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細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方
説明

細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方

本発明は、徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物を提供する。この組成物は、(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;および(c)熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む。本発明はまた、哺乳動物において癌を処置する方法も提供する。本発明はまた、哺乳動物において細胞周期のG1期、G1/S中間期、S期、G2/M中間期またはM期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する方法も提供する。この方法は、本発明の流動性組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物であって、該組成物は、以下:
(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;および
(c)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
を含む、流動性組成物。
【請求項2】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、直鎖状ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、分枝鎖状ポリマーである、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、グリセリド、無水物、アミド、ウレタン、エステルアミド、オルトエステル、ジオキサノン、アセタール、ケタール、カーボネート、ホスファゼン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、アルキレンオキサレート、アルキレンスクシネート、アミノ酸、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択されるモノマー単位を組み込んでいる式;ならびにランダムな順序またはブロック式順序のモノマー単位を含む式を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ラクチドモノマー単位、カプロラクトンモノマー単位、グリコリドモノマー単位、またはそれらの任意の組み合わせのポリマーもしくはコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、キチン、キトサン、ポリオルトエステル、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリエステル、ポリアルキルグリコール、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、それらのターポリマー、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物の群から選択されるポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、少なくとも1種類のポリエステルである、請求項1に記載の組成物。
【請求項8】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、少なくとも1種類のポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有するポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有さないポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有する50/50ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有さない75/25ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項1に記載の組成物。
【請求項14】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約80重量%までで存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約10重量%よりも多く存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約10重量%〜約80重量%で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項17】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約30重量%〜約50重量%で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約15,000よりも大きい平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約45,000までの平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項20】
前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約15,000〜約45,000の平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項21】
前記生体適合性有機液体が、いかなる比率でも完全に不溶性である状態からあらゆる比率で完全に可溶性の状態までの範囲にわたる溶解性を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項22】
前記生体適合性有機液体が、水中において完全に不溶性であるが体液中に拡散する、請求項1に記載の組成物。
【請求項23】
前記生体適合性有機液体が、少なくとも部分的に水溶性である、請求項1に記載の組成物。
【請求項24】
前記生体適合性有機液体が、完全に水溶性である、請求項1に記載の組成物。
【請求項25】
前記生体適合性有機液体が、極性プロトン性液体である、請求項1に記載の組成物。
【請求項26】
前記生体適合性有機液体が、極性非プロトン性液体である、請求項1に記載の組成物。
【請求項27】
前記生体適合性有機液体が、周囲温度および生理的温度で液体であり、且つアルコール、ケトン、エーテル、アミド、アミン、アルキルアミン、エステル、カーボネート、スルホキシド、スルホン、およびスルホネートの群から選択される少なくとも1つの官能基を含む、環状、脂肪族、直鎖状脂肪族、分枝鎖状脂肪族または芳香族有機化合物である、請求項1に記載の組成物。
【請求項28】
前記生体適合性有機液体が、置換された複素環化合物、炭酸およびアルキルアルコールのエステル、モノカルボン酸のアルキルエステル、モノカルボン酸のアリールエステル、モノカルボン酸のアラルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアリールエステル、ジカルボン酸のアラルキルエステル、トリカルボン酸のアルキルエステル、トリカルボン酸のアリールエステル、トリカルボン酸のアラルキルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、アラルキルケトン、アルコール、多価アルコール、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルスルホキシド、ジアルキルスルホキシド、アルキルスルホン、ジアルキルスルホン、ラクトン、環状アルキルアミド、環状アルキルアミン、芳香族アミド、芳香族アミン、それらの混合物、ならびにそれらの組み合わせの群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項29】
前記生体適合性有機液体が、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、(C〜C)脂肪族アルコール、グリセロール、テトラグリコール、グリセロールホルマール、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソロン−4−メタノール、エチルアセテート、エチルラクテート、エチルブチレート、ジブチルマロネート、トリブチルシトレート、トリ−n−ヘキシルアセチルシトレート、ジエチルスクシネート、グルタル酸ジエチル、ジエチルマロネート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチリン、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、カプロラクタム、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、N、N−ジエチル−m−トルアミド、l−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(lH)−ピリミジノン、安息香酸ベンジル、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項30】
前記生体適合性有機液体が、約30〜約500の範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項31】
前記生体適合性有機液体が、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
【請求項32】
前記生体適合性有機液体が、N−メチル−2−ピロリドンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項33】
前記生体適合性液体が、前記組成物の約40重量%よりも多く存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項34】
前記生体適合性液体が、前記組成物の約80重量%までで存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項35】
前記生体適合性液体が、前記組成物の約50重量%〜約70重量%で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項36】
前記生体適合性液体が、水性媒体、水、または体液中において分散性である、請求項1に記載の組成物。
【請求項37】
前記細胞周期依存性生物剤または前記スケジュール依存性生物剤が、細胞周期のG1期、G1/S中間期、S期、G2/M中間期、またはM期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する化合物であるか;あるいはそれらの代謝産物またはプロドラッグである、請求項1に記載の組成物。
【請求項38】
前記化合物が、以下:
ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、またはチミジンヌクレオシドのアナログ;
フルオロピリミジンのモジュレーター;
シチジンアナログまたはシチジンヌクレオシドアナログ;
プリンアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ;
葉酸代謝拮抗薬;
代謝拮抗物質;
S期特異的な放射性毒物(デオキシチミジンアナログ);
デオキシヌクレオシド/デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビター;
DNA鎖終止ヌクレオシドアナログ;
細胞周期のG1期、G1/S中間期、またはS期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビター;
細胞周期のGl期またはG1/S中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質;
細胞周期のG2/M中間期、またはM期で細胞周期進行を阻害する薬物または化合物;
タキサン微小管標的薬物;
ビンカアルカロイド微小管標的薬物;
別の微小管標的薬物;
細胞周期のG2/M中間期またはM期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビター;あるいは
それらの代謝産物またはプロドラッグ
である、請求項37に記載の組成物。
【請求項39】
前記ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグが、5−フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン、FUDR)、5−フルオロウラシル(5−FU)、5−FUのプロドラッグ、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、またはハロピリミジンのプロドラッグである、請求項38に記載の組成物。
【請求項40】
前記5−FUのプロドラッグが、カペシタビン、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン、フトラフール、またはフルシトシンである、請求項39に記載の組成物。
【請求項41】
前記ハロピリミジンのプロドラッグが、ハロピリミジンの高分子プロドラッグである、請求項39に記載の組成物。
【請求項42】
前記フルオロピリミジンのモジュレーターが、ロイコボリン、メトトレキサート、レバミゾール、アシビシン、ホスホンアセチル−L−アスパラギン酸(PALA)、ブレキナール、または5−エチニルウラシルウラシルである、請求項38に記載の組成物。
【請求項43】
前記シチジンアナログ、シチジンヌクレオシドアナログ、代謝産物またはそれらのプロドラッグが、シタラビン(Ara−C、シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン(2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン)、5−アザシチジン、またはシチジンアナログのプロドラッグである、請求項38に記載の組成物。
【請求項44】
前記シチジンアナログのプロドラッグが、シチジンアナログの高分子プロドラッグである、請求項43に記載の組成物。
【請求項45】
前記プリンアナログ、プリンヌクレオシドアナログ、それらの代謝産物またはそれらのプロドラッグが、6−チオグアニン、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、アデノシンアラビノシド(Ara−A)、2’,2’−ジフルオロデオキシグアノシン、デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、クラドリビン(2−クロロデオキシアデノシン)、アデノシンデアミナーゼのインヒビター、またはプリンアナログのプロドラッグである、請求項38に記載の組成物。
【請求項46】
前記プリンアナログのプロドラッグが、プリンアナログの高分子プロドラッグである、請求項38に記載の組成物。
【請求項47】
前記葉酸代謝拮抗薬、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグが、メトトレキサート、アミノプテリン、トリメトレキセート、エダトレキセート、N10−プロパギル−5,8−ジデアザ葉酸(CB3717)、ZD1694、5,8−ジデアザイソ葉酸(IAHQ)、5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸(DDATHF)、5−デアザ葉酸(FPGSの効率的な基質)、PT523(Nα−(4−アミノ−4−デオキシプテロイル)−Nδ−ヘミフタロイル−L−オルニチン)、10−エチル−10−デアザアミノプテリン(DDATHF、ロマトレキソール)、ピリトレキシム、10−EDAM、ZD1694、GW1843、PDX(10−プロパギル−10−デアザアミノプテリン)、多標的葉酸、チミジル酸シンターゼ(TS)の葉酸系インヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)の葉酸系インヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ(GARTF)の葉酸系インヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ(FPGS)のインヒビター、GARホルミルトランスフェラーゼ(AICARトランスホルミラーゼ)の葉酸系インヒビターである、請求項38に記載の組成物。
【請求項48】
前記多標的葉酸が、LY231514またはペメトレキシドである、請求項47に記載の組成物。
【請求項49】
前記代謝拮抗物質が、ヒドロキシ尿素またはポリアミンである、請求項38に記載の組成物。
【請求項50】
前記S期特異的な放射性毒物(デオキシチミジンアナログ)が、[125I]−ヨードデオキシウリジン、[123I]−ヨードデオキシウリジン、[124I]−ヨードデオキシウリジン、[80mBr]−ヨードデオキシウリジン、[131I]−ヨードデオキシウリジン、または[211At]−アスタチン−デオキシウリジンである、請求項38に記載の組成物。
【請求項51】
前記デオキシヌクレオシド/デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビターが、チミジル酸シンターゼ(TS)のインヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)のインヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ(GARTF)のインヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ(FPGS)のインヒビター、GARホルミルトランスフェラーゼ(AICARトランスホルミラーゼ)のインヒビター、DNAポリメラーゼ(DNA Pol)のインヒビター、リボヌクレオチドレダクターゼ(RNR)のインヒビター;チミジンキナーゼ(TK)のインヒビター、またはトポイソメラーゼI酵素のインヒビターである、請求項38に記載の組成物。
【請求項52】
前記DNAポリメラーゼのインヒビターが、アフィドコリンである、請求項51に記載の組成物。
【請求項53】
前記トポイソメラーゼI酵素のインヒビターが、カンプトセシン、イリノテカン[CPT−11、カンプトサール]、トポテカン、NX−211[ラートテカン]またはルビテカンである、請求項51に記載の組成物。
【請求項54】
前記DNA鎖終止ヌクレオシドアナログが、DNA合成を停止させるアシクロビル、アバカビル、バラシクロビル、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddI、ジデオキシシチジン)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(D4T)、ラミブジン(3TC)、2’3’−ジデオキシヌクレオシドアナログ、または2’3’−ジデオキシヌクレオシドアナログである、請求項38に記載の組成物。
【請求項55】
前記細胞周期のG1期、G1/S中間期またはS期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビターが、細胞周期のG1期、G1/S中間期、またはS期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、細胞周期のG1期、G1/S中間期、またはS期を通して進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター、細胞周期のG1期、G1/S中間期、またはS期で細胞周期進行を正に調節するG−タンパク質およびcGMPホスホジエステラーゼのインヒビター、最初期応答転写調節因子の誘導を阻害する薬物、あるいは負の細胞周期調節化合物を分解するプロテオソームを阻害する薬物である、請求項38に記載の組成物。
【請求項56】
前記細胞周期のG1期、G1/S中間期、またはS期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターが、トラスツズマブ、イレッサ、エルビタックス、またはタルセバである、請求項55に記載の組成物。
【請求項57】
前記非受容体チロシンキナーゼのインヒビターが、グリーベックである、請求項55に記載の組成物。
【請求項58】
前記細胞周期のGl期またはG1/S中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質が、細胞周期のG1またはG1/S期で内皮細胞の細胞増殖を阻害するインターフェロン、インターロイキン、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、または抗血管形成因子である、請求項38に記載の組成物。
【請求項59】
前記ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログが、オクトレオチドまたはサンドスタチンLARである、請求項58に記載の組成物。
【請求項60】
前記微小管標的薬物が、タクソール、タキソテール、エポチロン、タキサン誘導体、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾール、コルヒチン、エストラムスチンまたはCP−461である、請求項38に記載の組成物。
【請求項61】
前記細胞周期のG2/M中間期またはM期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビターが、G2/Mサイクリン依存性キナーゼのインヒビター、M期サイクリンのインヒビター、あるいは細胞周期のG2/M中間期またはM期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する薬物である、請求項38に記載の組成物。
【請求項62】
前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約0.00001重量%よりも多く存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項63】
前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約20重量%までで存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項64】
前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約0.00001重量%〜約10重量%で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項65】
前記流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量(MTD)が、溶液中に存在する細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量(MTD)よりも低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項66】
前記流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量(MTD)が、溶液中に存在する細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量(MTD)よりも少なくとも50%低い、請求項1に記載の組成物。
【請求項67】
以下の少なくとも1つ:
移植物マトリックスからのインビボにおける細胞周期生物剤またはスケジュール依存性生物剤の放出速度を制御するための放出速度改変剤;
細孔形成剤;
生分解性結晶化制御剤;
可塑剤;
浸出剤;
浸透促進剤;
吸収変更剤;
不透明化剤;および
着色剤
をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項68】
前記放出速度改変剤が、モノカルボン酸のエステル、ジカルボン酸のエステル、トリカルボン酸のエステル、ポリヒドロキシアルコール、脂肪酸、グリセロールのトリエステル、ステロール、アルコール、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択される、請求項67に記載の組成物。
【請求項69】
前記放出速度改変剤が、2−エトキシエチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジブチルフタレート、ジメチルアジペート、ジメチルスクシネート、ジメチルオキサレート、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセロールトリアセテート、ジ(n−ブチル)セバケート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリグリセリド、エポキシ化大豆油、コレステロール、(C〜C12)アルカノール、2−エトキシエタノール、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択される、請求項67に記載の組成物。
【請求項70】
前記細孔形成剤が、糖、塩、水溶性ポリマー、または水溶性有機液体である、請求項67に記載の組成物。
【請求項71】
前記生分解性結晶化制御剤が、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、カルシウムアパタイト、硫酸カルシウム、重炭酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、デキストラン、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ(ビニルアルコール)、グリセロールパルミテート、ステアリン酸グリセロール、トリエチルシトレート、エチルラクテート、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ラクチド−コカプロラクトン)、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項67に記載の組成物。
【請求項72】
前記改変剤が、安息香酸ベンジル、フタル酸エステル、ベンジルフタレート、グリコールベンゾアート、トリメリテート、アジペート、アゼラート、セバケート、脂肪族および芳香族のジカルボン酸およびトリカルボンのエステル、有機リン酸塩、ゴマ油、大豆油、綿実油、アーモンドオイル、ひまわり油、およびピーナッツ油、ならびにそれらの組み合わせの群から選択される、請求項67に記載の組成物。
【請求項73】
前記吸収変更剤が、プロピレングリコール、グリセロール、尿素、ジエチルセバケートナトリウム、ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエトキシレート、オレイン酸、ピロリドンカルボン酸エステル、N−メチルピロリドン、N,N−ジエチル−m−トルアミド、ジメチルスルホキシド、アルキルメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項67に記載の組成物。
【請求項74】
前記放出速度改変剤が、水不溶性有機物質である、請求項67に記載の組成物。
【請求項75】
前記水不溶性有機物質が、モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸のエステルである、請求項74に記載の組成物。
【請求項76】
前記不透明化剤が、バリウム、ヨウ素、またはカルシウムを含む、請求項67に記載の組成物。
【請求項77】
前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、粒子状のまたはカプセル化された徐放性成分中に組み込まれている、請求項1に記載の組成物。
【請求項78】
前記粒子状の徐放性成分が、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが担体分子に共有結合された抱合体を包む、請求項77に記載の組成物。
【請求項79】
前記粒子状の徐放性成分が、マイクロカプセル、ナノ粒子、シクロデキストリン、リポソーム、およびミセルの群より選択される微細構造である、請求項77に記載の組成物。
【請求項80】
前記粒子状の徐放性成分が、約500ミクロン未満の微細構造である、請求項77に記載の組成物。
【請求項81】
前記粒子状の徐放性成分が、繊維、フィルム、ロッド、ディスクおよびシリンダーの群より選択されるマクロ構造である、請求項77に記載の組成物。
【請求項82】
前記粒子状の徐放性成分が、少なくとも約500ミクロンのマクロ構造である、請求項77に記載の組成物。
【請求項83】
請求項1に記載の組成物であって、固体微細孔性マトリックスを形成する能力を有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該コアは直径約1〜約1000ミクロンの細孔を含む、組成物。
【請求項84】
前記被膜が前記コアと比較して機能的に無孔であるように、該被膜が該コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項83に記載の組成物。
【請求項85】
約0.001mLよりも大きい体積を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項86】
約20.0mLまでの体積を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項87】
約0.01mL〜約10.0mLの体積を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項88】
1週間当たり約1回未満の投与用に処方される、請求項1に記載の組成物。
【請求項89】
1年当たり約2回以上の投与用に処方される、請求項1に記載の組成物。
【請求項90】
1週間当たり約1回〜1年当たり約1回の投与用に処方される、請求項1に記載の組成物。
【請求項91】
前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを、哺乳類組織に約1ピコグラム/キログラム/日〜約1ミリグラム/キログラム/日の投薬量で送達する、請求項1に記載の組成物。
【請求項92】
前記送達が全身的送達である、請求項91に記載の組成物。
【請求項93】
前記送達が局所的送達である、請求項91に記載の組成物。
【請求項94】
前記投薬量が、約1年までの期間にわたって局所的に送達される、請求項91に記載の組成物。
【請求項95】
前記投薬量が、約1ヶ月までの期間にわたって局所的に送達される、請求項91に記載の組成物。
【請求項96】
前記投薬量が、約1週間までの期間にわたって局所的に送達される、請求項91に記載の組成物。
【請求項97】
前記投薬量が、約1日を超える期間にわたって局所的に送達される、請求項91に記載の組成物。
【請求項98】
第2の化学療法薬をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項99】
前記第2の化学療法薬が、細胞周期の種々の段階で作用する、請求項98に記載の組成物。
【請求項100】
前記第2の化学療法薬が、アントラサイクリン、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン剤、化学予防剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグである、請求項99に記載の組成物。
【請求項101】
前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはミトキサントロンである、請求項100に記載の組成物。
【請求項102】
前記DNAインターカレーターが、アクチノマイシンC、アクチノマイシンD、アクチノマイシンB、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィラトキシンである、請求項100に記載の組成物。
【請求項103】
前記エピポドフィラトキシンが、エトポシド、テニポシド、またはクトポシドである、請求項102に記載の組成物。
【請求項104】
前記アルキル化剤が、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、またはテトラプラチンである、請求項100に記載の組成物。
【請求項105】
前記ホルモン剤が、抗エストロゲン/エストロゲンアンタゴニスト、LHRHアゴニストまたはアンタゴニスト、アロマターゼインヒビター、または抗アンドロゲンである、請求項100に記載の組成物。
【請求項106】
前記LHRHアゴニストまたはアンタゴニストが、酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、またはアバレリクスである、請求項105に記載の組成物。
【請求項107】
前記化学予防剤が、NSAIDまたはシス−レチノイドである、請求項100に記載の組成物。
【請求項108】
哺乳動物において癌を処置する方法であって、以下:
(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
(c)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
を含む流動性組成物の有効量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項109】
前記哺乳動物がヒトである、請求項108に記載の方法。
【請求項110】
前記癌が充実性腫瘍である、請求項108に記載の方法。
【請求項111】
前記癌が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢または末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、頸、肛門、網膜、または心臓に位置する充実性腫瘍である、請求項108に記載の方法。
【請求項112】
前記流動性組成物が、哺乳動物の複数の部位に投与される、請求項108に記載の方法。
【請求項113】
細胞周期のG1期、G1/S中間期、S期、G2/M中間期またはM期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、または干渉する方法であって、以下:
(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;ならびに
(c)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
を含む流動性組成物の有効量を、このような遮断、妨害、または干渉を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項114】
移植物であって、以下:
(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;および
(c)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体;
を含み、ここで、
該移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該移植物は体組織に囲まれる、移植物。
【請求項115】
完全に凝固している、請求項114に記載の移植物。
【請求項116】
完全に固化している、請求項114に記載の移植物。
【請求項117】
前記生体適合性有機液体の量が、経時的に減少する、請求項114に記載の移植物。
【請求項118】
前記コアが、直径約1〜約1000ミクロンの細孔を含む、請求項114に記載の移植物。
【請求項119】
前記被膜が、前記コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項114に記載の移植物。
【請求項120】
前記被膜細孔は、前記コアと比較して前記被膜が機能的に無孔であるようなサイズである、請求項114に記載の移植物。
【請求項121】
移植物であって、以下:
(a)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;および
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;
を含み、ここで、
該移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該移植物は体組織に囲まれる、移植物。
【請求項122】
前記コアが、直径約1〜約1000ミクロンの細孔を含む、請求項121に記載の移植物。
【請求項123】
前記被膜が、前記コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項121に記載の移植物。
【請求項124】
前記被膜細孔は、前記コアと比較して前記被膜が機能的に無孔であるようなサイズである、請求項121に記載の移植物。
【請求項125】
生体内にてインサイチュで移植物を形成する方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)患者の体内に流動性組成物を注射する工程であって、該組成物は、以下:
(i)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;
(ii)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ;および
(iii)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体
を含む、工程;ならびに
(b)該生体適合性有機液体を散逸させて固体生分解性移植物を生成する、工程
を包含する、方法。
【請求項126】
体内における生分解性移植物のインサイチュ形成に適した製薬キットであって、以下:
(a)流動性組成物を含む第1容器であって、該組成物は、以下:
(i)水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー;および
(ii)該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体
を含む、第1容器;ならびに
(b)細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む、第2容器
を含む、キット。
【請求項127】
前記第1容器がシリンジである、請求項126に記載のキット。
【請求項128】
前記第1容器がカテーテルを含む、請求項126に記載のキット。
【請求項129】
前記第2容器がシリンジである、請求項126に記載のキット。
【請求項130】
前記第2容器がカテーテルを含む、請求項126に記載のキット。
【請求項131】
前記第1容器がシリンジであり、前記第2容器がシリンジであり、かつ双方のシリンジが互いに直接連結されるように構成される、請求項126に記載のキット。
【請求項132】
説明書をさらに含む、請求項126に記載のキット。
【請求項133】
医学的治療または診断で用いるための、請求項1〜107のいずれかに記載の組成物。
【請求項134】
癌処置用の医薬の製造のための、請求項1〜107のいずれかに記載の組成物の使用。

【公表番号】特表2007−525429(P2007−525429A)
【公表日】平成19年9月6日(2007.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−507133(P2006−507133)
【出願日】平成16年3月11日(2004.3.11)
【国際出願番号】PCT/US2004/007650
【国際公開番号】WO2004/081196
【国際公開日】平成16年9月23日(2004.9.23)
【出願人】(505340973)キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. (8)
【Fターム(参考)】