糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法
【課題】従来に比して簡便に糖代謝に関する病態の情報を提供することが可能な糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法を提供する。
【解決手段】
糖尿病診療支援装置は、多数の患者の診療データから、予めインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の複数のレベル（クラスタ）に対応するクラスタ特徴量情報を記憶しておく。糖尿病診療支援装置は、病態推定対象の患者の空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩから、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタを判別し、患者がどのレベルのクラスタに属しているかを出力する。
【解決手段】
糖尿病診療支援装置は、多数の患者の診療データから、予めインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の複数のレベル（クラスタ）に対応するクラスタ特徴量情報を記憶しておく。糖尿病診療支援装置は、病態推定対象の患者の空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩから、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタを判別し、患者がどのレベルのクラスタに属しているかを出力する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌能、インスリン感受性等の患者の糖代謝に関する情報及び糖尿病治療薬による治療効果に関する情報を提供する糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病診療においては、糖代謝に関する病態を把握することが重要である。かかる糖代謝に関する病態は、糖代謝に関する基本的指標であるインスリン分泌能及びインスリン感受性が主として使用される。また、肝糖放出能も病態把握に使用されることがある。
【０００３】
インスリン分泌能を精密に測定するためには、例えばグルコースクランプ試験の１つである高血糖クランプ試験を実施する必要がある。また、インスリン感受性を精密に測定するためには、例えば上記の高血糖クランプ試験とは異なるグルコースクランプ試験である高インスリン正常血糖クランプ試験を実施する必要がある。肝糖放出能を測定するためには、例えばグルコースを同位体でラベルするグルコーストレーサー試験を実施する必要がある。
【０００４】
特許文献１には、食事後の血糖値及び血中インスリン濃度からインスリン感受性を求める方法が開示されている。この特許文献１に開示されている方法では、グルコースクランプ試験を実施することなく、インスリン感受性が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１０−５２５３３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述したグルコースクランプ試験は、点滴と多数回の採血が必要であり、患者への負担が大きい。特許文献１に開示されている方法では、グルコースクランプ試験を実施する必要がないが、血中インスリン濃度を複数回測定する必要がある。血中インスリン濃度の測定は、血糖値の測定と比較して高コストであるため、頻繁に実施することはできない。また、グルコーストレーサー試験は同位体で標識したブドウ糖を使用するため、簡便に実施することはできない。
【０００７】
本発明は、かかる課題に鑑みてなされたものであり、従来に比して簡便に糖代謝に関する病態の情報を提供することが可能な糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述した課題を解決するために、本発明の一の態様の糖尿病診療支援装置は、少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶する記憶部と、被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付ける受付部と、前記受付部により受け付けた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定する決定手段と、前記決定手段により決定された区分に関する情報を出力する出力部と、を備える。
【０００９】
上記態様において、前記血糖値が、複数時点において測定された血糖値を含んでいてもよい。
【００１０】
上記態様において、前記血糖値が、１回の糖負荷の過程で複数回測定された血糖値を含んでいてもよい。
【００１１】
上記態様において、前記複数回測定された血糖値が、空腹時血糖値と、糖負荷から所定時間経過後に測定された血糖値とを含んでいてもよい。
【００１２】
上記態様において、前記区分は、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを、複数の集団に分類するための区分であってもよい。
【００１３】
上記態様において、前記区分を示す情報は、各区分に属する複数のデータの平均値ベクトルおよび共分散行列であってもよい。
【００１４】
本発明の一の態様の糖尿病診療支援方法は、少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶するステップと、被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付けるステップと、受け付けられた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定するステップと、決定された区分に関する情報を出力するステップと、を有する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、従来に比して簡便に糖代謝に関する病態の情報を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施の形態に係る糖尿病診療支援装置の構成を示すブロック図。
【図２】生体シミュレーションシステムの構成を示す機能ブロック図。
【図３】クラスタ特徴量抽出処理の手順を示すフローチャート。
【図４】生体シミュレーション処理の手順を示すフローチャート。
【図５】クラスタ特徴量情報のデータ構造を示す模式図。
【図６】病態推定処理の手順を示すフローチャート。
【図７】病態推定結果画面の一例を示す図。
【図８】診療データをインスリン分泌能の高さに応じてクラス分けをした結果を示すグラフ。
【図９】サンプルとした各患者のインスリン分泌能のレベル推定結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の好ましい実施の形態を、図面を参照しながら説明する。
【００１８】
［糖尿病診療支援装置の構成］
図１は、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置の構成を示すブロック図である。本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１は、コンピュータ１ａによって実現される。図１に示すように、コンピュータ１ａは、本体１１と、表示部１２と、入力部１３とを備えている。本体１１は、ＣＰＵ１１ａと、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、及び画像出力インタフェース１１ｇを備えており、ＣＰＵ１１ａ、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、および画像出力インタフェース１１ｇは、バス１１ｉによって接続されている。
【００１９】
ＣＰＵ１１ａは、ＲＡＭ１１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述する糖尿病診療支援プログラム１４ａを当該ＣＰＵ１１ａが実行することにより、コンピュータ１ａが糖尿病診療支援装置１として機能する。
【００２０】
ＲＯＭ１１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、又はＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。ＲＡＭ１１ｃは、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１ｃは、ハードディスク１１ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、ＣＰＵ１１ａがコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１ａの作業領域として利用される。
【００２１】
ハードディスク１１ｄは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いられるデータがインストールされている。糖尿病診療支援プログラム１４ａも、このハードディスク１１ｄにインストールされている。
【００２２】
また、ハードディスク１１ｄには、生体の糖代謝に関する機能をコンピュータにシミュレートさせるための生体シミュレーションプログラム１４ｂがインストールされている。生体シミュレーションプログラム１４ｂをＣＰＵ１１ａが実行することにより、コンピュータ１ａが生体シミュレーションシステムとして機能する。生体シミュレーションシステムの詳細は後述する。
【００２３】
また、ハードディスク１１ｄには、クラスタ特徴量情報１４ｃが記憶されている。クラスタ特徴量情報１４ｃは、ＣＰＵ１１ａによる糖尿病診療支援プログラム１４ａの実行に使用されるデータである。かかるクラスタ特徴量情報１４ｃの詳細については後述する。
【００２４】
読出装置１１ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、またはＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４には、糖尿病診療支援プログラム１４ａが格納されており、コンピュータ１ａが当該可搬型記録媒体１４から糖尿病診療支援プログラム１４ａを読み出し、当該糖尿病診療支援プログラム１４ａをハードディスク１１ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記糖尿病診療支援プログラム１４ａは、可搬型記録媒体１４によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記糖尿病診療支援プログラム１４ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するWindows（登録商標）等のマルチタスクオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施の形態に係る糖尿病診療支援プログラム１４ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１ｆは、例えばUSB，IEEE1394，又はRS-232C等のシリアルインタフェース、SCSI，IDE，又はIEEE1284等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力部１３が接続されており、ユーザが当該入力部１３を使用することにより、コンピュータ１ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１ｇは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成された表示部１２に接続されており、ＣＰＵ１１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部１２に出力するようになっている。表示部１２は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
＜生体シミュレーションシステム＞
次に、生体シミュレーションシステムについて説明する。生体シミュレーションシステムは、クラスタ特徴量情報の作成に使用される。
【００３０】
図２は、生体シミュレーションシステムの構成を示す機能ブロック図である。生体シミュレーションシステム２０は、診療データ入力部２１と、生体モデル２２と、生体モデル駆動部２３と、生体モデル生成部２４と、病態分析部２５とを有している。
【００３１】
ここで用いる生体モデル２２ としては、例えば、Seike al., Journal of Physiological Sciences, vol 61, 321-330 (2011)で開示されている数式（数理モデル）によって表現したものを用いることができる。
【００３２】
この数理モデルは、血漿グルコース濃度Ｇ、血漿インスリン濃度Ｉ、グルコース濃度の上昇に依存した総インスリン分泌速度ＲＩ、グルコース濃度の上昇変動に依存したインスリン分泌速度ＲＩ１、グルコース濃度の上昇に依存したインスリン分泌速度ＲＩ２、糖負荷後の肝糖放出変化速度ＲΔＳＧＯ、およびリモートインスリン（末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量）を変数とする。ここで、Ｇ（０）、Ｉ（０）は糖負荷時点での値とし、その他の値は時刻tにおける値とすると、これらの変数は、下記の微分方程式で記述される。
【数１】
ここで、式中の各パラメータは、
ｐＩ１： グルコース濃度血漿からのインスリン消失率（固定値）
ｐＩ２： グルコース濃度の上昇変動に依存したインスリン分泌感度（可変値）
ｐＩ３： 追加インスリン分泌における時定数（可変値）
ｐＩ４： 追加インスリン分泌感度（可変値）
ｐＧ１： 肝を除くインスリン非依存糖取り込み率（固定値）
ｐＧ２： リモートインスリンの消失率（固定値）
ｐＧ３： インスリン感受性（可変値）
ｐＧ４： 肝糖放出関連パラメータ（可変値）
ｐＧ５： 肝糖放出関連パラメータ（可変値）
ｋＷ： 肝糖放出関連定数（固定値）
であって、固定パラメータは患者によらず一定値に定められ、可変パラメータは各患者によって異なる値を持つことができる。
【００３３】
生体モデル駆動部２３は、生体モデル２２を用いて、生体の挙動を再現するための計算を行うための部分である。たとえば、ＭａｔＬａｂ（マスワークス社製品）又はＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）を用いて、生体モデルの挙動を計算してもよい。また、他の計算システムを用いてもよい。
【００３４】
前記生体モデル２２として前記ミニマルモデルを用いる場合は、生体モデル駆動部２３として、前記微分方程式を任意の値のパラメータと任意の時間間隔で計算できる数値計算ソフトウェアを用いることができる。
【００３５】
生体モデル生成部２４は、生体モデル駆動部２３の出力が、入力された診療データと合致するような、生体モデル２２のパラメータセットを推定するための部分である。パラメータセットの推定方法としては、公知の最少二乗法、最急降下法や遺伝的アルゴリズムを用いることができるが、これらに限るものではなく、必要に応じて他の方法を用いてもよい。
【００３６】
前記生体モデル２２として前記数理モデルを用いる場合は、第１のステップとして、前記診療データとして経口糖負荷試験時の血漿中インスリン濃度変化データを用い、前記モデル駆動部２３が出力するＩとの誤差が最少となるように、公知の最少二乗法、最急降下法や遺伝的アルゴリズムを用いて、前記パラメータのうちのｐＩ２、ｐＩ３、ｐＩ４を推定することができる。次のステップで、前記診療データとして経口糖負荷試験時の血漿中グルコース濃度変化データを用い、前期モデル駆動部２３が出力するＧとの誤差が最少となるように、同様の公知手法を用いて前記パラメータのうちのｐＧ3、ｐＧ４、ｐＧ５を推定することができる。
【００３７】
病態分析部２５は、生体モデル生成部２４が生成したパラメータセットを、糖尿病及び耐糖能異常の病態を理解するうえで重要となる３要素、「インスリン分泌能」、「インスリン感受性」、「肝糖放出能」と対応付け、あらかじめ定めた正常人のパラメータセットと比較し、異常となっているパラメータを検出することで病態を分析する。例えば、前記数理モデルのパラメータのうち、ｐＩ４を「インスリン分泌能（ここでは、追加インスリン分泌感度）」、ｐＧ３を「インスリン感受性」、ＲΔＳＧＯあるいはＲΔＳＧＯの糖負荷後一定時間の積分値を「肝糖放出能」と対応付けることができる。さらに、特定のパラメータについて、正常人のとりうる上限値と下限値を設定し、その範囲を超えた場合に異常と判定してもよい。また、正常人のパラメータの代表値と、生成された患者のパラメータの比率で正常、異常を判定することもできる。
【００３８】
＜クラスタ特徴量情報＞
ここで、クラスタ特徴量情報１４ｃについて説明する。クラスタ特徴量情報１４ｃは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能が既知の複数の患者から得られた参照データから作成される。クラスタ特徴量情報１４ｃには、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の３種類のクラスタ特徴量情報が含まれている。
【００３９】
以下、インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報の作成方法を説明する。クラスタ特徴量情報１４ｃは、コンピュータ１ａが以下のクラスタ特徴量抽出処理を実行することにより作成される。
【００４０】
図３は、クラスタ特徴量抽出処理の手順を示すフローチャートである。ユーザは、複数の患者に対して経口糖負荷試験を実施し、経口糖負荷試験の測定結果を含む複数の患者の診療データを収集する。収集される診療データとしては、経口糖負荷試験において測定された血糖値及びインスリン濃度、並びに体重を含んでいる。また、経口糖負荷試験において測定された血糖値及びインスリン濃度には、
経口糖負荷後０分、３０分、６０分、及び１２０分の４点において測定された血糖値及びインスリン濃度を含んでいる。ユーザは、収集した複数セットの診療データをコンピュータ１ａに入力し、ＣＰＵ１１ａが、入力された複数セットの診療データを受け付ける（ステップＳ１１）。
【００４１】
次にＣＰＵ１１ａは、入力された複数セットの診療データの中から１つを選択し（ステップＳ１２）、選択された診療データを用いて、生体シミュレーション処理を実行する（ステップＳ１３）。
【００４２】
図４は、生体シミュレーション処理の手順を示すフローチャートである。これは、コンピュータ１ａのＣＰＵ１１ａが生体シミュレーションプログラム１４ｂを実行することにより行われる。
【００４３】
生体シミュレーション処理において、まずＣＰＵ１１ａは、生体モデル２２のパラメータセットを初期値に設定する（ステップＳ１３１）。
【００４４】
次にＣＰＵ１１ａは、設定されたパラメータセットにより生体モデル駆動部２３に生体の挙動を再現させる（ステップＳ１３２）。続いて、ＣＰＵ１１ａは、生体モデル駆動部２３の出力データと、選択されている診療データとを比較し（ステップＳ１３３）、両者が十分に合致するか否かを判定する（ステップＳ１３４）。
【００４５】
十分に合致しない場合には（ステップＳ１３４においてＮＯ）、ＣＰＵ１１ａはパラメータセットを更新し（ステップＳ１３５）、ステップＳ１３２へ処理を戻す。
【００４６】
一方、生体モデル駆動部２３の出力データと、選択されている診療データとが十分に合致する場合には（ステップＳ１３４においてＹＥＳ）、ＣＰＵ１１ａは、その時点における生体モデル２２のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を、診療データに対応付けてハードディスク１１ｄに記憶し（ステップＳ１３６）、クラスタ特徴量抽出処理における生体シミュレーション処理の呼出アドレスに処理を戻す。
【００４７】
次にＣＰＵ１１ａは、入力された全ての診療データに対して生体シミュレーション処理を実行したか否かを判定し（ステップＳ１４）、まだ生体シミュレーション処理を実行していない診療データが残っている場合には（ステップＳ１４においてＮＯ）、ステップＳ１２へ処理を戻す。
【００４８】
ステップＳ１４において、全ての診療データに対して生体シミュレーション処理が実行されている場合（ステップＳ１４においてＹＥＳ）、ＣＰＵ１１ａは、各患者の診療データを、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれによってソートする（ステップＳ１５）。この処理では、ＣＰＵ１１ａは、各診療データを３つずつ用意し、１つ目のデータセットをインスリン分泌能の高さによってソートし、２つ目のデータセットをインスリン感受性の高さによってソートし、３つ目のデータセットを肝糖放出能によってソートする。
【００４９】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン分泌能でソートした診療データを、インスリン分泌能の高さの順に３つのクラス（高、中、低）に分割する。同様に、ＣＰＵ１１ａは、インスリン感受性でソートした診療データを、インスリン感受性の高さの順に３つのクラスに分割し、肝糖放出能でソートした診療データを、肝糖放出能の高さの順に３つのクラスに分割する（ステップＳ１６）。各クラスは、低い方から順にレベル１、２、３とラベリングされる。
【００５０】
ユーザは、入力部１３を用いて、病態の推定に使用する変数（以下、「推定用変数」という。）を指定する。推定用変数としては、糖代謝に関する測定項目（例えば、空腹時血糖値、食後（経口糖負荷後）所定時間の血糖値、空腹時インスリン濃度、食後（経口糖負荷後）所定時間のインスリン濃度、体重、ＢＭＩ等）を指定することができる。また、推定用変数としては、診療データに含まれる複数の測定項目を指定することができる。診療データに含まれていない測定項目を推定用変数として指定する場合、各診療データに当該測定項目の測定値を追加すればよい。本実施の形態では、３つの推定用変数として、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを指定することとする。ＣＰＵ１１ａは、ユーザから指定された３つの測定項目を受け付け、これらを推定用変数として選択する（ステップＳ１７）。
【００５１】
次に、ＣＰＵ１１ａは、ステップＳ１６において定義した各クラスについて、推定用変数に関する平均値ベクトル（μａ，μｂ，μｃ）及び共分散行列Σを算出し（ステップＳ１８）、処理を終了する。ステップＳ１８の処理について詳しく述べる。前述したように、インスリン分泌能について３つのクラスが、インスリン感受性について３つのクラスが、肝糖放出能について３つのクラスが、それぞれ定義されている。ステップＳ１８の処理では、これらの９のクラスのそれぞれについて、クラスに属する診療データの平均値ベクトル及び共分散行列が算出される。これらの平均値ベクトル及び共分散行列によって、クラスタ特徴量情報１４ｃが構成される。
【００５２】
上述したような方法により作成されたクラスタ特徴量情報１４ｃが、ハードディスク１１ｄに記憶されている。図５は、クラスタ特徴量情報のデータ構造を示す模式図である。クラスタ特徴量情報１４ｃには、インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報１４１と、インスリン感受性についてのクラスタ特徴量情報１４２と、肝糖放出能についてのクラスタ特徴量情報１４３とが含まれる。インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報１４１には、インスリン分泌能のレベル１のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列と、インスリン分泌能のレベル２のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列と、インスリン分泌能のレベル３のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列とが含まれる。同様に、インスリン感受性についてのクラスタ特徴量情報１４２には、インスリン感受性のレベル１〜３のそれぞれのクラスの平均値ベクトル及び共分散行列が含まれ、肝糖放出能についてのクラスタ特徴量情報１４３には、肝糖放出能のレベル１〜３のそれぞれのクラスの平均値ベクトル及び共分散行列が含まれる。
【００５３】
［糖尿病診療支援装置の動作］
次に、糖尿病診療支援装置１の動作について説明する。糖尿病診療支援装置１は、糖尿病に関する病態を推定する病態推定処理を実行することが可能である。
【００５４】
図６は、病態推定処理の手順を示すフローチャートである。病態推定処理を開始した後、ユーザは、入力部１３を用いて糖尿病に関する病態を推定する対象の患者の患者ＩＤ、患者の氏名、患者氏名のふりがな、及び病態推定用データｘを糖尿病診療支援装置１に入力する。病態推定用データｘは、糖尿病に関する病態を推定する対象の患者について測定された、推定用変数の測定項目の測定値である。本実施の形態においては、患者の空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩとされる。ユーザは、かかる病態推定用データｘをコンピュータ１ａに入力し、ＣＰＵ１１ａが、入力された病態推定用データｘを受け付ける（ステップＳ２１）。
【００５５】
次にＣＰＵ１１ａは、クラスタ特徴量情報１４ｃに基づいて、病態推定用データｘから各クラスタへのマハラノビス距離Ｄｉ（ｘ）を算出する（ステップＳ２２）。ステップＳ２２の処理を詳しく説明する。まずＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘと、インスリン分泌能のレベル１のクラスタ特徴量情報（平均値ベクトル及び共分散行列）とから、病態推定用データｘからインスリン分泌能のレベル１のクラスタへのマハラノビス距離を算出する。同様に、ＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘから、インスリン分泌能のレベル２のクラスタ、及びインスリン分泌能のレベル３のクラスタのそれぞれへの各マハラノビス距離を算出する。さらに、ＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘからインスリン感受性のレベル１〜３のクラスタそれぞれへの各マハラノビス距離を算出し、また、病態推定用データｘから肝糖放出能のレベル１〜３のクラスタそれぞれへの各マハラノビス距離を算出する。このように、ステップＳ２２においては、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて、３つずつマハラノビス距離が算出される。
【００５６】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて、マハラノビス距離が最小となるクラスタを、患者が属するクラスタとして選択する（ステップＳ２３）。つまり、インスリン分泌能のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属するインスリン分泌能のクラスタとして選択される。同様に、インスリン感受性のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属するインスリン感受性のクラスタとして選択され、肝糖放出能のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属する肝糖放出能のクラスタとして選択される。
【００５７】
次にＣＰＵ１１ａは、ステップＳ２３において選択されたクラスタに基づいて、病態推定結果画面を表示部１２に表示させ（ステップＳ２４）、病態推定処理を終了する。
【００５８】
図７は、病態推定結果画面の一例を示す図である。図に示すように、病態推定結果画面１００には、患者ＩＤを表示する領域１０１と、患者名を表示する領域１０２と、患者名のふりがなを表示する領域１０３とが設けられている。また、病態推定結果画面１００には、病態の推定結果として、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタの各レベルを示すグラフ１０４と、コメント１０５とが表示される。
【００５９】
コメント１０５は、ハードディスク１１ｄに格納されているコメントデータ１４ｄから読み出されたものが表示される。コメントデータ１４ｄは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルの組み合わせ毎に与えられる複数のコメントを含んでいる。例えば、インスリン分泌能がレベル１、インスリン感受性がレベル２、肝糖放出能がレベル３の場合には、「インスリン分泌能が不十分な病態と考えられます。インスリン感受性は保持されているものの、インスリン分泌が十分でないため、肝糖放出が亢進し、末梢での糖取り込みも低下していると推定されます。」というコメントが対応する。このように、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルのそれぞれの組み合わせに対応して、病態を説明するコメントが割り当てられており、ステップＳ２３において選択された各クラスタのレベルの組み合わせに対応するコメントが、病態推定結果画面に表示される。
【００６０】
かかる病態推定結果画面１００により、ユーザは患者の病態の推定結果、即ち、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能の各クラスタのレベルを容易に把握することができる。また、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能の各クラスタのレベルの組み合わせに応じたコメントが表示されるので、ユーザは患者がどのような病態であると考えられるのかを容易に確認することができる。ユーザは、このような病態推定結果を糖尿病の診療に役立てることができる。
【００６１】
［評価試験１］
本願出願人は、経口糖負荷試験を実施した９００人の患者の診療データを用いて、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１の性能評価試験を実施した。この評価試験においては、９００人の患者の診療データのそれぞれに対して本実施の形態に係る生体シミュレーション処理を実行し、各診療データについてインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を推定した。次に、各診療データをインスリン分泌能の高さによってソートし、インスリン分泌能の低い順にレベル１、２、３の３つのクラスに分割した。図８は、診療データをインスリン分泌能の高さに応じてクラス分けをした結果を示すグラフである。図において、十字はレベル１のデータを、三角形はレベル２のデータを、四角形はレベル３のデータを示している。本願出願人は、このようにして得られたクラスのそれぞれについて、クラスタ特徴量情報（平均値ベクトル及び共分散行列）を算出した。
【００６２】
次に本願出願人は、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩのそれぞれを一定の間隔で分割した３次元のメッシュを作成し、メッシュを構成する各データ点を、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１に入力し、各データ点のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルを推定した。図９は、各データ点のインスリン分泌能のレベル推定結果を示すグラフである。図において、ドットはレベル１と推定されたデータ点を、三角形はレベル２と推定されたデータ点を、四角形はレベル３と推定されたデータ点を示している。換言すれば、ドットの集合はレベル１のクラスタを、三角形の集合はレベル２のクラスタを、四角形の集合はレベル３のクラスタを示している。
【００６３】
下表に、本評価試験の結果を示す。下表では、生体シミュレーションによる各患者のインスリン分泌能の推定結果と、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によるインスリン分泌能の推定結果との関係を示している。表において、Ｈは、インスリン分泌能のレベルが高いことを示し、Ｍは、インスリン分泌能のレベルが中程度であることを示し、Ｌは、インスリン分泌能のレベルが低いことを示している。表に示すように、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は２３２であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は８２であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は２７である。また、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「中程度」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は１０２であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は１２０であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は１１８である。さらに、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「低い」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は１８であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は３９であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は２８３である。このように、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定されている。また、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「中程度」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「中程度」と推定されており、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「低い」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「低い」と推定されている。このように、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法による推定結果と、生体シミュレーションによる推定結果とが高い精度で一致していることが分かる。
【表１】
【００６４】
したがって、本実施形態の方法によれば、空腹時血糖値と、経口糖負荷試験によって測定可能な糖負荷後２時間血糖値と、ＢＭＩという測定が容易なパラメータを用いるのみで、被験者における糖尿病病態を推定することができる。
【００６５】
［評価試験２］
本願出願人は、経口糖負荷試験を実施後、インスリン抵抗性改善薬による治療が行なわれた３７人の患者の診療データを用いて、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１の性能評価試験を実施した。この評価試験においては、まず評価試験１で用いた９００例のうちの３７例について、評価試験１で記載の方法で、インスリン感受性が「低い」、「中程度」、「高い」の３つの区分に分類した。また、３７症例の各々について、薬物治療を６ヶ月行なった後、治療前ヘモグロビンＡ１ｃが１割以上低下していることを薬剤奏功の基準として薬物奏功したか否かを評価した。そして、インスリン感受性に基づく３つの区分のそれぞれの区分において、薬物奏功した症例の数とその割合を算出した。
【００６６】
下表に、本評価試験の結果を示す。下表では、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によるインスリン感受性の推定結果と、インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン誘導体関連薬）による治療効果との関係を示している。表に示すように、インスリン感受性が「低い」と推定された症例数は１２であり、そのうち薬物奏功した症例の数は９であり、奏功率は８３％であった。インスリン感受性が「中程度」と推定された症例数は１７であり、そのうち薬物奏功した症例数は３であり、奏功率は１８％であった。インスリン感受性が「高い」と推定された症例数は８であり、そのうち薬物奏功した症例数は２であり、奏功率は１３％であった。このように、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によって推定されたインスリン感受性が低いほど、インスリン抵抗性改善薬の奏功率が高いことが分かる。このことから、本実施形態の方法によれば、被験者属する区分として、糖尿病治療薬による治療効果が「高い」、「中程度」、「低い」という情報を提供することができる。
【表２】
【００６７】
（その他の実施の形態）
上記の実施の形態においては、患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能、及び糖尿病治療薬による治療効果を推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の何れか１つのみを推定する構成であってもよいし、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能、及び糖尿病治療薬による治療効果のうちの２つを推定する構成であってもよい。しかしながら、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を総合して判断することにより、患者の糖尿病の病態を正確に把握することができるため、患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の全てを推定する構成とすることが好ましい。上記の実施の形態においては、インスリン感受性に基き、糖尿病治療薬の治療効果を推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の何れか１つのみを推定した結果に基いて治療効果を推定する構成であってもよいし、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のうちの２つを推定した結果に基いて治療効果を推定する構成であってもよい。病態推定を行なうことなく、糖尿病治療薬による治療効果を推定する場合、糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを用いて、評価試験１における生体シミュレーションにより推定したインスリン分泌能、インスリン感受性、又は肝糖放出能の代わりに糖尿病治療薬に対する実際の治療効果を用いることで、評価試験１と同様の手順で複数の集団に分類し、治療効果を予測してもよい。
【００６８】
また、上記の実施の形態においては、クラスタ特徴量情報１４ｃを生成するために、各患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を生体シミュレーションにより推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。患者から直接測定されたインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を使用して、クラスタ特徴量情報を生成する構成としてもよい。患者からインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を測定するためには、グルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要があるが、これらの試験は患者に大きな負担を要したり、特殊な試験手順が必要となる。信頼性の高いクラスタ特徴量情報を作成するためには、多くのサンプルが必要であり、このためには多数の患者に対してグルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要があり、困難である。その点、生体シミュレーションを使用すれば、グルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要がなく、容易に多数の患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を得ることができる。
【００６９】
また、上述した実施の形態においては、ハードディスク１１ｄにインストールされた生体の糖代謝に関する機能をコンピュータにシミュレートさせるための生体シミュレーションプログラム１４ｂによってクラスタ特徴量情報を作成する例を示したが、これに限定されるものではなく、他のコンピュータによって作成したクラスタ特徴量情報を用いることもできる。
【００７０】
また、上記の実施の形態においては、病態推定用データｘからインスリン分泌能の各レベルのクラスタ、インスリン感受性の各レベルのクラスタ、及び肝糖放出能の各レベルのクラスタへのマハラノビス距離をそれぞれ算出し、かかるマハラノビス距離を用いて患者がどのクラスタ（レベル）に属するかを判断する構成について述べたが、これに限定されるものではない。クラスタの境界を示すデータを記憶しておき、対象患者の病態推定用データがどのクラスタに属するかを、クラスタの境界と病態推定用データとの位置関係から判定する構成であってもよい。例えば、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを推定用変数とする場合には、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩの３軸を有する空間内において、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて複数のクラスタを定義し、各クラスタの境界を示すデータをハードディスクに記憶しておく。病態の推定を行う際には、入力された病態推定用データとクラスタの境界とを比較し、病態推定用データがどのクラスタに属するかを判定する。
【００７１】
また、上記の実施の形態においては、推定用変数として空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを用いる構成について述べたが、これに限定されるものではない。推定用変数は、少なくとも血糖値を含み、糖代謝に関するパラメータ（測定項目）であれば、他のパラメータを設定することも可能である。糖代謝に関するパラメータとしては、空腹時血糖値、食後（経口糖負荷後）所定時間の血糖値、体重、ＢＭＩ、ヘモグロビンＡ１ｃ、収縮期血圧、拡張期血圧、ウエスト、ヒップ、年齢、性別、喫煙・飲酒の有無等が挙げられる。また、複数種類の血糖値データを推定用変数とすることも可能である。また、血糖値に加え、所定の時間の１回の採血で得られるインスリン濃度、Ｃペプチド濃度、中性脂肪、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＧＰＴ(グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、ＧＯＴ（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、クレアチニンなど、複数項目の検査値を簡便に利用できる推定用変数として用いてもよい。例えば、空腹時血糖値及び経口糖負荷後６０分血糖値を推定用変数としてもよいし、経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を推定用変数としてもよい。ただし、２以上の血糖値を推定用変数とする場合、１回の経口糖負荷（又は食事）に関する血糖値を使用する必要がある。例えば、経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を推定用変数とする場合、１回の経口糖負荷についての経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を使用しなければならない。
【００７２】
また、上記の実施の形態においては、薬剤奏功の基準を、薬物治療を６ヶ月行なった後、治療前ヘモグロビンＡ１ｃが１割以上低下していることとしたが、これに限定されるものではない。例えば、治療後のヘモグロビンＡ１ｃが６．５％以下になったか、若しくは治療によりヘモグロビンＡ１ｃが１％以上低下したかをもって薬剤が奏効したと推定することもできる。治療期間についても、例えば、３ヶ月とすることも、１年とすることもできる。
【００７３】
また、上記の実施の形態においては、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタの各レベルを示すグラフ１０４と、コメント１０５とを含む病態推定結果画面１００を出力する構成としたが、これに限定されるものではない。病態の推定結果として、上記グラフのみを表示してもよい。また、インスリン分泌能のレベルではなく、インスリン分泌能のレベルに対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を求め、このインスリン分泌指数（ＩＩ）を病態推定結果として表示することもできる。これは、例えば、インスリン分泌能のレベル毎に、対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を与えておき（例えば、レベル１に対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を０〜０．３とする等）、患者が属するインスリン分泌能のレベル（クラスタ）が判定された場合に、そのレベルに対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を表示してもよい。同様に、インスリン感受性のレベルではなく、インスリン感受性のレベルに対応するＨＯＭＡ−ＩＲを求め、このＨＯＭＡ−ＩＲを病態推定結果として表示することも可能である。
【００７４】
また、上述した実施の形態においては、１つのコンピュータ１ａのＣＰＵ１１ａに糖尿病診療支援プログラム１４ａを実行させることにより、このコンピュータ１ａを糖尿病診療支援装置１として機能させる構成について述べたが、これに限定されるものではなく、糖尿病診療支援プログラム１４ａと実質的に同一の処理を実行するための専用のハードウェア回路により糖尿病診療支援装置を構成することもできる。
【００７５】
また、上述した実施の形態においては、単一のコンピュータ１ａにより糖尿病診療支援プログラムの全ての処理を実行する構成について述べたが、これに限定されるものではなく、上述した糖尿病診療支援プログラムと同様の処理を、複数の装置（コンピュータ）により分散して実行する分散システムとすることも可能である。
【符号の説明】
【００７６】
１ 糖尿病診療支援装置
１ａ コンピュータ
１１ 本体
１２ 画像表示部
１３ 入力部
１１ｄ ハードディスク
１１ｇ 画像出力インタフェース
１１ｅ 読出装置
１１ｆ 入出力インタフェース
１４ 可搬型記録媒体
１４ａ 糖尿病診療支援プログラム
１００ 病態推定結果画面
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌能、インスリン感受性等の患者の糖代謝に関する情報及び糖尿病治療薬による治療効果に関する情報を提供する糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病診療においては、糖代謝に関する病態を把握することが重要である。かかる糖代謝に関する病態は、糖代謝に関する基本的指標であるインスリン分泌能及びインスリン感受性が主として使用される。また、肝糖放出能も病態把握に使用されることがある。
【０００３】
インスリン分泌能を精密に測定するためには、例えばグルコースクランプ試験の１つである高血糖クランプ試験を実施する必要がある。また、インスリン感受性を精密に測定するためには、例えば上記の高血糖クランプ試験とは異なるグルコースクランプ試験である高インスリン正常血糖クランプ試験を実施する必要がある。肝糖放出能を測定するためには、例えばグルコースを同位体でラベルするグルコーストレーサー試験を実施する必要がある。
【０００４】
特許文献１には、食事後の血糖値及び血中インスリン濃度からインスリン感受性を求める方法が開示されている。この特許文献１に開示されている方法では、グルコースクランプ試験を実施することなく、インスリン感受性が求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１０−５２５３３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述したグルコースクランプ試験は、点滴と多数回の採血が必要であり、患者への負担が大きい。特許文献１に開示されている方法では、グルコースクランプ試験を実施する必要がないが、血中インスリン濃度を複数回測定する必要がある。血中インスリン濃度の測定は、血糖値の測定と比較して高コストであるため、頻繁に実施することはできない。また、グルコーストレーサー試験は同位体で標識したブドウ糖を使用するため、簡便に実施することはできない。
【０００７】
本発明は、かかる課題に鑑みてなされたものであり、従来に比して簡便に糖代謝に関する病態の情報を提供することが可能な糖尿病診療支援装置及び糖尿病診療支援方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述した課題を解決するために、本発明の一の態様の糖尿病診療支援装置は、少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶する記憶部と、被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付ける受付部と、前記受付部により受け付けた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定する決定手段と、前記決定手段により決定された区分に関する情報を出力する出力部と、を備える。
【０００９】
上記態様において、前記血糖値が、複数時点において測定された血糖値を含んでいてもよい。
【００１０】
上記態様において、前記血糖値が、１回の糖負荷の過程で複数回測定された血糖値を含んでいてもよい。
【００１１】
上記態様において、前記複数回測定された血糖値が、空腹時血糖値と、糖負荷から所定時間経過後に測定された血糖値とを含んでいてもよい。
【００１２】
上記態様において、前記区分は、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを、複数の集団に分類するための区分であってもよい。
【００１３】
上記態様において、前記区分を示す情報は、各区分に属する複数のデータの平均値ベクトルおよび共分散行列であってもよい。
【００１４】
本発明の一の態様の糖尿病診療支援方法は、少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶するステップと、被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付けるステップと、受け付けられた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定するステップと、決定された区分に関する情報を出力するステップと、を有する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、従来に比して簡便に糖代謝に関する病態の情報を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施の形態に係る糖尿病診療支援装置の構成を示すブロック図。
【図２】生体シミュレーションシステムの構成を示す機能ブロック図。
【図３】クラスタ特徴量抽出処理の手順を示すフローチャート。
【図４】生体シミュレーション処理の手順を示すフローチャート。
【図５】クラスタ特徴量情報のデータ構造を示す模式図。
【図６】病態推定処理の手順を示すフローチャート。
【図７】病態推定結果画面の一例を示す図。
【図８】診療データをインスリン分泌能の高さに応じてクラス分けをした結果を示すグラフ。
【図９】サンプルとした各患者のインスリン分泌能のレベル推定結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の好ましい実施の形態を、図面を参照しながら説明する。
【００１８】
［糖尿病診療支援装置の構成］
図１は、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置の構成を示すブロック図である。本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１は、コンピュータ１ａによって実現される。図１に示すように、コンピュータ１ａは、本体１１と、表示部１２と、入力部１３とを備えている。本体１１は、ＣＰＵ１１ａと、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、及び画像出力インタフェース１１ｇを備えており、ＣＰＵ１１ａ、ＲＯＭ１１ｂ、ＲＡＭ１１ｃ、ハードディスク１１ｄ、読出装置１１ｅ、入出力インタフェース１１ｆ、および画像出力インタフェース１１ｇは、バス１１ｉによって接続されている。
【００１９】
ＣＰＵ１１ａは、ＲＡＭ１１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述する糖尿病診療支援プログラム１４ａを当該ＣＰＵ１１ａが実行することにより、コンピュータ１ａが糖尿病診療支援装置１として機能する。
【００２０】
ＲＯＭ１１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、又はＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。ＲＡＭ１１ｃは、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１ｃは、ハードディスク１１ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、ＣＰＵ１１ａがコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１ａの作業領域として利用される。
【００２１】
ハードディスク１１ｄは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いられるデータがインストールされている。糖尿病診療支援プログラム１４ａも、このハードディスク１１ｄにインストールされている。
【００２２】
また、ハードディスク１１ｄには、生体の糖代謝に関する機能をコンピュータにシミュレートさせるための生体シミュレーションプログラム１４ｂがインストールされている。生体シミュレーションプログラム１４ｂをＣＰＵ１１ａが実行することにより、コンピュータ１ａが生体シミュレーションシステムとして機能する。生体シミュレーションシステムの詳細は後述する。
【００２３】
また、ハードディスク１１ｄには、クラスタ特徴量情報１４ｃが記憶されている。クラスタ特徴量情報１４ｃは、ＣＰＵ１１ａによる糖尿病診療支援プログラム１４ａの実行に使用されるデータである。かかるクラスタ特徴量情報１４ｃの詳細については後述する。
【００２４】
読出装置１１ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、またはＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４には、糖尿病診療支援プログラム１４ａが格納されており、コンピュータ１ａが当該可搬型記録媒体１４から糖尿病診療支援プログラム１４ａを読み出し、当該糖尿病診療支援プログラム１４ａをハードディスク１１ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記糖尿病診療支援プログラム１４ａは、可搬型記録媒体１４によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記糖尿病診療支援プログラム１４ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するWindows（登録商標）等のマルチタスクオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施の形態に係る糖尿病診療支援プログラム１４ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１ｆは、例えばUSB，IEEE1394，又はRS-232C等のシリアルインタフェース、SCSI，IDE，又はIEEE1284等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力部１３が接続されており、ユーザが当該入力部１３を使用することにより、コンピュータ１ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１ｇは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成された表示部１２に接続されており、ＣＰＵ１１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部１２に出力するようになっている。表示部１２は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
＜生体シミュレーションシステム＞
次に、生体シミュレーションシステムについて説明する。生体シミュレーションシステムは、クラスタ特徴量情報の作成に使用される。
【００３０】
図２は、生体シミュレーションシステムの構成を示す機能ブロック図である。生体シミュレーションシステム２０は、診療データ入力部２１と、生体モデル２２と、生体モデル駆動部２３と、生体モデル生成部２４と、病態分析部２５とを有している。
【００３１】
ここで用いる生体モデル２２ としては、例えば、Seike al., Journal of Physiological Sciences, vol 61, 321-330 (2011)で開示されている数式（数理モデル）によって表現したものを用いることができる。
【００３２】
この数理モデルは、血漿グルコース濃度Ｇ、血漿インスリン濃度Ｉ、グルコース濃度の上昇に依存した総インスリン分泌速度ＲＩ、グルコース濃度の上昇変動に依存したインスリン分泌速度ＲＩ１、グルコース濃度の上昇に依存したインスリン分泌速度ＲＩ２、糖負荷後の肝糖放出変化速度ＲΔＳＧＯ、およびリモートインスリン（末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量）を変数とする。ここで、Ｇ（０）、Ｉ（０）は糖負荷時点での値とし、その他の値は時刻tにおける値とすると、これらの変数は、下記の微分方程式で記述される。
【数１】
ここで、式中の各パラメータは、
ｐＩ１： グルコース濃度血漿からのインスリン消失率（固定値）
ｐＩ２： グルコース濃度の上昇変動に依存したインスリン分泌感度（可変値）
ｐＩ３： 追加インスリン分泌における時定数（可変値）
ｐＩ４： 追加インスリン分泌感度（可変値）
ｐＧ１： 肝を除くインスリン非依存糖取り込み率（固定値）
ｐＧ２： リモートインスリンの消失率（固定値）
ｐＧ３： インスリン感受性（可変値）
ｐＧ４： 肝糖放出関連パラメータ（可変値）
ｐＧ５： 肝糖放出関連パラメータ（可変値）
ｋＷ： 肝糖放出関連定数（固定値）
であって、固定パラメータは患者によらず一定値に定められ、可変パラメータは各患者によって異なる値を持つことができる。
【００３３】
生体モデル駆動部２３は、生体モデル２２を用いて、生体の挙動を再現するための計算を行うための部分である。たとえば、ＭａｔＬａｂ（マスワークス社製品）又はＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）を用いて、生体モデルの挙動を計算してもよい。また、他の計算システムを用いてもよい。
【００３４】
前記生体モデル２２として前記ミニマルモデルを用いる場合は、生体モデル駆動部２３として、前記微分方程式を任意の値のパラメータと任意の時間間隔で計算できる数値計算ソフトウェアを用いることができる。
【００３５】
生体モデル生成部２４は、生体モデル駆動部２３の出力が、入力された診療データと合致するような、生体モデル２２のパラメータセットを推定するための部分である。パラメータセットの推定方法としては、公知の最少二乗法、最急降下法や遺伝的アルゴリズムを用いることができるが、これらに限るものではなく、必要に応じて他の方法を用いてもよい。
【００３６】
前記生体モデル２２として前記数理モデルを用いる場合は、第１のステップとして、前記診療データとして経口糖負荷試験時の血漿中インスリン濃度変化データを用い、前記モデル駆動部２３が出力するＩとの誤差が最少となるように、公知の最少二乗法、最急降下法や遺伝的アルゴリズムを用いて、前記パラメータのうちのｐＩ２、ｐＩ３、ｐＩ４を推定することができる。次のステップで、前記診療データとして経口糖負荷試験時の血漿中グルコース濃度変化データを用い、前期モデル駆動部２３が出力するＧとの誤差が最少となるように、同様の公知手法を用いて前記パラメータのうちのｐＧ3、ｐＧ４、ｐＧ５を推定することができる。
【００３７】
病態分析部２５は、生体モデル生成部２４が生成したパラメータセットを、糖尿病及び耐糖能異常の病態を理解するうえで重要となる３要素、「インスリン分泌能」、「インスリン感受性」、「肝糖放出能」と対応付け、あらかじめ定めた正常人のパラメータセットと比較し、異常となっているパラメータを検出することで病態を分析する。例えば、前記数理モデルのパラメータのうち、ｐＩ４を「インスリン分泌能（ここでは、追加インスリン分泌感度）」、ｐＧ３を「インスリン感受性」、ＲΔＳＧＯあるいはＲΔＳＧＯの糖負荷後一定時間の積分値を「肝糖放出能」と対応付けることができる。さらに、特定のパラメータについて、正常人のとりうる上限値と下限値を設定し、その範囲を超えた場合に異常と判定してもよい。また、正常人のパラメータの代表値と、生成された患者のパラメータの比率で正常、異常を判定することもできる。
【００３８】
＜クラスタ特徴量情報＞
ここで、クラスタ特徴量情報１４ｃについて説明する。クラスタ特徴量情報１４ｃは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能が既知の複数の患者から得られた参照データから作成される。クラスタ特徴量情報１４ｃには、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の３種類のクラスタ特徴量情報が含まれている。
【００３９】
以下、インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報の作成方法を説明する。クラスタ特徴量情報１４ｃは、コンピュータ１ａが以下のクラスタ特徴量抽出処理を実行することにより作成される。
【００４０】
図３は、クラスタ特徴量抽出処理の手順を示すフローチャートである。ユーザは、複数の患者に対して経口糖負荷試験を実施し、経口糖負荷試験の測定結果を含む複数の患者の診療データを収集する。収集される診療データとしては、経口糖負荷試験において測定された血糖値及びインスリン濃度、並びに体重を含んでいる。また、経口糖負荷試験において測定された血糖値及びインスリン濃度には、
経口糖負荷後０分、３０分、６０分、及び１２０分の４点において測定された血糖値及びインスリン濃度を含んでいる。ユーザは、収集した複数セットの診療データをコンピュータ１ａに入力し、ＣＰＵ１１ａが、入力された複数セットの診療データを受け付ける（ステップＳ１１）。
【００４１】
次にＣＰＵ１１ａは、入力された複数セットの診療データの中から１つを選択し（ステップＳ１２）、選択された診療データを用いて、生体シミュレーション処理を実行する（ステップＳ１３）。
【００４２】
図４は、生体シミュレーション処理の手順を示すフローチャートである。これは、コンピュータ１ａのＣＰＵ１１ａが生体シミュレーションプログラム１４ｂを実行することにより行われる。
【００４３】
生体シミュレーション処理において、まずＣＰＵ１１ａは、生体モデル２２のパラメータセットを初期値に設定する（ステップＳ１３１）。
【００４４】
次にＣＰＵ１１ａは、設定されたパラメータセットにより生体モデル駆動部２３に生体の挙動を再現させる（ステップＳ１３２）。続いて、ＣＰＵ１１ａは、生体モデル駆動部２３の出力データと、選択されている診療データとを比較し（ステップＳ１３３）、両者が十分に合致するか否かを判定する（ステップＳ１３４）。
【００４５】
十分に合致しない場合には（ステップＳ１３４においてＮＯ）、ＣＰＵ１１ａはパラメータセットを更新し（ステップＳ１３５）、ステップＳ１３２へ処理を戻す。
【００４６】
一方、生体モデル駆動部２３の出力データと、選択されている診療データとが十分に合致する場合には（ステップＳ１３４においてＹＥＳ）、ＣＰＵ１１ａは、その時点における生体モデル２２のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を、診療データに対応付けてハードディスク１１ｄに記憶し（ステップＳ１３６）、クラスタ特徴量抽出処理における生体シミュレーション処理の呼出アドレスに処理を戻す。
【００４７】
次にＣＰＵ１１ａは、入力された全ての診療データに対して生体シミュレーション処理を実行したか否かを判定し（ステップＳ１４）、まだ生体シミュレーション処理を実行していない診療データが残っている場合には（ステップＳ１４においてＮＯ）、ステップＳ１２へ処理を戻す。
【００４８】
ステップＳ１４において、全ての診療データに対して生体シミュレーション処理が実行されている場合（ステップＳ１４においてＹＥＳ）、ＣＰＵ１１ａは、各患者の診療データを、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれによってソートする（ステップＳ１５）。この処理では、ＣＰＵ１１ａは、各診療データを３つずつ用意し、１つ目のデータセットをインスリン分泌能の高さによってソートし、２つ目のデータセットをインスリン感受性の高さによってソートし、３つ目のデータセットを肝糖放出能によってソートする。
【００４９】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン分泌能でソートした診療データを、インスリン分泌能の高さの順に３つのクラス（高、中、低）に分割する。同様に、ＣＰＵ１１ａは、インスリン感受性でソートした診療データを、インスリン感受性の高さの順に３つのクラスに分割し、肝糖放出能でソートした診療データを、肝糖放出能の高さの順に３つのクラスに分割する（ステップＳ１６）。各クラスは、低い方から順にレベル１、２、３とラベリングされる。
【００５０】
ユーザは、入力部１３を用いて、病態の推定に使用する変数（以下、「推定用変数」という。）を指定する。推定用変数としては、糖代謝に関する測定項目（例えば、空腹時血糖値、食後（経口糖負荷後）所定時間の血糖値、空腹時インスリン濃度、食後（経口糖負荷後）所定時間のインスリン濃度、体重、ＢＭＩ等）を指定することができる。また、推定用変数としては、診療データに含まれる複数の測定項目を指定することができる。診療データに含まれていない測定項目を推定用変数として指定する場合、各診療データに当該測定項目の測定値を追加すればよい。本実施の形態では、３つの推定用変数として、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを指定することとする。ＣＰＵ１１ａは、ユーザから指定された３つの測定項目を受け付け、これらを推定用変数として選択する（ステップＳ１７）。
【００５１】
次に、ＣＰＵ１１ａは、ステップＳ１６において定義した各クラスについて、推定用変数に関する平均値ベクトル（μａ，μｂ，μｃ）及び共分散行列Σを算出し（ステップＳ１８）、処理を終了する。ステップＳ１８の処理について詳しく述べる。前述したように、インスリン分泌能について３つのクラスが、インスリン感受性について３つのクラスが、肝糖放出能について３つのクラスが、それぞれ定義されている。ステップＳ１８の処理では、これらの９のクラスのそれぞれについて、クラスに属する診療データの平均値ベクトル及び共分散行列が算出される。これらの平均値ベクトル及び共分散行列によって、クラスタ特徴量情報１４ｃが構成される。
【００５２】
上述したような方法により作成されたクラスタ特徴量情報１４ｃが、ハードディスク１１ｄに記憶されている。図５は、クラスタ特徴量情報のデータ構造を示す模式図である。クラスタ特徴量情報１４ｃには、インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報１４１と、インスリン感受性についてのクラスタ特徴量情報１４２と、肝糖放出能についてのクラスタ特徴量情報１４３とが含まれる。インスリン分泌能についてのクラスタ特徴量情報１４１には、インスリン分泌能のレベル１のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列と、インスリン分泌能のレベル２のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列と、インスリン分泌能のレベル３のクラスの平均値ベクトル及び共分散行列とが含まれる。同様に、インスリン感受性についてのクラスタ特徴量情報１４２には、インスリン感受性のレベル１〜３のそれぞれのクラスの平均値ベクトル及び共分散行列が含まれ、肝糖放出能についてのクラスタ特徴量情報１４３には、肝糖放出能のレベル１〜３のそれぞれのクラスの平均値ベクトル及び共分散行列が含まれる。
【００５３】
［糖尿病診療支援装置の動作］
次に、糖尿病診療支援装置１の動作について説明する。糖尿病診療支援装置１は、糖尿病に関する病態を推定する病態推定処理を実行することが可能である。
【００５４】
図６は、病態推定処理の手順を示すフローチャートである。病態推定処理を開始した後、ユーザは、入力部１３を用いて糖尿病に関する病態を推定する対象の患者の患者ＩＤ、患者の氏名、患者氏名のふりがな、及び病態推定用データｘを糖尿病診療支援装置１に入力する。病態推定用データｘは、糖尿病に関する病態を推定する対象の患者について測定された、推定用変数の測定項目の測定値である。本実施の形態においては、患者の空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩとされる。ユーザは、かかる病態推定用データｘをコンピュータ１ａに入力し、ＣＰＵ１１ａが、入力された病態推定用データｘを受け付ける（ステップＳ２１）。
【００５５】
次にＣＰＵ１１ａは、クラスタ特徴量情報１４ｃに基づいて、病態推定用データｘから各クラスタへのマハラノビス距離Ｄｉ（ｘ）を算出する（ステップＳ２２）。ステップＳ２２の処理を詳しく説明する。まずＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘと、インスリン分泌能のレベル１のクラスタ特徴量情報（平均値ベクトル及び共分散行列）とから、病態推定用データｘからインスリン分泌能のレベル１のクラスタへのマハラノビス距離を算出する。同様に、ＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘから、インスリン分泌能のレベル２のクラスタ、及びインスリン分泌能のレベル３のクラスタのそれぞれへの各マハラノビス距離を算出する。さらに、ＣＰＵ１１ａは、病態推定用データｘからインスリン感受性のレベル１〜３のクラスタそれぞれへの各マハラノビス距離を算出し、また、病態推定用データｘから肝糖放出能のレベル１〜３のクラスタそれぞれへの各マハラノビス距離を算出する。このように、ステップＳ２２においては、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて、３つずつマハラノビス距離が算出される。
【００５６】
次にＣＰＵ１１ａは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて、マハラノビス距離が最小となるクラスタを、患者が属するクラスタとして選択する（ステップＳ２３）。つまり、インスリン分泌能のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属するインスリン分泌能のクラスタとして選択される。同様に、インスリン感受性のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属するインスリン感受性のクラスタとして選択され、肝糖放出能のレベル１〜３のクラスタのうち、マハラノビス距離が最小のクラスタが、当該患者が属する肝糖放出能のクラスタとして選択される。
【００５７】
次にＣＰＵ１１ａは、ステップＳ２３において選択されたクラスタに基づいて、病態推定結果画面を表示部１２に表示させ（ステップＳ２４）、病態推定処理を終了する。
【００５８】
図７は、病態推定結果画面の一例を示す図である。図に示すように、病態推定結果画面１００には、患者ＩＤを表示する領域１０１と、患者名を表示する領域１０２と、患者名のふりがなを表示する領域１０３とが設けられている。また、病態推定結果画面１００には、病態の推定結果として、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタの各レベルを示すグラフ１０４と、コメント１０５とが表示される。
【００５９】
コメント１０５は、ハードディスク１１ｄに格納されているコメントデータ１４ｄから読み出されたものが表示される。コメントデータ１４ｄは、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルの組み合わせ毎に与えられる複数のコメントを含んでいる。例えば、インスリン分泌能がレベル１、インスリン感受性がレベル２、肝糖放出能がレベル３の場合には、「インスリン分泌能が不十分な病態と考えられます。インスリン感受性は保持されているものの、インスリン分泌が十分でないため、肝糖放出が亢進し、末梢での糖取り込みも低下していると推定されます。」というコメントが対応する。このように、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルのそれぞれの組み合わせに対応して、病態を説明するコメントが割り当てられており、ステップＳ２３において選択された各クラスタのレベルの組み合わせに対応するコメントが、病態推定結果画面に表示される。
【００６０】
かかる病態推定結果画面１００により、ユーザは患者の病態の推定結果、即ち、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能の各クラスタのレベルを容易に把握することができる。また、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能の各クラスタのレベルの組み合わせに応じたコメントが表示されるので、ユーザは患者がどのような病態であると考えられるのかを容易に確認することができる。ユーザは、このような病態推定結果を糖尿病の診療に役立てることができる。
【００６１】
［評価試験１］
本願出願人は、経口糖負荷試験を実施した９００人の患者の診療データを用いて、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１の性能評価試験を実施した。この評価試験においては、９００人の患者の診療データのそれぞれに対して本実施の形態に係る生体シミュレーション処理を実行し、各診療データについてインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を推定した。次に、各診療データをインスリン分泌能の高さによってソートし、インスリン分泌能の低い順にレベル１、２、３の３つのクラスに分割した。図８は、診療データをインスリン分泌能の高さに応じてクラス分けをした結果を示すグラフである。図において、十字はレベル１のデータを、三角形はレベル２のデータを、四角形はレベル３のデータを示している。本願出願人は、このようにして得られたクラスのそれぞれについて、クラスタ特徴量情報（平均値ベクトル及び共分散行列）を算出した。
【００６２】
次に本願出願人は、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩのそれぞれを一定の間隔で分割した３次元のメッシュを作成し、メッシュを構成する各データ点を、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１に入力し、各データ点のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のレベルを推定した。図９は、各データ点のインスリン分泌能のレベル推定結果を示すグラフである。図において、ドットはレベル１と推定されたデータ点を、三角形はレベル２と推定されたデータ点を、四角形はレベル３と推定されたデータ点を示している。換言すれば、ドットの集合はレベル１のクラスタを、三角形の集合はレベル２のクラスタを、四角形の集合はレベル３のクラスタを示している。
【００６３】
下表に、本評価試験の結果を示す。下表では、生体シミュレーションによる各患者のインスリン分泌能の推定結果と、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によるインスリン分泌能の推定結果との関係を示している。表において、Ｈは、インスリン分泌能のレベルが高いことを示し、Ｍは、インスリン分泌能のレベルが中程度であることを示し、Ｌは、インスリン分泌能のレベルが低いことを示している。表に示すように、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は２３２であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は８２であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は２７である。また、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「中程度」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は１０２であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は１２０であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は１１８である。さらに、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「低い」と推定された患者のうち、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者の数は１８であり、インスリン分泌能が「中程度」と推定された患者の数は３９であり、インスリン分泌能が「低い」と推定された患者の数は２８３である。このように、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「高い」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「高い」と推定されている。また、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「中程度」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「中程度」と推定されており、生体シミュレーションによりインスリン分泌能が「低い」と推定された患者のうちの最も多くの患者について、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によりインスリン分泌能が「低い」と推定されている。このように、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法による推定結果と、生体シミュレーションによる推定結果とが高い精度で一致していることが分かる。
【表１】
【００６４】
したがって、本実施形態の方法によれば、空腹時血糖値と、経口糖負荷試験によって測定可能な糖負荷後２時間血糖値と、ＢＭＩという測定が容易なパラメータを用いるのみで、被験者における糖尿病病態を推定することができる。
【００６５】
［評価試験２］
本願出願人は、経口糖負荷試験を実施後、インスリン抵抗性改善薬による治療が行なわれた３７人の患者の診療データを用いて、本実施の形態に係る糖尿病診療支援装置１の性能評価試験を実施した。この評価試験においては、まず評価試験１で用いた９００例のうちの３７例について、評価試験１で記載の方法で、インスリン感受性が「低い」、「中程度」、「高い」の３つの区分に分類した。また、３７症例の各々について、薬物治療を６ヶ月行なった後、治療前ヘモグロビンＡ１ｃが１割以上低下していることを薬剤奏功の基準として薬物奏功したか否かを評価した。そして、インスリン感受性に基づく３つの区分のそれぞれの区分において、薬物奏功した症例の数とその割合を算出した。
【００６６】
下表に、本評価試験の結果を示す。下表では、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によるインスリン感受性の推定結果と、インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン誘導体関連薬）による治療効果との関係を示している。表に示すように、インスリン感受性が「低い」と推定された症例数は１２であり、そのうち薬物奏功した症例の数は９であり、奏功率は８３％であった。インスリン感受性が「中程度」と推定された症例数は１７であり、そのうち薬物奏功した症例数は３であり、奏功率は１８％であった。インスリン感受性が「高い」と推定された症例数は８であり、そのうち薬物奏功した症例数は２であり、奏功率は１３％であった。このように、本実施の形態に係る糖尿病病態推定方法によって推定されたインスリン感受性が低いほど、インスリン抵抗性改善薬の奏功率が高いことが分かる。このことから、本実施形態の方法によれば、被験者属する区分として、糖尿病治療薬による治療効果が「高い」、「中程度」、「低い」という情報を提供することができる。
【表２】
【００６７】
（その他の実施の形態）
上記の実施の形態においては、患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能、及び糖尿病治療薬による治療効果を推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の何れか１つのみを推定する構成であってもよいし、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出能、及び糖尿病治療薬による治療効果のうちの２つを推定する構成であってもよい。しかしながら、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を総合して判断することにより、患者の糖尿病の病態を正確に把握することができるため、患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の全てを推定する構成とすることが好ましい。上記の実施の形態においては、インスリン感受性に基き、糖尿病治療薬の治療効果を推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能の何れか１つのみを推定した結果に基いて治療効果を推定する構成であってもよいし、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のうちの２つを推定した結果に基いて治療効果を推定する構成であってもよい。病態推定を行なうことなく、糖尿病治療薬による治療効果を推定する場合、糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを用いて、評価試験１における生体シミュレーションにより推定したインスリン分泌能、インスリン感受性、又は肝糖放出能の代わりに糖尿病治療薬に対する実際の治療効果を用いることで、評価試験１と同様の手順で複数の集団に分類し、治療効果を予測してもよい。
【００６８】
また、上記の実施の形態においては、クラスタ特徴量情報１４ｃを生成するために、各患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を生体シミュレーションにより推定する構成について述べたが、これに限定されるものではない。患者から直接測定されたインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を使用して、クラスタ特徴量情報を生成する構成としてもよい。患者からインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を測定するためには、グルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要があるが、これらの試験は患者に大きな負担を要したり、特殊な試験手順が必要となる。信頼性の高いクラスタ特徴量情報を作成するためには、多くのサンプルが必要であり、このためには多数の患者に対してグルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要があり、困難である。その点、生体シミュレーションを使用すれば、グルコースクランプ試験及びグルコーストレーサー試験を実施する必要がなく、容易に多数の患者のインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能を得ることができる。
【００６９】
また、上述した実施の形態においては、ハードディスク１１ｄにインストールされた生体の糖代謝に関する機能をコンピュータにシミュレートさせるための生体シミュレーションプログラム１４ｂによってクラスタ特徴量情報を作成する例を示したが、これに限定されるものではなく、他のコンピュータによって作成したクラスタ特徴量情報を用いることもできる。
【００７０】
また、上記の実施の形態においては、病態推定用データｘからインスリン分泌能の各レベルのクラスタ、インスリン感受性の各レベルのクラスタ、及び肝糖放出能の各レベルのクラスタへのマハラノビス距離をそれぞれ算出し、かかるマハラノビス距離を用いて患者がどのクラスタ（レベル）に属するかを判断する構成について述べたが、これに限定されるものではない。クラスタの境界を示すデータを記憶しておき、対象患者の病態推定用データがどのクラスタに属するかを、クラスタの境界と病態推定用データとの位置関係から判定する構成であってもよい。例えば、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを推定用変数とする場合には、空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩの３軸を有する空間内において、インスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のそれぞれについて複数のクラスタを定義し、各クラスタの境界を示すデータをハードディスクに記憶しておく。病態の推定を行う際には、入力された病態推定用データとクラスタの境界とを比較し、病態推定用データがどのクラスタに属するかを判定する。
【００７１】
また、上記の実施の形態においては、推定用変数として空腹時血糖値、経口糖負荷後１２０分血糖値、及びＢＭＩを用いる構成について述べたが、これに限定されるものではない。推定用変数は、少なくとも血糖値を含み、糖代謝に関するパラメータ（測定項目）であれば、他のパラメータを設定することも可能である。糖代謝に関するパラメータとしては、空腹時血糖値、食後（経口糖負荷後）所定時間の血糖値、体重、ＢＭＩ、ヘモグロビンＡ１ｃ、収縮期血圧、拡張期血圧、ウエスト、ヒップ、年齢、性別、喫煙・飲酒の有無等が挙げられる。また、複数種類の血糖値データを推定用変数とすることも可能である。また、血糖値に加え、所定の時間の１回の採血で得られるインスリン濃度、Ｃペプチド濃度、中性脂肪、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＧＰＴ(グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、ＧＯＴ（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、クレアチニンなど、複数項目の検査値を簡便に利用できる推定用変数として用いてもよい。例えば、空腹時血糖値及び経口糖負荷後６０分血糖値を推定用変数としてもよいし、経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を推定用変数としてもよい。ただし、２以上の血糖値を推定用変数とする場合、１回の経口糖負荷（又は食事）に関する血糖値を使用する必要がある。例えば、経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を推定用変数とする場合、１回の経口糖負荷についての経口糖負荷後６０分血糖値及び経口糖負荷後１２０分血糖値を使用しなければならない。
【００７２】
また、上記の実施の形態においては、薬剤奏功の基準を、薬物治療を６ヶ月行なった後、治療前ヘモグロビンＡ１ｃが１割以上低下していることとしたが、これに限定されるものではない。例えば、治療後のヘモグロビンＡ１ｃが６．５％以下になったか、若しくは治療によりヘモグロビンＡ１ｃが１％以上低下したかをもって薬剤が奏効したと推定することもできる。治療期間についても、例えば、３ヶ月とすることも、１年とすることもできる。
【００７３】
また、上記の実施の形態においては、患者が属するインスリン分泌能、インスリン感受性、及び肝糖放出能のクラスタの各レベルを示すグラフ１０４と、コメント１０５とを含む病態推定結果画面１００を出力する構成としたが、これに限定されるものではない。病態の推定結果として、上記グラフのみを表示してもよい。また、インスリン分泌能のレベルではなく、インスリン分泌能のレベルに対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を求め、このインスリン分泌指数（ＩＩ）を病態推定結果として表示することもできる。これは、例えば、インスリン分泌能のレベル毎に、対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を与えておき（例えば、レベル１に対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を０〜０．３とする等）、患者が属するインスリン分泌能のレベル（クラスタ）が判定された場合に、そのレベルに対応するインスリン分泌指数（ＩＩ）を表示してもよい。同様に、インスリン感受性のレベルではなく、インスリン感受性のレベルに対応するＨＯＭＡ−ＩＲを求め、このＨＯＭＡ−ＩＲを病態推定結果として表示することも可能である。
【００７４】
また、上述した実施の形態においては、１つのコンピュータ１ａのＣＰＵ１１ａに糖尿病診療支援プログラム１４ａを実行させることにより、このコンピュータ１ａを糖尿病診療支援装置１として機能させる構成について述べたが、これに限定されるものではなく、糖尿病診療支援プログラム１４ａと実質的に同一の処理を実行するための専用のハードウェア回路により糖尿病診療支援装置を構成することもできる。
【００７５】
また、上述した実施の形態においては、単一のコンピュータ１ａにより糖尿病診療支援プログラムの全ての処理を実行する構成について述べたが、これに限定されるものではなく、上述した糖尿病診療支援プログラムと同様の処理を、複数の装置（コンピュータ）により分散して実行する分散システムとすることも可能である。
【符号の説明】
【００７６】
１ 糖尿病診療支援装置
１ａ コンピュータ
１１ 本体
１２ 画像表示部
１３ 入力部
１１ｄ ハードディスク
１１ｇ 画像出力インタフェース
１１ｅ 読出装置
１１ｆ 入出力インタフェース
１４ 可搬型記録媒体
１４ａ 糖尿病診療支援プログラム
１００ 病態推定結果画面
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶する記憶部と、
被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付ける受付部と、
前記受付部により受け付けた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定する決定手段と、
前記決定手段により決定された区分に関する情報を出力する出力部と、
を備える、
糖尿病診療支援装置。
【請求項２】
前記血糖値が、複数時点において測定された血糖値を含む、
請求項１に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項３】
前記血糖値が、１回の糖負荷の過程で複数回測定された血糖値を含む、
請求項２に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項４】
前記複数回測定された血糖値が、空腹時血糖値と、糖負荷から所定時間経過後に測定された血糖値とを含む、
請求項３に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項５】
前記区分は、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを、複数の集団に分類するための区分である、
請求項１〜４の何れか一項に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項６】
前記区分を示す情報は、各区分に属する複数のデータの平均値ベクトルおよび共分散行列である、
請求項５に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項７】
少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶するステップと、
被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付けるステップと、
受け付けられた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定するステップと、
決定された区分に関する情報を出力するステップと、
を有する、
糖尿病診療支援方法。
【請求項１】
少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶する記憶部と、
被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付ける受付部と、
前記受付部により受け付けた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定する決定手段と、
前記決定手段により決定された区分に関する情報を出力する出力部と、
を備える、
糖尿病診療支援装置。
【請求項２】
前記血糖値が、複数時点において測定された血糖値を含む、
請求項１に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項３】
前記血糖値が、１回の糖負荷の過程で複数回測定された血糖値を含む、
請求項２に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項４】
前記複数回測定された血糖値が、空腹時血糖値と、糖負荷から所定時間経過後に測定された血糖値とを含む、
請求項３に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項５】
前記区分は、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果が既知の被験者から得られた複数の測定値のデータを、複数の集団に分類するための区分である、
請求項１〜４の何れか一項に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項６】
前記区分を示す情報は、各区分に属する複数のデータの平均値ベクトルおよび共分散行列である、
請求項５に記載の糖尿病診療支援装置。
【請求項７】
少なくとも血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータに基づいて定められた、インスリン分泌能、インスリン感受性、肝糖放出又は糖尿病治療薬による治療効果に関する区分を示す情報を記憶するステップと、
被験者の血糖値及びＢＭＩを含む複数のパラメータの各測定値を受け付けるステップと、
受け付けられた各測定値に基づいて、被験者が属する前記区分を決定するステップと、
決定された区分に関する情報を出力するステップと、
を有する、
糖尿病診療支援方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１３−５０３８７（Ｐ２０１３−５０３８７Ａ）
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８８５５７（Ｐ２０１１−１８８５５７）
【出願日】平成２３年８月３１日（２０１１．８．３１）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月３１日（２０１１．８．３１）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
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