【課題】サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバの活性；p53活性；アポトーシス；細胞及び生物の寿命及び対ストレス感受性、を修飾する方法及び組成物の提供。
【解決手段】細胞を、細胞中のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増す作用物質、例えば、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン又はアントシアニジンなどのサーチュイン活性化化合物に接触させるステップを含む、アポトーシスから細胞を保護する方法。又は、細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を減少させる作用物質、例えば、スフィンゴシンなどのスフィンゴリピドなどのサーチュイン阻害性化合物に接触させるステップを含む、細胞死に対してより感受性にする方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
真核細胞においてカロリ制限の効果を模倣する方法であって、前記細胞中のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増す作用物質に、前記細胞を接触させるステップを含み、前記作用物質が、SIRT1の、その基質に対するK_mを低下させる、方法。
【請求項２】
前記作用物質が有機分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記作用物質が単離された作用物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が天然で生じる化合物ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記作用物質が有意な抗酸化活性を有さない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記作用物質が、SIRT1の、その基質に対するK_mを少なくとも約３０の因数で低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記作用物質が、SIRT1の、NAD^＋に対するK_mを少なくとも約３の因数で低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記作用物質が、SIRT1のデアセチラーゼ活性を少なくとも約１０の因数で活性化する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記作用物質が、SIRT1のデアセチラーゼ活性の、同じ濃度のレスベラトロールに比べて少なくとも１０％多い誘導を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記作用物質がレスベラトロール又はフラボンではない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
SIRT1の活性を判定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞の寿命が、前記作用物質に接触させていない細胞に比較して延長されるかどうかを判定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記作用物質が、式1-25、30 及び32-65から成る群より選択される式を有する活性化化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記作用物質が、図１４−２８及び３５に記載された表のいずれかに記載された化合物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞がin vitroにある、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞が対象から得られた、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞が酵母細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞を、約0.1-100μMの濃度の前記作用物質に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
真核細胞においてカロリ制限の効果を模倣する方法であって、前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増加させる二種の異なる作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増加させる別の作用物質に前記細胞を接触させるステップを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
真核細胞内のp53の活性を阻害する方法であって、約0.5μM未満の濃度の請求項１に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項２３】
アポトーシスから細胞を保護する方法であって、約0.5μM未満の濃度の請求項１に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項２４】
細胞内のp53の活性を刺激する方法であって、少なくとも約50μMの濃度の請求項１に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項２５】
細胞内のアポトーシスを誘導する方法であって、少なくとも約50μMの濃度の請求項１に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記細胞内のp53の活性、又は、細胞死の発生を判定するステップを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
対象内の老化に関連する疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
前記老化に関連する疾患が卒中、心臓血管疾患、関節炎、高血圧、又はアルツハイマー病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
対象内の老化に関連する疾患を治療する方法であって、請求項１３に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３０】
真核細胞の寿命を減らす、又は、前記真核細胞を、細胞死に対してより感受性にする、方法であって、前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を減少させる作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項３１】
前記作用物質が有機化合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記作用物質が、式
26-29、31 及び66-68から成る群より選択される式を有する化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、図14-28及び36の表のいずれかに記載されたサーチュイン阻害性化合物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を減少させる第二の作用物質に前記細胞を接触させるステップを更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
対象内の異常な細胞成長に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、請求項３０に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項３６】
前記疾患又は状態が癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
化学療法薬を対象に投与するステップを更に含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式1-68から成る群より選択される式を有する二種の化合物を含む組成物であって、前記二種の化合物が天然では一緒に存在しない組成物である、組成物。
【請求項３９】
（ｉ）SIRT1タンパク質を含む細胞を、アセチル化残基382を含むp53のペプチドに、クラスＩ及びクラスＩＩ HDACの阻害剤の存在下で、SIRT1が前記ペプチドを脱アセチル化するために適した条件下で、接触させるステップと、（ｉｉ）前記ペプチドのアセチル化のレベルを判定するステップと、を含み、前記検査化合物の非存在下に比較したときの、前記検査化合物の存在下における前記ペプチドのアセチル化のレベルの違いが、前記検査化合物がSIRT1をin
vivoで修飾することの指標である、in vivoでSIRT1を修飾する化合物を同定する方法。
【請求項４０】
式１−２５、３０及び３２−６５から成る群より選択される式を有する化合物を治療上有効量、必要とする対象の皮膚に接触させるステップを含む、ある皮膚の状態を治療又は防止する方法。
【請求項４１】
前記皮膚の状態が炎症、日光による損傷又は自然の老化により引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記皮膚の状態が、皮膚炎、角化上皮症、角化障害、水疱性表皮剥離症、又は紅斑である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記皮膚の状態が、老化により引き起こされる一つ以上の皺である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記皮膚の状態が癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
化学療法薬を対象に投与するステップを更に含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が医薬組成物中にある、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が美容用組成物中にある、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
皮膚透過促進剤、日焼け止め及び抗酸化剤から成る群より選択される薬剤を対象の皮膚に接触させるステップを更に含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
式１−２５、３０及び３２−６５から成る群より選択される式を有する化合物を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、対象において照射の結果を治療又は防止する方法。
【請求項５０】
前記対象が一線量の照射を受けたことがある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が一線量の照射を受ける可能性がある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象が一線量の照射を医学的治療の一部として受けたことがある、又は受けるであろう、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記医学的治療がＸ線、CATスキャン、又は撮像用放射性染料である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象が一線量の照射を不慮で受けたことがある、又は受ける可能性がある、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記照射が放射性物質からである、請求項５４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５Ａ】

【図３５Ｂ】

【図３５Ｃ】

【図３５Ｄ】

【図３５Ｅ】

【図３５Ｆ】

【図３５Ｇ】

【図３６】

【公開番号】特開２００７−３２６８７２（Ｐ２００７−３２６８７２Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２０３２８７（Ｐ２００７−２０３２８７）
【出願日】平成１９年８月３日（２００７．８．３）
【分割の表示】特願２００６−５１８８１７（Ｐ２００６−５１８８１７）の分割
【原出願日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【出願人】（５９２２５７３１０）プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ (31)
【出願人】（５０６００５２５９）バイオモル　インターナショナル　エル．ピー． (3)
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＭＯＬ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　Ｌ．Ｐ．
【住所又は居所原語表記】５１２０　Ｂｕｔｌｅｒ　Ｐｉｋｅ，　ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ，　ＰＡ　１９４６２−１２０２　（ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】