糖尿病治療剤
【課題】 糖尿病治療剤の提供
【解決手段】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートは糖尿病患者に投与すると生体内のノルエピネフィリン（ＮＥ）を低下させるため、糖尿病殊にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に用いることができる。
【解決手段】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートは糖尿病患者に投与すると生体内のノルエピネフィリン（ＮＥ）を低下させるため、糖尿病殊にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式
【化１】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンという）を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病は、国内の患者数が２００〜３００万人ともいわれている。糖尿病はその発症原因から、大きくインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）とインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分類され、ＮＩＤＤＭが糖尿病患者の中で多くの割合を占めていることが報告されている。ＮＩＤＤＭでは、インスリンの分泌不全とインスリンが存在しても効きにくい状態のインスリン抵抗性がその原因として考えられている。中でもインスリン抵抗性は遺伝的な因子よりも肥満、ストレス等の環境因子が深く関与し、現代の生活環境に密接に関係している。生体内の神経伝達物質であるノルエピネフィリン（以下ＮＥという）は、環境因子が加わることにより生体内で増加し、その結果インスリン抵抗性が亢進するといわれている。しかしながら、糖尿病の薬物療法において、長時間にわたりＮＥ放出を抑制することによりインスリン抵抗性を改善する薬剤に関しては、現在まで他に報告を見ない。
【０００３】また、一般的に糖尿病には合併症と言われる各種疾患を併発することが知られ、高血圧症もその一つである。糖尿病に高血圧症が合併した場合、高血圧のない糖尿病患者に比べ、心臓血管障害や腎障害の進行速度が約４０〜７０％も速いとの報告もあり、糖尿病に伴う高血圧症の治療も降圧剤によって積極的に行われるようになった。
【０００４】一方、シルニジピンはジヒドロピリジン構造を持つ高血圧症の治療薬として広く用いられている（特公平３−１４３０７号）。シルニジピンはカルシウムＬ型チャンネルとカルシウムＮ型チャンネルに対して作用を持つカルシウム拮抗剤であり、持続的な降圧作用を示す薬剤であることが知られている（Jpn J Pharmacol 56: 225-229, 1991 ）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、インスリン抵抗性が深く関与するＮＩＤＤＭに対しては、未だ満足すべき薬剤がないのが現状で、その治療剤の出現が強く望まれている。また、高血圧症を併発した糖尿病に対してその治療にも有用な薬剤が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を行った結果、高血圧症の治療剤として知られているシルニジピンが糖尿病患者の生体内ＮＥを長時間抑制し、糖尿病の治療に用いると有効であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】シルニジピンはＮ型チャンネルに作用してＮＥの放出を抑制することが知られていたが、下記実施例に示される通り糖尿病患者に投与すると、１日に１回の投与であっても、長時間にわたって生体内のＮＥを低下させることがわかった。ＮＥは、インスリン抵抗性を起こし糖尿病の発症原因となるため、生体内のＮＥを低下させることは糖尿病の治療に有効である。シルニジピンは糖尿病患者に投与すると生体内ＮＥを極めて優位に長時間にわたって低下させることは、本発明者が初めて見出したことであり、シルニジピンを投与した患者の２４時間蓄尿中のＮＥ量の測定結果から確認することができる。また、シルニジピンはインスリン抵抗性の改善の指標となる尿中Ｃ−ペプチド（ＣＰＲ）の量を低下させることからも、糖尿病の治療に有用である。
【０００８】また、糖尿病の患者では高血圧を併発する頻度が高く、その高血圧症の治療も同時に行われている。シルニジピンは降圧作用を有し、従来高血圧症の治療に用いられてきたが、この高血圧症を併発した糖尿病患者の治療にも用いることができる。シルニジピンの降圧作用は緩徐で持続的であるために、反射性の瀕脈を起こすことが少なく、高血圧を伴う患者以外にも広く糖尿病の治療に用いることができる。
【０００９】本発明で用いるシルニジピンは、（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方法により製造される。このシルニジピンはラセミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造される。
【００１０】本発明のシルニジピンの投与量は、１日当たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇの用量の範囲で、１回又は数回の分けて投与することができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認める他の因子によって増量又は減量することができる。
【００１１】本発明のシルニジピンの投与形態は任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量で形態で混和することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
【００１２】本発明のシルニジピンの投与経路は、特に限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能である。また、糖尿病の治療に際し、悪影響を及ぼさない他剤と併用してもよい。
【００１３】本発明のシルニジピンの治療剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられる。
【００１４】
【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
【００１５】実施例１ＮＩＤＤＭ患者３５症例を対象にした。この患者３５症例内訳は、男性１３例、女性２２例（平均年齢６１．０±０．８歳）である。この患者を２群に分け、一方の群にはシルニジピン（ＣＮＰ）１０ｍｇ／１日、他方の群にはニルバジピン（ＮＶＰ）８ｍｇ／１日を経口投与した。投与前と投与後、２４時間の尿を蓄尿し、尿中のエピネフィリン（Ｕ−ＥＰ）、ノルエピネフィリン（Ｕ−ＮＥ）、ドーパミン（Ｕ−ＤＡ）及びＣ−ペプチド（Ｕ−ＣＰＲ）を測定した。また、健常人１５人についても同様に測定を行った。その結果を図１に示す。
【００１６】図１に示す通りＮＩＤＤＭ患者で亢進している生体内のＵ−ＮＥはシルニジピン投与により低下する。生体内の１日のＮＥ量の変化を反映するＵ−ＮＥを測定した結果、シルニジピンはニルバジピンに比べ優位にＵ−ＮＥを低下させ、健常人とほぼ同じ値となった。また、インスリン抵抗性の発現により生体内で亢進をしているＵ−ＣＰＲも優位に低下し、シルニジピンがインスリン抵抗性を改善していた。
【００１７】実施例２高血圧を併発し、頭痛及び意識消失発作を起こす糖尿病患者に対し、図２に示す他の併用薬とともにシルニジピン１０ｍｇ／１回／１日を投与した。３ケ月間シルニジピンを投与後、ニルバジピン４ｍｇ／２回／１日に変更した。ニバルジピン投与を４ケ月間継続したところ、起床時の頭痛の症状が見られたため、もとのシルニジピンに変更した。初回のシルニジピン投与開始から１０ケ月ほぼ１月毎に患者の２４時間の尿を蓄尿し、Ｕ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ及びＵ−ＤＡを測定した。その結果を図２に示す。
【００１８】尿中のＵ−ＮＥ量はシルニジピン投与中には、基準値よりやや高い１５０μｇ／日前後であったものが、ニルバジピン投与により最大５倍量まで増加した。頭痛の発症により、シルニジピンへ変更投与したところ、Ｕ−ＮＥ量は１５０μｇ／日前後まで低下した。ニルバジピン投与中に観察された、頭痛もシルニジピンへの変更により解消した。
【００１９】
【発明の効果】シルニジピンはＮＩＤＤＭ患者に１日１回投与すると、健常人とほぼ同じ基準値にまでＮＥを低下させた。また、インスリン抵抗性の発現により生体内で亢進をしているＣＰＲも優位に低下させた。よって、シルニジピンは糖尿病患者、殊にインスリン抵抗性を示すＮＩＤＤＭ患者の治療に有用である。また、シルニジピンは降圧作用を有するために高血圧症を併発した糖尿病患者の治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＮＩＤＤＭ患者にシルニジピン（ＣＮＰ）又はニルバジピン（ＮＶＰ）を経口投与し、２４時間の尿を蓄尿し、尿中のＵ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ、Ｕ−ＤＡ及びＵ−ＣＰＲを測定した結果を示す図である。
【図２】 高血圧を併発した糖尿病患者に対しシルニジピンとニルバジピンを交互に投与し、その患者の尿中のＵ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ及びＵ−ＤＡを１０ケ月間測定した結果を示す図である。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、構造式
【化１】
で表される（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（以下、シルニジピンという）を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病は、国内の患者数が２００〜３００万人ともいわれている。糖尿病はその発症原因から、大きくインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）とインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分類され、ＮＩＤＤＭが糖尿病患者の中で多くの割合を占めていることが報告されている。ＮＩＤＤＭでは、インスリンの分泌不全とインスリンが存在しても効きにくい状態のインスリン抵抗性がその原因として考えられている。中でもインスリン抵抗性は遺伝的な因子よりも肥満、ストレス等の環境因子が深く関与し、現代の生活環境に密接に関係している。生体内の神経伝達物質であるノルエピネフィリン（以下ＮＥという）は、環境因子が加わることにより生体内で増加し、その結果インスリン抵抗性が亢進するといわれている。しかしながら、糖尿病の薬物療法において、長時間にわたりＮＥ放出を抑制することによりインスリン抵抗性を改善する薬剤に関しては、現在まで他に報告を見ない。
【０００３】また、一般的に糖尿病には合併症と言われる各種疾患を併発することが知られ、高血圧症もその一つである。糖尿病に高血圧症が合併した場合、高血圧のない糖尿病患者に比べ、心臓血管障害や腎障害の進行速度が約４０〜７０％も速いとの報告もあり、糖尿病に伴う高血圧症の治療も降圧剤によって積極的に行われるようになった。
【０００４】一方、シルニジピンはジヒドロピリジン構造を持つ高血圧症の治療薬として広く用いられている（特公平３−１４３０７号）。シルニジピンはカルシウムＬ型チャンネルとカルシウムＮ型チャンネルに対して作用を持つカルシウム拮抗剤であり、持続的な降圧作用を示す薬剤であることが知られている（Jpn J Pharmacol 56: 225-229, 1991 ）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、インスリン抵抗性が深く関与するＮＩＤＤＭに対しては、未だ満足すべき薬剤がないのが現状で、その治療剤の出現が強く望まれている。また、高血圧症を併発した糖尿病に対してその治療にも有用な薬剤が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、鋭意研究を行った結果、高血圧症の治療剤として知られているシルニジピンが糖尿病患者の生体内ＮＥを長時間抑制し、糖尿病の治療に用いると有効であることを見出し本発明を完成した。
【０００７】シルニジピンはＮ型チャンネルに作用してＮＥの放出を抑制することが知られていたが、下記実施例に示される通り糖尿病患者に投与すると、１日に１回の投与であっても、長時間にわたって生体内のＮＥを低下させることがわかった。ＮＥは、インスリン抵抗性を起こし糖尿病の発症原因となるため、生体内のＮＥを低下させることは糖尿病の治療に有効である。シルニジピンは糖尿病患者に投与すると生体内ＮＥを極めて優位に長時間にわたって低下させることは、本発明者が初めて見出したことであり、シルニジピンを投与した患者の２４時間蓄尿中のＮＥ量の測定結果から確認することができる。また、シルニジピンはインスリン抵抗性の改善の指標となる尿中Ｃ−ペプチド（ＣＰＲ）の量を低下させることからも、糖尿病の治療に有用である。
【０００８】また、糖尿病の患者では高血圧を併発する頻度が高く、その高血圧症の治療も同時に行われている。シルニジピンは降圧作用を有し、従来高血圧症の治療に用いられてきたが、この高血圧症を併発した糖尿病患者の治療にも用いることができる。シルニジピンの降圧作用は緩徐で持続的であるために、反射性の瀕脈を起こすことが少なく、高血圧を伴う患者以外にも広く糖尿病の治療に用いることができる。
【０００９】本発明で用いるシルニジピンは、（±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方法により製造される。このシルニジピンはラセミ体であり光学異性体が存在し、そのいずれの光学活性体を用いることもできる。この光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造される。
【００１０】本発明のシルニジピンの投与量は、１日当たり有効成分１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇの用量の範囲で、１回又は数回の分けて投与することができる。その投与量は、患者の体重、症状及び当業者が認める他の因子によって増量又は減量することができる。
【００１１】本発明のシルニジピンの投与形態は任意であるが、有効成分に加えて、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量で形態で混和することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
【００１２】本発明のシルニジピンの投与経路は、特に限定されないが、好ましくは経口投与又は吸入投与される。また、皮下、筋肉、又は静脈内投与することも可能である。また、糖尿病の治療に際し、悪影響を及ぼさない他剤と併用してもよい。
【００１３】本発明のシルニジピンの治療剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、吸入液、注射液等が挙げられる。
【００１４】
【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
【００１５】実施例１ＮＩＤＤＭ患者３５症例を対象にした。この患者３５症例内訳は、男性１３例、女性２２例（平均年齢６１．０±０．８歳）である。この患者を２群に分け、一方の群にはシルニジピン（ＣＮＰ）１０ｍｇ／１日、他方の群にはニルバジピン（ＮＶＰ）８ｍｇ／１日を経口投与した。投与前と投与後、２４時間の尿を蓄尿し、尿中のエピネフィリン（Ｕ−ＥＰ）、ノルエピネフィリン（Ｕ−ＮＥ）、ドーパミン（Ｕ−ＤＡ）及びＣ−ペプチド（Ｕ−ＣＰＲ）を測定した。また、健常人１５人についても同様に測定を行った。その結果を図１に示す。
【００１６】図１に示す通りＮＩＤＤＭ患者で亢進している生体内のＵ−ＮＥはシルニジピン投与により低下する。生体内の１日のＮＥ量の変化を反映するＵ−ＮＥを測定した結果、シルニジピンはニルバジピンに比べ優位にＵ−ＮＥを低下させ、健常人とほぼ同じ値となった。また、インスリン抵抗性の発現により生体内で亢進をしているＵ−ＣＰＲも優位に低下し、シルニジピンがインスリン抵抗性を改善していた。
【００１７】実施例２高血圧を併発し、頭痛及び意識消失発作を起こす糖尿病患者に対し、図２に示す他の併用薬とともにシルニジピン１０ｍｇ／１回／１日を投与した。３ケ月間シルニジピンを投与後、ニルバジピン４ｍｇ／２回／１日に変更した。ニバルジピン投与を４ケ月間継続したところ、起床時の頭痛の症状が見られたため、もとのシルニジピンに変更した。初回のシルニジピン投与開始から１０ケ月ほぼ１月毎に患者の２４時間の尿を蓄尿し、Ｕ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ及びＵ−ＤＡを測定した。その結果を図２に示す。
【００１８】尿中のＵ−ＮＥ量はシルニジピン投与中には、基準値よりやや高い１５０μｇ／日前後であったものが、ニルバジピン投与により最大５倍量まで増加した。頭痛の発症により、シルニジピンへ変更投与したところ、Ｕ−ＮＥ量は１５０μｇ／日前後まで低下した。ニルバジピン投与中に観察された、頭痛もシルニジピンへの変更により解消した。
【００１９】
【発明の効果】シルニジピンはＮＩＤＤＭ患者に１日１回投与すると、健常人とほぼ同じ基準値にまでＮＥを低下させた。また、インスリン抵抗性の発現により生体内で亢進をしているＣＰＲも優位に低下させた。よって、シルニジピンは糖尿病患者、殊にインスリン抵抗性を示すＮＩＤＤＭ患者の治療に有用である。また、シルニジピンは降圧作用を有するために高血圧症を併発した糖尿病患者の治療にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＮＩＤＤＭ患者にシルニジピン（ＣＮＰ）又はニルバジピン（ＮＶＰ）を経口投与し、２４時間の尿を蓄尿し、尿中のＵ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ、Ｕ−ＤＡ及びＵ−ＣＰＲを測定した結果を示す図である。
【図２】 高血圧を併発した糖尿病患者に対しシルニジピンとニルバジピンを交互に投与し、その患者の尿中のＵ−ＥＰ、Ｕ−ＮＥ及びＵ−ＤＡを１０ケ月間測定した結果を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートを有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項２】 糖尿病がインスリン非依存型糖尿病である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】 高血圧症を合併した糖尿病である請求項１又は２記載の治療剤。
【請求項１】 （±）−２−メトキシエチル ３−フェニル−２−（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートを有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項２】 糖尿病がインスリン非依存型糖尿病である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】 高血圧症を合併した糖尿病である請求項１又は２記載の治療剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０００−３５１７３１（Ｐ２０００−３５１７３１Ａ）
【公開日】平成１２年１２月１９日（２０００．１２．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１１−１６０８３９
【出願日】平成１１年６月８日（１９９９．６．８）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１２年１２月１９日（２０００．１２．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１１年６月８日（１９９９．６．８）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【Ｆターム（参考）】
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