説明

細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物

ここでは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリ・メンバの活性;p53活性;アポトーシス;細胞及び生物の寿命及び対ストレス感受性、を修飾する方法及び組成物を提供する。例示的な方法は、細胞を、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニン又はアントシアニジンなどの活性化化合物;又は、スフィンゴシンなどのスフィンゴリピドなどの阻害性化合物、に接触させるステップを含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
真核細胞においてカロリ制限の効果を模倣する方法であって、前記細胞中のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増す作用物質に、前記細胞を接触させるステップを含み、前記作用物質が、SIRT1の、その基質に対するKmを低下させる、方法。
【請求項2】
前記作用物質が有機分子である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記作用物質が単離された作用物質である、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記化合物が天然で生じる化合物ではない、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記作用物質が有意な抗酸化活性を有さない、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記作用物質が、SIRT1の、その基質に対するKmを少なくとも約30の因数で低下させる、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記作用物質が、SIRT1の、NADに対するKmを少なくとも約3の因数で低下させる、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記作用物質が、SIRT1のデアセチラーゼ活性を少なくとも約10の因数で活性化する、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記作用物質が、SIRT1のデアセチラーゼ活性の、同じ濃度のレスベラトロールに比べて少なくとも10%多い誘導を引き起こす、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記作用物質がレスベラトロール又はフラボンではない、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
SIRT1の活性を判定するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記細胞の寿命が、前記作用物質に接触させていない細胞に比較して延長されるかどうかを判定するステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記作用物質が、式1-25、30 及び32-65から成る群より選択される式を有する活性化化合物である、請求項2に記載の方法。
【請求項14】
前記作用物質が、図14−28及び35に記載された表のいずれかに記載された化合物である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記細胞がin vitroにある、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記細胞が対象から得られた、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記細胞が酵母細胞である、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記細胞を、約0.1-100μMの濃度の前記作用物質に接触させる、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
真核細胞においてカロリ制限の効果を模倣する方法であって、前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増加させる二種の異なる作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項21】
前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を増加させる別の作用物質に前記細胞を接触させるステップを更に含む、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
真核細胞内のp53の活性を阻害する方法であって、約0.5μM未満の濃度の請求項1に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項23】
アポトーシスから細胞を保護する方法であって、約0.5μM未満の濃度の請求項1に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項24】
細胞内のp53の活性を刺激する方法であって、少なくとも約50μMの濃度の請求項1に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項25】
細胞内のアポトーシスを誘導する方法であって、少なくとも約50μMの濃度の請求項1に記載の作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項26】
前記細胞内のp53の活性、又は、細胞死の発生を判定するステップを更に含む、請求項22に記載の方法。
【請求項27】
対象内の老化に関連する疾患を治療する方法であって、請求項1に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項28】
前記老化に関連する疾患が卒中、心臓血管疾患、関節炎、高血圧、又はアルツハイマー病である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
対象内の老化に関連する疾患を治療する方法であって、請求項13に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項30】
真核細胞の寿命を減らす、又は、前記真核細胞を、細胞死に対してより感受性にする、方法であって、前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を減少させる作用物質に前記細胞を接触させるステップを含む、方法。
【請求項31】
前記作用物質が有機化合物である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記作用物質が、式 26-29、31 及び66-68から成る群より選択される式を有する化合物である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記化合物が、図14-28及び36の表のいずれかに記載されたサーチュイン阻害性化合物である、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記細胞内のSIRT1に結合し、SIRT1のデアセチラーゼ活性を減少させる第二の作用物質に前記細胞を接触させるステップを更に含む、請求項30に記載の方法。
【請求項35】
対象内の異常な細胞成長に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、請求項30に記載の作用物質を治療上有効量、必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項36】
前記疾患又は状態が癌である、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
化学療法薬を対象に投与するステップを更に含む、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
式1-68から成る群より選択される式を有する二種の化合物を含む組成物であって、前記二種の化合物が天然では一緒に存在しない組成物である、組成物。
【請求項39】
(i)SIRT1タンパク質を含む細胞を、アセチル化残基382を含むp53のペプチドに、クラスI及びクラスII HDACの阻害剤の存在下で、SIRT1が前記ペプチドを脱アセチル化するために適した条件下で、接触させるステップと、(ii)前記ペプチドのアセチル化のレベルを判定するステップと、を含み、前記検査化合物の非存在下に比較したときの、前記検査化合物の存在下における前記ペプチドのアセチル化のレベルの違いが、前記検査化合物がSIRT1をin vivoで修飾することの指標である、in vivoでSIRT1を修飾する化合物を同定する方法。


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35A】
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【図35B】
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【図35C】
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【図35D】
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【図35E】
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【図35F】
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【図35G】
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【図36】
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【公表番号】特表2007−530417(P2007−530417A)
【公表日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−518817(P2006−518817)
【出願日】平成16年7月1日(2004.7.1)
【国際出願番号】PCT/US2004/021465
【国際公開番号】WO2005/002672
【国際公開日】平成17年1月13日(2005.1.13)
【出願人】(592257310)プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ (31)
【出願人】(506005259)バイオモル インターナショナル エル.ピー. (3)
【氏名又は名称原語表記】BIOMOL INTERNATIONAL L.P.
【住所又は居所原語表記】5120 Butler Pike, PlymouthMeeting, PA 19462−1202 (US).
【Fターム(参考)】