説明

細胞内カルシウムを調節する化合物

本明細書に記載されているのは、化合物および、そのような化合物を包含している医薬品組成物(それらはストア作動性カルシウム(SOC)チャンネルの活性を調節する)である。また本明細書に記載されているのは、SOCチャンネル活性の抑制から利益を得る、疾患または疾病を処置するための、単体および他の化合物と組み合わせた、前記SOCチャンネル調節薬を用いる方法である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式(I)の化合物、即ち、

であり、
ここで、
Aは、フェニル、あるいはベンゾフランであり、ここで、フェニルおよびベンゾフランは、少なくとも1つのRで各々随意に置換され;
あるいは、Aは、隣接した炭素原子上の2つのR基により置換されたフェニルであり、ここで、2つのR基、およびそれらに付けられる炭素原子は、C4-C8シクロアルキルまたはC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成し;
Rは、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6アルキレンアルキン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、テトラゾリル、C2-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、-NHS(=O)2R3、S(=O)2N(R4)2、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R3、-S(=O)2NHC(=O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(=O)R3、-CO2R4、-C(=O)R3、-OC(=O)R3、-C(=O)N(R4)2、-SR3、-S(=O)R3および-S(=O)2R3から選択され;
Jは、単結合、NHS(=O)2、S(=O)2N(R4)、-C(=O)、-C(=O)NHS(=O)2、-S(=O)2NHC(=O)、N(R4)、-N(R4)C(=O)、-CO2、-C(=O)、-OC(=O)、-C(=O)N(R4)、-S、-S(=O)、-S(=O)2、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレンまたはC2-C6ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレン、およびC2-C6ヘテロシクロアルキレンは、少なくとも1つのRにより随意に置換され;
R1は、CO2R2またはカルボン酸バイオアイソスターであり、ここで、R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、フェニル、あるいはベンジルであり;
Zは、O、S、NH、N-CNまたはCHNO2であり;
Xは、W-L-フェニル、W-L-B、B、W-L-DまたはDであり、ここで、フェニル、B、およびDは、少なくとも1つのRにより各々随意に置換され;
Wは、NR2、O、または単結合であり;
Lは、メチレン、少なくとも1つのRにより置換されたエチレン、C3-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレン、あるいはC2-C6ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、メチレン、C3-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレン、およびC2-C6ヘテロシクロアルキレンは、少なくとも1つのRにより随意に置換され;
Bは、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、インドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、インドリジン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、フロピロール、フロフラン、チエノフラン、1,4-ジヒドロピロロピロール、チエノピロール、チエノチオフェン、キノリン、イソキノリン、フロピラゾロ、チエノピラゾロおよび1,6-ジヒドロピロロピラゾールから選択され;
Dは、C3-C10シクロアルキルまたはC2-C9ヘテロシクロアルキルであり;
各R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから独立的に選択され;
各R4は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから独立的に選択され;
あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項2】
R1がCO2R2であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
R2が水素であることを特徴とする、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
R4が水素であることを特徴とする、請求項1乃至3の何れかに記載の化合物。
【請求項5】
ZがOであることを特徴とする、請求項1乃至4の何れかに記載の化合物。
【請求項6】
Jが単結合であることを特徴とする、請求項1乃至5の何れかに記載の化合物。
【請求項7】
Aがフェニルであることを特徴とする、請求項1乃至6の何れかに記載の化合物。
【請求項8】
フェニルは少なくとも1つのRにより置換されることを特徴とする、請求項1乃至7の何れかに記載の化合物。
【請求項9】
フェニルは1つのRにより置換されることを特徴とする、請求項1乃至8の何れかに記載の化合物。
【請求項10】
フェニルは2つのRにより置換されることを特徴とする請求項1乃至8の何れかに記載の化合物。
【請求項11】
フェニルは3つのRにより置換されることを特徴とする請求項1乃至8の何れかに記載の化合物。
【請求項12】
RがF、Cl、Br、I、あるいはC1-C6アルキルから選択されたものであることを特徴とする請求項1乃至11の何れかに記載の化合物。
【請求項13】
C1-C6アルキルがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルであることを特徴とする請求項12記載の化合物。
【請求項14】
Aがベンゾフランであることを特徴とする請求項1乃至6の何れかに記載の化合物。
【請求項15】
ベンゾフランが少なくとも1つのRで置換されたものであることを特徴とする請求項14記載の化合物。
【請求項16】
ベンゾフランが1つのRにより置換されたものであることを特徴とする請求項14または15記載の化合物。
【請求項17】
RがF、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6アルキル、およびOR3から選択されたものであることを特徴とする請求項14乃至16の何れかに記載の化合物。
【請求項18】
R3はC1-C6アルキルであることを特徴とする請求項17記載の化合物。
【請求項19】
C1-C6アルキルがメチルであることを特徴とする請求項14乃至18の何れかに記載の化合物。
【請求項20】
XがBであることを特徴とする請求項1乃至19の何れかに記載の化合物。
【請求項21】
Bがベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾールおよびベンゾトリアゾールから選択されたものであることを特徴とする請求項1乃至20の何れかに記載の化合物。
【請求項22】
Bがベンゾキサゾールであることを特徴とする請求項1乃至21の何れかに記載の化合物。
【請求項23】
Bがベンゾチアゾールであることを特徴とする請求項1乃至21の何れかに記載の化合物。
【請求項24】
Bがピラゾロピリジンであることを特徴とする請求項1乃至21の何れかに記載の化合物。
【請求項25】
Bがベンゾチアジアゾールであることを特徴とする請求項1乃至21の何れかに記載の化合物。
【請求項26】
Bが1つのRにより置換されることを特徴とする請求項20乃至25の何れかに記載の化合物。
【請求項27】
RがF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6アルキレンアルキン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、テトラゾリル、C2-C6ヘテロシクロアルキル、およびフェニルから選択されたものであることを特徴とする請求項20乃至26の何れかに記載の化合物。
【請求項28】
RがF、Cl、BrおよびI、から選択されたものであることを特徴とする請求項20乃至27の何れかに記載の化合物。
【請求項29】
XがDであることを特徴とする請求項1乃至19の何れかに記載の化合物。
【請求項30】
Dは、C3-C8シクロアルキルであることを特徴とする請求項29記載の化合物。
【請求項31】
Dは、C2-C8 ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする請求項29記載の化合物。
【請求項32】
次のものから選択された化合物、即ち、







あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである。
【請求項33】
次のものから選択された化合物、即ち、

あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである。
【請求項34】
次のものから選択された化合物、即ち、

あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである。
【請求項35】
次のものから選択された化合物、即ち、

あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである。
【請求項36】
式(II)の化合物、即ち、

であり;
ここで、
Aは、少なくとも3つの置換基により置換されたフェニル、または少なくとも1つのRにより随意に置換されたベンゾフランであり;
あるいは、Aは、隣接した炭素原子上の2つのR基により置換されたフェニルであり、ここで、2つのR基、およびそれらに付けられる炭素原子は、C4-C8シクロアルキルまたはC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成し;
Rは、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6アルキレンアルキン、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、テトラゾリル、C2-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、-NHS(=O)2R3、S(=O)2N(R4)2、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R3、-S(=O)2NHC(=O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(=O)R3、-CO2R4、-C(=O)R3、-OC(=O)R3、-C(=O)N(R4)2、-SR3、-S(=O)R3および-S(=O)2R3から選択され;
Jは、単結合、NHS(=O)2、S(=O)2N(R4)、-C(=O)、-C(=O)NHS(=O)2、-S(=O)2NHC(=O)、N(R4)、-N(R4)C(=O)、-CO2、-C(=O)、-OC(=O)、
-C(=O)N(R4)、-S、-S(=O)、-S(=O)2、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレンまたはC3-C6シクロアルキレンであり、ここで、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、およびC3-C6シクロアルキレンは、少なくとも1つのRにより随意に置換され;
R1は、CO2R2またはカルボン酸バイオアイソスターであり、ここで、R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、フェニル、あるいはベンジルであり;
Zは、O、S、NH、N-CNまたはCHNO2であり;
Wは、NR2、O、または単結合であり;
L1は、単結合、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレン、またはC2-C6ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、C1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、C2-C6アルキニレン、C1-C6ヘテロアルキレン、C3-C6シクロアルキレン、C2-C6ヘテロシクロアルキレンは、少なくとも1つのRにより随意に置換され;
Yは、OまたはSであり;
nは、0-5の整数であり;
各R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから独立的に選択され;
各R4は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから独立的に選択され;
あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、N-酸化物またはプロドラッグである。
【請求項37】
R1がCO2R2であり、R2が水素であることを特徴とする請求項36記載の化合物。
【請求項38】
Jが単結合であることを特徴とする請求項36または37記載の化合物。
【請求項39】
R4が水素であることを特徴とする請求項36乃至38の何れかに記載の化合物。
【請求項40】
ZがOであることを特徴とする請求項36乃至39の何れかに記載の化合物。
【請求項41】
Aがフェニルであることを特徴とする請求項36乃至40の何れかに記載の化合物。
【請求項42】
フェニルは3つのRにより置換されることを特徴とする請求項36乃至41の何れかに記載の化合物。
【請求項43】
各RがF、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、OHおよびOR3から独立的に選択されたものであることを特徴とする請求項36乃至42の何れかに記載の化合物。
【請求項44】
R3がメチルであることを特徴とする請求項36乃至43の何れかに記載の化合物。
【請求項45】
C1-C6アルキルがメチルであることを特徴とする請求項36乃至44の何れかに記載の化合物。
【請求項46】
WとL1は各々独立的な単結合であることを特徴とする請求項36乃至45の何れかに記載の化合物。
【請求項47】
YがOであることを特徴とする請求項36乃至46の何れかに記載の化合物。
【請求項48】
nは、Oであることを特徴とする請求項47記載の化合物。
【請求項49】
RがF、Cl、Br、I、CN、OH、OR3およびNO2から選択されたものであることを特徴とする請求項47記載の化合物。
【請求項50】
nは、1であることを特徴とする請求項49記載の化合物。
【請求項51】
次のものから選択された化合物、即ち、



あるいは、化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、またはプロドラッグである。
【請求項52】
医薬組成物であって:
請求項1乃至51の何れかに記載の化合物、および、その化合物の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、担体またはバインダーを含む組成物。
【請求項53】
ストア作動性カルシウム(SOC)チャンネル活性を調節する方法であって、
SOCチャンネル複合体またはその一部を、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグに接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項54】
哺乳動物内のカルシウム放出依存性カルシウムチャネル(CRAC)活性を調節する方法であって、
哺乳動物に、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を含んでおり、
ここで、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物は、哺乳動物中のCRAC活性を調節することを特徴とする方法。
【請求項55】
哺乳動物内の活性化T細胞(NFAT)の核因子のストア作動性カルシウム流入(SOCE)活性化を阻害する方法であって、
哺乳動物に、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程を含んでおり、
ここで、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物は、哺乳動物中のNFATのSOCE活性化を阻害することを特徴とする方法。
【請求項56】
哺乳動物内のNFATのSOCE活性化の阻害によってサイトカイン放出を減少させる方法であって、
請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含んでおり、
ここで、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物は、哺乳動物中のサイトカイン放出を減少させることを特徴とする方法。
【請求項57】
哺乳動物の自己免疫性疾患、異種免疫の疾患または疾病、炎症性疾患を治療する方法であって、
哺乳動物に、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程、を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項58】
自己免疫性疾患は、炎症性の腸疾患、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、I型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬、変形性関節症、強皮症および自己免疫性溶血性貧血であることを特徴とする請求項57記載の方法。
【請求項59】
異種免疫疾患または疾病は、移植片対宿主疾患、移植片拒絶反応、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、移植臓器拒絶反応、同種または異種移植、およびアレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項57記載の方法。
【請求項60】
炎症性疾患は、ブドウ膜炎、脈管炎、膣炎、喘息、炎症性の筋肉疾患、皮膚炎、間質性膀胱炎、皮膚筋炎大腸炎、クローン病、肝炎および慢性の再発肝炎であることを特徴とする請求項57記載の方法。
【請求項61】
ストア作動性カルシウムチャンネル活性の抑制から利益を得る哺乳動物中の疾患、不調、疾病を処置する方法であって、
哺乳動物に、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを投与する工程、を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項62】
哺乳動物における疾患、不調または疾病は、糸球体腎炎、肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、骨粗しょう症、湿疹、肺線維症、甲状腺炎、嚢胞性繊維症および原発性胆汁性肝硬変症から選択されることを特徴とする請求項61記載の方法。
【請求項63】
疾患、不調または疾病が関節リウマチであることを特徴とする請求項58記載の方法。
【請求項64】
疾患、不調または疾病が乾癬であることを特徴とする請求項58記載の方法。
【請求項65】
疾患、不調または疾病が炎症性の腸疾患であることを特徴とする請求項58記載の方法。
【請求項66】
疾患、不調または疾病が移植臓器拒絶反応であることを特徴とする請求項59記載の方法。
【請求項67】
疾患、不調または疾病が多発性硬化症であることを特徴とする請求項58記載の方法。
【請求項68】
ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得る、疾患、不調または疾病の処置のための薬の製造中における、請求項1乃至52の何れかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの使用。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2012−501337(P2012−501337A)
【公表日】平成24年1月19日(2012.1.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−525178(P2011−525178)
【出願日】平成21年8月26日(2009.8.26)
【国際出願番号】PCT/US2009/055090
【国際公開番号】WO2010/027875
【国際公開日】平成22年3月11日(2010.3.11)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(510064462)カルシメディカ,インク. (2)
【Fターム(参考)】