる。ＳＧＬＴ１の阻害は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レベルの増大に関連付けられている。例えば、Moriya, R. , et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1358-E1365(2009)を参照されたい。ＧＬＰ−１レベルの増大は、糖尿病患者における既知の利益であり、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチンを含む多数の既知の糖尿病薬は、ＧＬＰ−１分解に関与する酵素（ＤＰＰ−４）を阻害することによって機能する。
【００１５】
５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル（octyl）、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」という用語は、約７５、５０又は２５未満のＳＧＬＴ１ ＩＣ５０対ＳＧＬＴ２ ＩＣ５０の比を有する化合物を表す。
【００２５】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２９】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含み得る。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００３１】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００３４】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３５】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置であって、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用剤と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００３７】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ１ ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３８】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ２ ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００３９】
特に明示のない限り、「置換される」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の（しかし、これらに限定されない）原子、化学的部分又は官能基で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、置換されるという用語は、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えば、スルフィドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置であって、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、処置を意図する。
【００４２】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（such as）」という用語は、「等の（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００４３】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されるアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、又は必要に応じて置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４４】
より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４５】
或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、満たされていない原子価を有することが図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線と平行した一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば、芳香族結合）を包含する。
【００４６】
５．２ 化合物
本発明は部分的に、式：
【化４】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールである）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物、並びに該化合物及び塩を使用する方法に関する。これらの化合物は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、米国特許出願公開第２００８０１１３９２２号及び同第２００８０２２１１６４号を参照されたい。
【００４７】
特定の化合物は、式：
【化５】
の化合物である。
【００４８】
幾つかの化合物は、式：
【化６】
の化合物である。
【００４９】
幾つかの化合物は、式：
【化７】
の化合物である。
【００５０】
本発明の一実施形態は、式：
【化８】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｂは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、（Ｃ（Ｒ５）２）ｐ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、又は（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキルであり、ｐは０〜３であり、ｑはそれぞれ独立して、０〜２である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００５１】
特定の化合物は、式：
【化９】
の化合物である。
【００５２】
幾つかの化合物は、式：
【化１０】
の化合物である。
【００５３】
幾つかの化合物は、式：
【化１１】
の化合物である。
【００５４】
幾つかの化合物は、式：
【化１２】
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ６Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ７Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜３であり、ｎは１〜３である）
の化合物である。
【００５５】
幾つかの化合物は、式：
【化１３】
の化合物である。
【００５６】
幾つかの化合物は、式：
【化１４】
の化合物である。
【００５７】
幾つかの化合物は、式：
【化１５】
の化合物である。
【００５８】
本発明の一実施形態は、式：
【化１６】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ３であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ８は、水素又はＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、Ｒ８Ａは、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アルコキシ若しくはアリールであり、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、ＯＲ９Ｃ若しくはＳＲ９Ｃであるか、又は一緒にＯ、Ｓ若しくはＮＲ９Ｃをもたらし、Ｒ９Ｃはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００５９】
本明細書中に開示される様々な式に関して、適用可能であれば、本発明の特定の化合物は、Ａが必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環であるようなものである。他の場合では、Ａは、必要に応じて置換される５員複素環である。幾つかの場合では、Ａは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００６０】
幾つかの場合では、Ｂは、必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される５員複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００６１】
幾つかの場合では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３である。
【００６２】
幾つかの場合では、Ｙは（Ｃ（Ｒ４）２）ｐであり、例えば、ｐは１である。幾つかの場合では、Ｙは、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、例えば、ｑはそれぞれ独立して、０又は１である。
【００６３】
幾つかの場合では、Ｒ１はＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯ２Ｒ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２である。他の場合では、Ｒ１は水素である。他の場合では、Ｒ１はＲ１Ａである。
【００６４】
幾つかの場合では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、必要に応じて置換される低級アルキル）である。
【００６５】
幾つかの場合では、Ｒ２はフルオロである。他の場合では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。
【００６６】
幾つかの場合では、Ｒ２Ａは水素である。
【００６７】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｂは水素である。
【００６８】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｃは水素である。
【００６９】
幾つかの場合では、Ｒ３は水素である。他の場合では、Ｒ３は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じて置換されるメチル）である。
【００７０】
幾つかの場合では、Ｒ４は、水素又は必要に応じて置換される低級アルキルである。
【００７１】
幾つかの場合では、Ｒ５はそれぞれ、水素又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ＣＦ３）である。
【００７２】
幾つかの場合では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ６Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ６は水素である。幾つかの場合では、Ｒ６はハロゲン（例えば、クロロ）である。幾つかの場合では、Ｒ６はヒドロキシルである。幾つかの場合では、Ｒ６はＯＲ６Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ６は必要に応じて置換されるメチル（例えば、ＣＦ３）である。
【００７３】
幾つかの場合では、Ｒ７は、水素、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ７は水素である。幾つかの場合では、Ｒ７はＣ≡ＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは例えば、必要に応じて置換される（例えば、低級アルキル又はハロゲンで）単環式アリール又は複素環である。幾つかの場合では、Ｒ７は、ＯＲ７Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ７はアセチレニル又は必要に応じて置換されるメチル若しくはエチルである。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、式：
【化１７】
の化合物である。
【００７５】
他の化合物は、式：
【化１８】
の化合物である。
【００７６】
他の化合物は、式：
【化１９】
の化合物である。
【００７７】
他の化合物は、式：
【化２０】
の化合物である。
【００７８】
他の化合物は、式：
【化２１】
の化合物である。
【００７９】
他の化合物は、式：
【化２２】
の化合物である。
【００８０】
式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｄ）の特定の化合物では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３は例えば、水素である。式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｆ）の特定の化合物では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるメチル又はエチルである。
【００８１】
本発明の特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシム；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メトキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−プロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イミダゾール−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−フェノキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−フェノキシ）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メルカプト−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−フェニル］−（４−エトキシ−フェニル）−メタノン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛（４−エトキシ−フェニル）−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−メチル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−イミノ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
Ｎ−（２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝エステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
ジエチル−ジチオカルバミン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−ヒドロキシ−３−［１−（２−メチルアミノ−エチル）−アリル］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−クロロ−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロペンチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロヘキシルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−メチル−ブチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００８２】
５．３． 使用方法
本発明は、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤（すなわち、二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤でもある上記５．２節において開示される化合物）を、それを必要とする患者へ投与することを含む、患者の心血管及び／又は代謝の健康を改善する方法を包含する。
【００８３】
かかる改善を必要とする患者としては、アテローム動脈硬化症、心血管疾患、糖尿病（１型及び２型）、血液濃縮に関連した障害（例えば、血色素症、真性赤血球増加症）、高血糖症、高血圧、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、脂質障害、肥満症、腎不全（例えば、ステージ１、ステージ２又はステージ３の腎不全）及びＸ症候群のような疾患又は障害を患う者が挙げられる。特定の患者は、２型真性糖尿病を患っているか、又は２型真性糖尿病を患うリスクがある。
【００８４】
本発明の一実施形態では、投与は、患者の空腹時血漿グルコースレベルの（例えば、約５０ｍｇ／ｄｌ、５５ｍｇ／ｇｌ又は６０ｍｇ／ｄｌを超える）減少をもたらす。一実施形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。一実施形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを（例えば、約３０μｍｏｌ／ｌ、４０μｍｏｌ／ｌ又は５０μｍｏｌ／ｌよりも多く）低下させる。一実施形態では、投与は、４週間の治療の後に患者のＨｂＡ１ｃレベルを（例えば、約１．０パーセント、１．１パーセント又は１．２パーセントよりも多く）低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。一実施形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【００８５】
特定の実施形態では、患者は、別の治療剤を同時に服用している。他の治療剤としては、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤及び食欲抑制薬を含む上述の障害の治療に有用な既知の治療剤が挙げられる。
【００８６】
適切な抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質及びインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が挙げられる。
【００８７】
メグリチニドの例としては、ナテグリニド（Novartis）及びＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）が挙げられる。
【００８８】
チアゾリジンジオンの例としては、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT/P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４（Dr.Reddy/NN）又はＹＭ−４４０（Yamanouchi）が挙げられる。
【００８９】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニストの例としては、ムラグリチザル（muraglitizar）、ペリグリタザル（peliglitazar）、ＡＲ−Ｈ０３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、並びにMurakami et al, 、Diabetes 47, 1841-1847(1998)、国際公開第０１／２１６０２号及び米国特許第６，６５３，３１４号に開示されるものが挙げられる。
【００９０】
ａＰ２阻害剤の例としては、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日に出願された）及び米国特許出願第０９／５１９，０７９号（２０００年５月６日に出願された）に開示されるもの（本明細書中で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９１】
ＤＰＰ４阻害剤の例としては、シタグリプチン（Ｊａｎｉｕｖｉａ（商標）、Merck）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Novartis）、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）、ＢＭＳ−４７７１１８）、リナグリプチン（ＢＩ−１３５６）、デュトグリプチン（dutogliptin）（ＰＨＸ１１４９Ｔ）、ゲミグリプチン（LG Life Sciences）、アログリプチン（ＳＹＲ−３２２、武田）、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号、国際公開第９９／６７２７９号（PROBIODRUG）、国際公開第９９／６７２７８号（PROBIODRUG）及び国際公開第９９／６１４３１号（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル]−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような２−シアノピロリジド及び４−シアノピロリジド、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、国際公開第０１／８６８６０３号及び米国特許第６，３９５，７６７号に開示される化合物（上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【００９２】
抗高血糖症剤の例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されるような）、エクセナチド（Amylin／Lilly）、ＬＹ−３１５９０２（Lilly）、リラグルチド（NovoNordisk）、ＺＰ−１０（Zealand Pharmaceuticals A/S）、ＣＪＣ−１１３１（Conjuchem Inc）、及び国際公開第０３／０３３６７１号に開示される化合物が挙げられる。
【００９３】
抗高脂血症剤／脂質低下剤の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）及びＪＴＴ−７０５（Akros Pharma）のようなＣＥＴＰ阻害剤）並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
【００９４】
ＭＴＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるものが挙げられる。
【００９５】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号に開示されるようなシムバスタチン及び関連化合物が挙げられる。本明細書中で用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号及び同第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号及び同第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなビサスタチン（Shionogi-Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））、及び米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願（国際公開第８６／０３４８８号）に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願（国際公開第８６／０７０５４号）に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願公開第０１４２１４６号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号及び同第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
抗高脂血症剤の例としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−４５２２が挙げられる。
【００９７】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物の例としては、英国特許第２２０５８３７号に開示されるものが挙げられる。
【００９８】
スクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び同第４，９２４，０２４号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
【００９９】
本明細書における使用に適した更なるスクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体Ａ及びプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体の例としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール及び関連化合物（米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような）（プロブコール及びゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス、ポリセキシド）のような胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、Ｅｉｓａｉ Ｅ−５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素のＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandozの５８−０３５、American CyanamidのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるような）、第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示されるような）並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Drug of the Future 24, 9-15 (1999)（アバシミブ）；Nicolosi et al., Atherosclerosis(Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla；Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されるもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）が挙げられる。
【０１０２】
抗高脂血症剤の例としては、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤ２受容体活性の上方調節因子が挙げられる。
【０１０３】
コレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough）並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示されるものが挙げられる。
【０１０４】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
【０１０５】
リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムテン（triamterene）、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト）及びニトレートが挙げられる。
【０１０７】
抗肥満症剤の例としては、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、ゲラニン受容体モジュレータ、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレータ、モノアミン再取込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるＡＸＯＫＩＮＥ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Sanofi）又はＳＬＶ−３１９（Solvay））及び／又は食欲低下（anorectic）剤が挙げられる。
【０１０８】
β３アドレナリンアゴニストの例としては、ＡＪ９６７７（Takeda／Dainippon）、Ｌ７５０３５５（Merck）若しくはＣＰ３３１６４８（Pfizer）又は米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号及び同第５，４８８，０６４号に開示されるような他の既知のβ３アゴニストが挙げられる。
【０１０９】
リパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げられる。
【０１１０】
セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤（又はセロトニン受容体アゴニスト）の例としては、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）及びアキソキン（Regeneron）が挙げられる。
【０１１１】
甲状腺受容体β化合物の例としては、国際公開第９７／２１９９３号（U. Cal SF）、国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）及び英国特許第９８／２８４４２５号（KaroBio）に開示されるもののような甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
【０１１２】
モノアミン再取込み阻害剤の例としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１３】
食欲低下剤の例としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１１４】
５．４． 医薬配合物
本発明は、５．３節で上述したもののような１つ又は複数の第２の活性成分と任意に組み合わせて、１つ又は複数の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１１５】
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与に適した単回単位剤形である。経口投与に好適な別々の剤形は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）を含む。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、（Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１１６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数の場合もあり）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【実施例】
【０１１７】
６．実施例
６．１ ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２：アクセッション番号Ｐ３１６３９、ＧＩ：４００３３７）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１１８】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１１９】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０マイクロリットルを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧを含有する取込み緩衝液（１００ｎＣｉ）２０マイクロリットルを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０マイクロリットル／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数することにより測定した。
【０１２０】
６．２ ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１：アクセッション番号ＮＰ＿０００３３４、ＧＩ：４５０７０３１）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１２１】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１２２】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０マイクロリットルを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧを含有する取込み緩衝液（１００ｎＣｉ）２０マイクロリットルを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０マイクロリットル／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して放射能を計数することにより測定した。
【０１２３】
６．３ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの薬理
２型真性糖尿病を患う患者（ｎ＝３６）に、１日１回、１５０ｍｇ若しくは３００ｍｇとして与えられる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの２つの経口用量のうちの１つ、又は適合するプラセボを２８日間与えた。予備データにより、プラセボと比較した場合に両方の用量レベルに関して、２８日間の投薬期間にわたって重大かつ持続的な糖尿が示された。有害事象は概して穏やかであり、全ての用量群（プラセボを含む）にわたって均一に分布しており、用量制限毒性の証拠は観察されなかった。
【０１２４】
この研究では、メトホルミンを服用中の患者は、０日目の１６日前にその薬物を取りやめて、最初の投薬日を開始した。図１に示されるように、プラセボ群並びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の空腹時血漿グルコースレベルは、その期間中、増大した。治療後、両方の治療群における患者が、空腹時血漿グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示し、４週目で、プラセボに関する１５．１ｍｇ／ｄｌと比較して、それぞれ１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量群において５３．４ｍｇ／ｄｌ及び６５．９ｍｇ／ｄｌの低減を伴った。とりわけ、３００ｍｇの用量群における患者の実質的なパーセント（４２％）は、プラセボと比較して、４週間の投薬で１０５ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコースレベルを達成した（ｐ＝０．００３７）。
【０１２５】
研究の間にわたって、患者の耐糖能を従来の様式で試験した。図２に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボ群における患者よりも高い耐糖能を示した。
【０１２６】
図３は、患者の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。ちょうど１日の治療後に、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の両方の治療群が、それらの平均血漿グルコースＡＵＣにおいて統計学的に有意な減少を示した。
【０１２７】
図４に示されるように、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に対して無作為化した患者が、プラセボと比較して改善されたインスリン感受性を示した。この図は、群の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の概要を提供する。
【０１２８】
図５に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボと比較して、食後グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示した。
【０１２９】
フルクトサミン（糖化アルブミン）は多くの場合、血糖の短期制御を評価するのに測定される。図６は、患者の平均血漿フルクトサミンレベルに対する化合物の影響を示す。
【０１３０】
図７は、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ；ＨｂＡ１ｃ）レベルにおける患者の平均パーセント変化を示す。ＨｂＡ１ｃは、長期間にわたって平均血漿グルコース濃度を特定するのに主として使用されるヘモグロビンの形態である。１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に対して無作為化された患者が、それらの平均ＨｂＡ１ｃレベルの著しい減少を示した。ちょうど４週間の投薬後に、平均パーセントＨｂＡ１ｃは、プラセボ群における０．４９と比較して、１５０ｍｇ用量群では１．１５（ｐ＝０．０３６）、及び３００ｍｇ用量群では１．２５（ｐ＝０．０１７）だけ有意に低減した。ＨｂＡ１ｃレベルは、両方の用量群における患者の半分に関して７％以下に低減し、ベースラインレベルは、それぞれ１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群及びプラセボ群に関して、８．２２％、８．５０％及び８．２０％であった。
【０１３１】
驚くべきことに、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者はまた、プラセボと比較して、２８日間の投薬の後に平均拡張期血圧及び収縮期血圧を減少させた。図８及び図９を参照されたい。また、図１０に示されるように、両方の治療群における患者の平均動脈圧もまた減少した。
【０１３２】
以下で表１に示されるように、化合物の投与はまた、患者の血清トリグリセリドレベルを低下させて、また体重減少をもたらすことが見出された：
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
これらの結果により、４週の治療期間内で、化合物の投与を受けた患者は、血糖パラメータの改善に関連付けられる血圧制御、減量及びトリグリセリドレベルの改善を示したことが実証される。
【０１３５】
上で引用した全ての刊行物（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病患者又は前糖尿病患者の心血管又は代謝の健康を改善するのに使用するための、３００ｍｇ／日又はそれ未満の（例えば、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日、又はそれ未満の）用量の式：
【化１】
（式中、
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ６Ａであり、
Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ７Ａであり、
Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり、
各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの１つ又は複数で必要に応じて置換される）
の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記改善は、前記患者の空腹時血漿グルコースレベルが、約５０ｍｇ／ｄｌ、５５ｍｇ／ｄｌ又は６０ｍｇ／ｄｌよりも多く低下することである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記改善は、前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが、約１．０パーセント、１．１パーセント又は１．２パーセントよりも多く低下することである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記改善は、前記患者の血漿フルクトサミンレベルが、約３０μｍｏｌ／ｌ、４０μｍｏｌ／ｌ又は５０μｍｏｌ／ｌよりも多く低下することである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
改善が前記患者の血圧の低下である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記血圧が拡張期血圧である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記改善が前記患者のトリグリセリドレベルの低下である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化３】
の化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化４】
の化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ７Ａがメチル又はエチルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１Ａがメチルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記患者が、第２の治療剤を服用したか、又は第２の治療剤を同時に服用しており、該第２の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤又は食欲抑制薬である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記第２の薬剤がビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記第２の薬剤がＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、デュトグリプチン）である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１】
糖尿病患者又は前糖尿病患者の心血管又は代謝の健康を改善するのに使用するための、３００ｍｇ／日又はそれ未満の（例えば、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日、又はそれ未満の）用量の式：
【化１】
（式中、
Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ６Ａであり、
Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ７Ａであり、
Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり、
各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの１つ又は複数で必要に応じて置換される）
の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記改善は、前記患者の空腹時血漿グルコースレベルが、約５０ｍｇ／ｄｌ、５５ｍｇ／ｄｌ又は６０ｍｇ／ｄｌよりも多く低下することである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記改善は、前記患者のＨｂＡ１ｃレベルが、約１．０パーセント、１．１パーセント又は１．２パーセントよりも多く低下することである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記改善は、前記患者の血漿フルクトサミンレベルが、約３０μｍｏｌ／ｌ、４０μｍｏｌ／ｌ又は５０μｍｏｌ／ｌよりも多く低下することである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
改善が前記患者の血圧の低下である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記血圧が拡張期血圧である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記改善が前記患者のトリグリセリドレベルの低下である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化３】
の化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、式：
【化４】
の化合物である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ７Ａがメチル又はエチルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１Ａがメチルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記患者が、第２の治療剤を服用したか、又は第２の治療剤を同時に服用しており、該第２の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤／脂質低下剤、抗肥満症剤、抗高血圧剤又は食欲抑制薬である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記第２の薬剤がビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記第２の薬剤がＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、デュトグリプチン）である、請求項１５に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１３−５２１２９３（Ｐ２０１３−５２１２９３Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６１５４（Ｐ２０１２−５５６１５４）
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６５９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０９３３３
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月１日（２０１１．３．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２６５９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１０９３３３
【国際公開日】平成２３年９月９日（２０１１．９．９）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
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